藥物對機體的作用藥動學

關于藥物對機體的作用藥動學概念是應用動力學原理，研究藥物在體內的吸收、分布、代謝轉化和排泄的動力學變化過程，并用數(shù)學公式描述藥物（包括其代謝物）的量在體內隨時間變化規(guī)律的一門學科。簡稱藥動學。藥物在體內的吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為藥物在體內的轉運，而代謝過程稱為藥物的轉化。目的意義機體對藥物的作用－藥動學提出合理給藥方案（給藥劑量、用藥次數(shù)、間隔時間）預測藥物消除、蓄積與殘留規(guī)律指導研究和尋找新藥第2頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物的體內過程第3頁,共80頁，星期六，2024年，5月一、生物膜與藥物轉運（一）生物膜的基本結構生物膜是細胞器膜和細胞膜的統(tǒng)稱，包括線粒體膜和溶酶體膜等，對膜的結構，Singer和Nicolon(1972)提出液態(tài)鑲嵌模型，即大部分由不連續(xù)的，具有液態(tài)特性的脂質雙分子層組成，厚度約8nm，較小部分由蛋白質或脂蛋白組成，并鑲嵌在脂質的基架中。膜成分中的蛋白質有重要的生物學意義，一種表在性蛋白，具有吞噬和胞飲作用；一種內在性蛋白，貫穿整個脂膜，組成生物膜受體、酶、載體和離子通道等。第4頁,共80頁，星期六，2024年，5月一、生物膜與藥物轉運（一）生物膜的基本結構第5頁,共80頁，星期六，2024年，5月一、生物膜與藥物轉運（二）藥物的跨膜轉運藥物從給藥部位進入全身血液循環(huán)，分布到各組織器官，經(jīng)過生物轉化，最后由體內排出要經(jīng)過一系列的細胞膜或生物膜，這一過程稱跨膜轉運。第6頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物跨膜轉運的幾種機制第7頁,共80頁，星期六，2024年，5月1、被動轉運藥物借助濃度梯度自由能從生物膜濃度高的一側向濃度低的一側進行轉運的過程。這種轉運不需消耗能量，也不與膜的分子發(fā)生反應，其轉運速度與膜兩側藥物濃度差和藥物脂溶性成正比，與藥物分子量成反比。分為：1）濾過

分子較小的水溶性、極性或非極性藥物借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓差通過膜孔，被水帶到低壓側的過程。如乙醇、尿素等從胃腸道吸收、藥物從腎小球濾過。特點：受藥物分子大小、膜兩側藥物濃度差、滲透壓差影響。2）簡單擴散

脂溶性藥物通過生物膜脂質雙分子層從濃度高的一側向濃度低的一側擴散的過程。擴散速度取決于膜兩側藥物濃度差和藥物脂溶性。藥物脂溶性好（油/水分配系數(shù)大）、膜兩側藥物濃度高，則擴散速度快。特點：順濃度剃度，擴散速度與細胞代謝無關，故不消耗能量，沒有飽和現(xiàn)象。大部分藥物通過這種方式轉運。第8頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物的跨膜轉運與藥物存在的內環(huán)境的pH和自身的解離特性pKa有關。這三者的關系可用Handerson-Hasselbach公式說明，式中Ka是解離常數(shù)，pKa是其負對數(shù)。無論是弱酸還是弱堿性藥物，pKa值均為50%解離時溶液的pH值。各種藥物的pKa值是固定不變的，其在體內的解離度就與藥物所處環(huán)境的pH值有關。pH增加1個單位，則有91%的藥物解離，增加2個單位，就有99%的藥物解離，故內環(huán)境的pH值對藥物的解離及擴散影響很大。

第9頁,共80頁，星期六，2024年，5月第10頁,共80頁，星期六，2024年，5月2、主動轉運3、易化擴散

指親水性藥物與生物膜上的載體蛋白結合，從高濃度一側向低濃度一側擴散的過程。如VB12從腸道吸收、膽堿進入膽堿能神經(jīng)細胞、葡萄糖進入紅細胞。特征：不耗能、需載體、有選擇性、競爭性和飽和性。

指藥物與生物膜上的載體蛋白結合，借助ATP水解提供的能量，從低濃度一側向高濃度一側轉運的過程。如細胞對K+、Na+、Ca2+離子的轉運，青霉素在腎小管的主動排泌、碘元素進入甲狀腺、嘧啶類、膽鹽和某些維生素的吸收。特征：耗能、需載體、選擇性、競爭性、飽和性。第11頁,共80頁，星期六，2024年，5月5、離子對轉運4、胞飲和吞噬作用

對藥用高分子物質、蛋白質、脂溶性維生素（VA、VD、VE）等，腸黏膜細胞通過膜內陷，形成小泡，將液體形式的物質（胞飲）或固體形式的物質（吞噬）轉運到淋巴管內。

一些高度親水性藥物，在胃腸道與某些內源性化合物（有機陰離子粘蛋白）結合，形成中性離子對復合物，既有脂溶性又有水溶性，可通過被動擴散穿過脂質膜，如磺胺類和某些季銨鹽化合物在腸道內的吸收。第12頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物轉運機制模式圖第13頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收藥物吸收是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。（一）、胃腸道給藥：包括口服、直腸給藥或舌下給藥1、內服給藥藥→口腔→胃→小腸→門靜脈→肝臟→體循環(huán)

特點：吸收較慢、欠完全；存在首過消除作用。2、直腸給藥藥→直腸→體循環(huán)

特點：吸收少而不規(guī)則，避免首過消除。3、舌下給藥多用于人，經(jīng)口腔粘膜吸收，直接進入血液循環(huán)。第14頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收4、藥物理化因素影響口服給藥的吸收速度藥物劑型：水溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑藥物溶解度：溶解度越大的水溶性小分子易于吸收。藥物分子極性藥物解離度藥物脂溶性（油／水分配系數(shù)）藥物的粒型、晶型、鹽型藥物與食物成分之間的相互作用：胃腸道的Ca2+、Mg2+、Fe3+等離子能與四環(huán)素形成不溶性的配合物而減少四環(huán)素的吸收。藥物之間的相互作用：第15頁,共80頁，星期六，2024年，5月4、胃腸道生理因素影響藥物的吸收胃液的pH胃液的pH能影響藥物的解離度，不同藥物的胃液的pH有較大差別，是影響吸收的重要因素。胃液的pH：馬5.5；豬、犬：3－4；牛前胃：5.5－6.5；真胃：3；雞素囊：3.17。一般酸性藥物在在胃液中不易解離，易吸收；堿性藥物在胃液中易解離，不易吸收要進入小腸后才能吸收。胃排空率胃排空率影響藥物進入小腸的快慢，不同藥物有不同的排空率，如馬胃容積小，不停進食，則排空時間很短；牛則沒有排空。此外排空率還受其他因素如胃內容物的容積和組成影響。胃腸內容物的充盈度大量食物可稀釋藥物使?jié)舛茸兊煤艿?，影響吸收，?jù)報道豬飼喂后對土霉素的吸收少而且緩慢，饑餓時豬的生物利用度可達23%,飼喂后豬的血藥峰濃度僅為饑餓豬的10%。腸蠕動腸內微生物群第16頁,共80頁，星期六，2024年，5月胃腸道生理因素影響吸收第17頁,共80頁，星期六，2024年，5月5、首過效應（first-passeffect）某些口服藥物在胃腸道吸收經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進入肝臟，在腸道微生物、腸道上皮酶和肝藥酶的聯(lián)合作用下進行首次代謝，使進入體循環(huán)的藥量減少。這種現(xiàn)象稱首過效應，又稱首過消除。第18頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（二）注射給藥常用的注射給藥主要有靜脈注射、肌肉注射和皮下注射，其他的還包括腹腔注射、關節(jié)內和硬膜外腔注射。1、靜脈：藥物→血管（靜脈）可立即產生藥效，并且可控制用藥劑量。特點：無吸收過程2、肌注：藥物→肌肉→體循環(huán)通過毛細血管壁吸收，一般藥物可順利通過，注射后一般30min內，注射部位達血藥峰值。特點：吸收迅速，受注射部位血管分布的影響，另外吸收率與藥物的水溶性有關，易溶于水者吸收率較高，混懸液、油溶液等水不溶制劑吸收率降低。第19頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（二）注射給藥3、皮下注射藥物→皮下→體循環(huán)特點：吸收速率取決于注射部位血管分布狀態(tài)和藥物的水溶性。4、腹腔注射藥物→腹腔→體循環(huán)特點：吸收迅速第20頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（三）呼吸道給藥藥物→呼吸道→體循環(huán)氣體或揮發(fā)性液體麻醉藥或其他氣霧劑型藥物可通過呼吸道吸收，吸入給藥經(jīng)肺泡的毛細血管吸入，由于肺泡表面積大，故吸收快而完全。特點：吸收迅速，限于噴霧劑、氣霧劑。第21頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（四）皮膚粘膜給藥1、皮膚給藥藥物→皮膚表面→體循環(huán)完整的皮膚吸收能力很差，多發(fā)揮局部作用。澆淋劑是經(jīng)皮膚吸收的一種劑型，它必需具備兩個條件，一是藥物必須從制劑基質中溶解出來，然后穿過角質層和上皮細胞；二是由于通過被動擴散吸收，故藥物必須是脂溶性的。影響藥物吸收的主要因素是藥物的濃度，其次是基質，如二甲基礬氮酮可促進藥物吸收。由于角質層是穿透皮膚的屏障，一般藥物在完整皮膚均難以吸收，目前澆淋劑最好的生物利用度是10－20％。澆淋劑：系殺蟲藥或驅蟲藥的透皮吸收藥液，可沿動物脊部澆潑或用專用器械按規(guī)定劑量體表噴滴。如：0.5%的伊維菌素溶液，抗牛羊體外寄生蟲。特點：藥物必須具有脂溶性，需透皮輔劑，吸收少。第22頁,共80頁，星期六，2024年，5月二、藥物的吸收（四）皮膚粘膜給藥2、粘膜給藥藥物→眼、鼻→體循環(huán)特點：吸收快速（五）乳管內注入常用于牛乳腺炎，全身用藥后可分布至乳腺，適用于急性炎癥，而經(jīng)乳管內注入則對局部起直接治療作用。第23頁,共80頁，星期六，2024年，5月不同給藥途徑藥→口腔→胃→小腸→門靜脈→肝臟→體循環(huán)特點：吸收較慢、欠完全；存在首過消除作用。藥→直腸→體循環(huán)特點：吸收少而不規(guī)則，避免首過消除。藥→血管（靜脈、動脈）特點：無吸收過程。藥→腹腔→體循環(huán)特點：吸收迅速。藥→肌肉→體循環(huán)特點：吸收較快速，受注射部位血管分布影響藥→皮下→體循環(huán)特點：受注射部位血管分布影響藥→呼吸道→體循環(huán)特點：吸收迅速，限于噴霧劑、氣霧劑。藥→皮膚表面→體循環(huán)特點：藥物須具脂溶性，需透皮輔劑，吸收少。藥→眼、鼻→體循環(huán)特點：吸收快速靜注>腹腔注（吸入）>肌注>皮下注>舌下>直腸>口服>皮膚（六）不同給藥途徑的吸收速率：第24頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（一）定義：指血液循環(huán)中的藥物跨過各種生理屏障轉運到全身各器官、各組織中的過程。藥物在動物體內的分布多呈不均勻性，而且經(jīng)常處于動態(tài)平衡，各器官、組織的濃度與血漿濃度一般均呈平行關系，了解藥物的分布特性對臨床指導用藥有一定意義。第25頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布1、藥物的理化特性：如分子量、脂溶性、pKa2、與血漿蛋白結合的程度3、局部器官的血流量4、藥物與組織的親和力5、體液pH6、組織屏障：１）血腦屏障；２）胎盤屏障

（二）影響藥物在體內分布的因素第26頁,共80頁，星期六，2024年，5月2、與血漿蛋白結合藥物游離型藥物結合型藥物血漿蛋白血液循環(huán)分布消除藥物在血漿中能不同程度地與血漿蛋白呈可逆性結合，游離型藥物與結合型藥物常處于動態(tài)平衡。與血漿蛋白結合的藥物即結合型藥物由于分子量增大，不易穿透血管壁，不能跨膜轉運，暫時無生理效應，又不能代謝排泄，在血液中暫時貯存；游離型藥物可進行跨膜轉運到達作用部位產生藥理效應，游離型藥物與其作用強度成正比，當游離型藥物被分布、代謝或排泄，血藥濃度降低時，結合型藥物便從結合狀態(tài)分離釋放出來，從而延緩了藥物從血漿中消失的速度，使半衰期延長，因此藥物與血漿蛋白的結合實際上是一種貯存功能。血漿蛋白第27頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內分布的因素2、與血漿蛋白結合1）主要與血漿中的白蛋白結合，少量與α、β球蛋白結合2）與血漿蛋白結合的藥物即結合型藥物由于分子量增大，不易穿透血管壁，限制其分布、消除，失去藥理活性，暫時“儲存”于血液中。3）血漿蛋白結合率：血中與蛋白結合的藥物占總藥量的百分數(shù)。各種藥物與血漿蛋白的結合率不同，結合率高的藥物體內消除慢，作用時間較長，藥物與血漿蛋白結合率的高低主要取決于化學結構，另外動物種屬、生理病理狀態(tài)也影響血漿蛋白結合率。4）具可逆性、非特異性和飽和性藥物與血漿蛋白的結合是可逆的，也是非特異性的結合，有一定的飽和性，藥物劑量過大超過飽和時，會使游離型藥物大量增加而使作用加強甚至出現(xiàn)毒性反應。第28頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內分布的因素2、與血漿蛋白結合此外，若同時使用兩種都對血漿蛋白都有較高親和力的藥物，則發(fā)生競爭性抑制現(xiàn)象。如：動物使用抗凝血藥雙香豆素后，幾乎全部與血漿蛋白結合（結合率99％），若同時合用保泰松，則可競爭性地與血漿蛋白結合，把雙香豆素置換出來，使游離性藥物濃度急劇增加，以致可能產生出血不止。第29頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內分布的因素3、藥物與組織的親和力有些藥物對某些組織細胞有特殊的親和力，因此表現(xiàn)特殊的組織分布，則該種組織中藥物的分布就多，這種選擇性分布具有重要的臨床意義。例：碘選擇性分布于甲狀腺故可用于治療甲狀腺機能抗進；汞、砷、銻等重金屬多沉積在肝、腎等內臟組織細胞中，因此汞、砷、銻等藥物中毒時，這些器官往往先受損害。但就大多數(shù)藥物而言，藥物的分布量的高低與其作用并無規(guī)律性的聯(lián)系。例：強心苷選擇性分布于肝臟和骨骼肌，卻表現(xiàn)強心作用；嗎啡在神經(jīng)中樞含量極低（主要分布在肝、腎、肺），卻具有強大的鎮(zhèn)痛作用。第30頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內分布的因素4、局部組織器官的血流量心、腎、肝、腦等器官的血流量大，給藥后這些器官內藥物分布較快，迅速達到較高濃度。例：靜脈注射硫噴妥鈉后，首先分布到含脂質較高的腦組織中，迅速產生麻醉作用，隨后藥物逐漸自腦組織向脂肪組織轉運，動物清醒，這稱為藥物在體內的再分布。脂肪是脂溶性藥物的巨大儲庫。第31頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內分布的因素5、體液的pH在生理情況下，細胞內液pH約為7.0，細胞外液pH約為7.4，弱酸性藥物在細胞外液解離增多，易從細胞內液向細胞外液轉運；弱堿性藥物則相反，容易進入細胞，且在細胞內液解離多，不易透出，故細胞內濃度略高。提高血液的pH可使弱酸性藥物向細胞外液轉運，使弱堿性藥物在細胞內分布增多。第32頁,共80頁，星期六，2024年，5月三、藥物的分布（二）影響藥物在體內分布的因素6、體內屏障體內屏障也稱為組織屏障或膜屏障，是體內器官的一種選擇性轉運功能，體內屏障對藥物的分布具有顯著的影響。體內屏障有血腦屏障和胎盤屏障。第33頁,共80頁，星期六，2024年，5月1）血腦屏障是指由毛細血管壁與神經(jīng)膠質細胞形成的血漿與腦組織之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿與腦脊液之間的屏障。由于這些膜的細胞間聯(lián)系緊密，并比一般的毛細血管壁多一層神經(jīng)角質細胞，因此通透性差，許多大分子，水溶性高的藥物很難通過此膜，與血漿蛋白結合的藥物也不能進入，這是大腦自我保護機制。但脂溶性藥物則能順利進入中樞，起不到屏障作用。新生幼畜或患腦膜炎時，通透性增加，藥物可通過此膜進入腦脊液。例頭孢西丁在實驗性腦膜炎犬的腦內藥物濃度可達5－10ug/ml，比健康犬高出5倍。第34頁,共80頁，星期六，2024年，5月2）胎盤屏障是指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，是母體血液與胎兒血液隔開的屏障。其通透性與一般毛細血管沒有明顯區(qū)別，屏障功能弱。一般水溶性、解離型或大分子藥物等不易透過，但脂溶性高的藥物如水合氯醛、巴比妥、嗎啡等可通過胎盤屏障，進入胎兒體內，有些藥物進入胎兒體內可引起畸胎或對胎兒有毒性。第35頁,共80頁，星期六，2024年，5月四、藥物的生物轉化（一）定義：藥物在體內經(jīng)化學變化生成更有利于排泄的代謝產物的過程為生物轉化。過去常稱為代謝。生物轉化的場所生物轉化的類型參與藥物轉化的酶系影響生物轉化的因素生物轉化（代謝）第36頁,共80頁，星期六，2024年，5月（二）生物轉化的場所藥物生物轉化的主要場所是肝臟。此外，血漿、腎臟、肺臟、腦、皮膚、胃腸黏膜和胃腸道微生物也能進行部分藥物的生物轉化。肝臟微粒體第37頁,共80頁，星期六，2024年，5月（三）生物轉化的類型第一步：為氧化、還原、水解。使藥物分子產生一些極性基團，如-OH、-COOH、-NH2等，有這些功能基團有利于藥物與內源性物質結合進行第二步反應。大多數(shù)藥物經(jīng)第一步反應后活性降低或消失，稱為滅活，例：巴比妥類在體內被氧化、氯霉素被還原、普魯卡因被水解等。少數(shù)藥物經(jīng)此步轉化后活性增強（如：西地泮、水合氯醛等）或由原來無活性藥物變?yōu)橛谢钚运幬铮ㄈ纾喊倮硕嘞?/p>

），稱為活化。另外，還有少數(shù)藥物經(jīng)第一步轉化后，能生成有高度反應的中間體，使毒性增強、甚至產生“三致”和細胞壞死等作用，稱為生物毒性作用。如：苯并芘本身無毒，經(jīng)轉化生成的環(huán)氧化物則具有很強的致癌作用。第38頁,共80頁，星期六，2024年，5月四、藥物的生物轉化（三）生物轉化的類型第二步：為結合。經(jīng)第一步代謝生成的極性代謝物和未經(jīng)代謝的原形藥（如磺胺類）能與內源性化合物如葡萄糖醛酸、醋酸、硫酸、和氨基酸等結合，稱為結合反應。生成極性更強，更易溶于水，更利于從尿液或膽汁排出的代謝產物，藥物活性完全消失，稱為解毒作用。第39頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥物生物轉化后的活性變化第40頁,共80頁，星期六，2024年，5月（四）參與藥物轉化的酶系機體內多種酶參與了藥物生物轉化。主要是肝臟微粒體藥物代謝酶系，簡稱藥酶，包括催化氧化、還原、水解和結合反應的酶系。其中最重要的是細胞色素P-450混合功能氧化酶系（cytochromeP-450enzymaticsystem,CYPs），又稱單加氧酶。第41頁,共80頁，星期六，2024年，5月肝藥酶P-450第42頁,共80頁，星期六，2024年，5月藥酶除細胞色素P-450外，其氧化藥物還必須有NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，輔酶II）、分子氧、二價鎂離子、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等的參與。第43頁,共80頁，星期六，2024年，5月非微粒體酶系類似于機體正常物質、脂溶性小、水溶性較大的藥物多在其他組織中被非微粒體酶催化轉化。細胞漿中溶部分酶系：醇脫氫酶、醛脫氫酶等線粒體中的酶系：胺氧化酶（單胺氧化酶和雙胺氧化酶）等血漿中的酶系：酰胺酶、磷酸酶、膽堿酯酶等第44頁,共80頁，星期六，2024年，5月1、酶誘導和抑制酶的誘導：某些藥物能使肝藥酶的活性增加或加速其合成，稱為酶的誘導。這些藥物稱為藥酶誘導劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有200種以上藥物具有誘導肝藥酶的作用，這些藥物一般具有脂溶性，在慢性給藥使即可產生誘導作用，常用的藥物有苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松和苯海拉明酶的抑制：某些藥物能使肝藥酶活性降低或減少藥酶合成，稱為酶的抑制。具有抑制作用的抑制劑有有機磷殺蟲劑、氯霉素、對氨基水楊酸和異煙肼等（五）影響藥物生物轉化的因素第45頁,共80頁，星期六，2024年，5月四、藥物的生物轉化（五）影響藥物生物轉化的因素2、給藥途徑（是否有首過效應?。?、給藥劑量和劑型（酶促反應的飽和性！）4、機體生理因素（性別、年齡、種屬、個體、喂食、健康狀態(tài)尤其是肝功能等）第46頁,共80頁，星期六，2024年，5月五、藥物的排泄（一）定義：排泄是指體內藥物或其代謝產物排出體外的過程。其與生物轉化統(tǒng)稱為藥物消除。（二）藥物排泄途徑：腎臟膽道胃腸肺臟乳腺唾液腺汗腺淚腺第47頁,共80頁，星期六，2024年，5月1、腎臟排泄腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管被動重吸收第48頁,共80頁，星期六，2024年，5月腎排泄是極性高的原形藥和代謝產物的主要排泄途徑，其排泄方式包括三種機制，腎小球濾過、腎小管的主動分泌和腎小管重吸收（1）腎小球濾過腎小管毛細血管膜的通透性較大，除了和血漿蛋白結合的藥物外，游離的藥物及其代謝物都能通過腎小球過濾進入腎小管。藥物在腎小球的濾過速度取決于藥物的分子量、藥物在血漿中的濃度及藥物與血漿蛋白的結合率。分子量小于68000則可濾過，如與血漿蛋白結合則不能濾過，因此只有游離的未與蛋白結合的藥物可經(jīng)腎小球濾過

第49頁,共80頁，星期六，2024年，5月五、藥物的排泄（2）腎小管的主動分泌

有些藥物及代謝物可在近曲小管主動分泌。需載體，有二個轉運系統(tǒng)：主動轉運弱酸性物質（如青霉素、丙磺舒等）和主動轉運弱堿性物質（如苯丙胺、奎寧等），這二個轉運系統(tǒng)分別由兩種載體主動轉運。存在競爭性和飽和性。在近曲小管分泌的藥物一般排泄較快第50頁,共80頁，星期六，2024年，5月五、藥物的排泄（3）腎小管的重吸收

從腎小球濾過進入腎小管的藥物若為脂溶性或非解離的弱有機電解質可以簡單擴散的方式，經(jīng)——腎遠曲小管重吸收入血液，剩余的部分則隨尿液排出。從吸收的多少隨藥物的脂溶性和尿液PH值而不同。脂溶性高的藥物易吸收，反之則難吸收；尿液pH通過影響藥物的解離度，影響腎小管的重吸收。尿液的pH在4.5-7.5之間，弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，再吸收少，排泄快；在酸性尿液中解離少，再吸收多，排泄慢。反之弱堿性藥物在酸性尿中再吸收少，排泄快；在堿性尿中再吸收多，排泄慢。第51頁,共80頁，星期六，2024年，5月第52頁,共80頁，星期六，2024年，5月第53頁,共80頁，星期六，2024年，5月2、膽汁的排泄某些藥在肝臟轉化為極性較高的代謝產物后，經(jīng)肝實質細胞主動分泌而進入膽汁，先儲存與膽囊中，然后釋放進入十二指腸。這些藥物自膽汁排泄不僅百分比很大，且在膽道內的濃度也很高。從膽汁排出多的抗菌藥物如利福平、四環(huán)素、紅霉素有利于膽道系統(tǒng)感染的治療。藥物進入腸腔后，部分在腸道內又被重吸收再次進入肝臟，形成所謂的肝腸循環(huán)，使藥物作用時間延長。這主要是分子量300以上并有極性基團的藥物，已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、紅霉素、嗎啡等能形成肝腸循環(huán)。第54頁,共80頁，星期六，2024年，5月肝腸循環(huán)

有些藥物在肝細胞中與葡萄糖醛酸等結合后排入膽汁，隨膽汁達到小腸后被水解，游離藥物被重吸收進入體循環(huán)的過程。第55頁,共80頁，星期六，2024年，5月3、乳腺排泄大部分藥物以被動擴散方式從乳汁排泄。由于乳汁pH(pH6.5～6.8)較血漿(7.35～7.45)低，故堿性藥物（紅霉素、TMP（甲氧芐啶））在乳汁中濃度高于血漿，易從乳汁排出；酸性藥物（青霉素、磺胺類藥）則相反。4、肺臟排泄

肺是氣體或揮發(fā)性藥物的排泄器官，如飲酒后呼出帶有酒味的氣體。5、唾液腺、汗腺某些藥物可從唾液中排出，其濃度與血漿濃度相平行。另外汗腺也能排泄某些藥物。第56頁,共80頁，星期六，2024年，5月從糞便中排泄的主要是口服后未被吸收的藥物。胃內呈強酸性，堿性藥物在胃中幾乎全部解離，不僅不吸收，還會自血漿中向胃轉運。如堿性藥物如嗎啡（pKa=8）中毒時，不僅在胃（pH=1.5-2.5）中幾乎全部解離，不易吸收，還會自血漿向胃中轉運。因此不管是口服或是注射，若中毒都應反復洗胃，以清除殘留在胃中及由血漿向胃轉運的嗎啡。6、胃腸道：第57頁,共80頁，星期六，2024年，5月六、藥動學模型與基本參數(shù)藥物動力學定義血藥濃度與藥時曲線速率過程藥動學模型藥動學主要參數(shù)及其意義

第58頁,共80頁，星期六，2024年，5月（一）血藥濃度與藥時曲線1、血藥濃度：血藥濃度指血漿中藥物濃度。是體內藥物濃度的重要指標。雖然血藥濃度不等于作用部位的濃度，但作用部位的濃度與血藥濃度及藥理效應一般呈正相關，血藥濃度隨時間發(fā)生的變化不僅能反應作用部位濃度的變化，而且也能反應藥物在體內吸收、分布、生物轉化和排泄過程中總的變化規(guī)律。由于血液的采集較容易，對機體損傷小，故常用血藥濃度來研究藥物在體內的變化規(guī)律。2、藥－時曲線機體給藥后在不同時間采集血樣，測定藥物濃度，以時間作橫坐標，以血藥濃度為縱坐標，繪制的曲線為血藥濃度－時間曲線，簡稱藥時曲線。第59頁,共80頁，星期六，2024年，5月六、藥物動力學的基本概念第60頁,共80頁，星期六，2024年，5月六、藥物動力學的基本概念一般把非靜注給藥分為三個期：潛伏期、持續(xù)期和殘留期。潛伏期：指給藥后到開始出現(xiàn)藥效的一段時間，快速靜注一般無潛伏期。持續(xù)期：是指藥物維持有效濃度的時間。殘留期：是指藥物已降到有效濃度以下，但尚未完全從體內消除。持續(xù)期和殘留期的長短均與消除速率有關。殘留期長反應藥物在體內有較多儲存一方面要注意多次反復用藥可引起蓄積作用甚至中毒，另一方面在食品動物要確定較長的休藥期。第61頁,共80頁，星期六，2024年，5月六、藥物動力學的基本概念3、峰濃度(Cmax)與峰時(Tpeak)：給藥后達到的最高血藥濃度稱血藥峰濃度(簡稱峰濃度)。達到峰濃度所需的時間稱達峰時間(簡稱峰時)，它取決于吸收速率和消除速率。臨床意義：峰濃度、峰時與藥時曲線下面積是決定生物利用度和生物等效性的重要參數(shù)。第62頁,共80頁，星期六，2024年，5月（二）速率過程

一級速率過程:指藥物在體內的轉運或消除速率與藥量或濃度的一次方成正比，即單位時間內按恒定的比例轉運或消除。又稱一級動力學過程。

dc/dt=-Kc大多數(shù)藥物的轉運和消除屬一級動力學過程。藥物通過各種途徑進入機體后，體內藥物量或血藥濃度隨時間變化，因而涉及到速率過程。根據(jù)藥物轉運速率與藥量或濃度之間的關系，可分為：第63頁,共80頁，星期六，2024年，5月零級速率過程：是指體內藥物濃度變化速率與其體內藥物濃度無關，而是一定恒量，體內藥物的消除或轉速率與濃度或藥量的零次方成正比。即：

dc/dt=-K0

其中K0為零級速率常數(shù)，上式積分得：C=C0-K0t

零級速率過程是載體轉運的特點。當藥物的劑量過大時，即出現(xiàn)飽和和限速，而成為零級速率過程。第64頁,共80頁，星期六，2024年，5月米－曼氏速率過程：指一級速率與零級速率過程相互轉變的一種速率過程，在高濃度時為零級速率過程，在低濃度時為一級速率過程，稱米－曼氏速率過程。其描述公式為dc/dt=Vm·C/Km+Cdc/dt：指t時的藥物消除速率Vm：該過程的最大速率Km：米－曼氏常數(shù)有些藥物以酶催化進行生物轉化或以載體轉運方式進行轉運，當藥物劑量過大時即可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，此時藥物濃度變化速率達到恒定，類似于酶動力學的米－曼氏過程。阿司匹林、保泰松等少數(shù)藥物具有米－曼氏速率過程特點。第65頁,共80頁，星期六，2024年，5月（三）房室及房室模型藥物的體內過程非常復雜。為了能用數(shù)學公式來描述其量變規(guī)律，需建立模型來模擬機體。其中房室模型較普遍。房室模型就是將機體看成一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內部根據(jù)藥物轉運和分布差別分為若干房室(隔室，compartment)，把具有相同或相似速率過程的部分組合成為一個房室，從而可分為一室、二室或三室模型。房室的劃分主要依據(jù)藥物轉運速率，與器官組織血流量、生物膜通透性、藥物與組織的親和力等有一定的關系，沒有具體的解剖位置。第66頁,共80頁，星期六，2024年，5月一室模型藥物進入血循環(huán)并迅速分布到全身體液和各組織器官而達到動態(tài)平衡二室模型

藥物首先快速進入中央室，然后緩慢進入周邊室中央室：血液、肺、腎、心、腦、肝周邊室：肌肉、皮膚、脂肪多數(shù)藥物按二室模型轉運第67頁,共80頁，星期六，2024年，5月中央室C1V1周邊室C2V2CVd

Ka

K12K21D

DKaKeKeEE一室模型二室模型第68頁,共80頁，星期六，2024年，5月（四）藥動學主要參數(shù)及其意義曲線下面積(AUC)表觀分布容積(Vd)生物利用度(F)消除速率常數(shù)（K）血漿清除率(CL)半衰期(t1/2)第69頁,共80頁，星期六，2024年，5月1、曲線下面積(AUC)

由藥-時曲線與坐標橫軸圍成的面積稱為曲線下面積。即時間從t0~t∞的藥時曲線下面積。臨床意義：反映到達全身循環(huán)的藥物總量。它與藥物吸收的總量成正比。第70頁,共80頁，星期六，2024年，5月第71頁,共80頁，星期六，2024年，5月2、表觀分布容積(Vd)：

指藥物在體內分布達到動態(tài)平衡時，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的體液容積（單位為:L或L/kg)。臨床意義：反映體液和組織中藥物的攝取、分布情況。Vd值大，表示藥物在機體內分布廣和