藥物促排卵及并發(fā)癥

關(guān)于藥物促排卵及并發(fā)癥提綱卵泡的發(fā)育與調(diào)控排卵障礙及原因促卵泡發(fā)育及排卵藥物促卵泡發(fā)育及排卵藥物的并發(fā)癥第2頁,共56頁，星期六，2024年，5月激素調(diào)節(jié)伴隨著卵泡發(fā)育的始終下丘腦促性腺激素釋放激素(GonadotropinReleasingHormone，GnRH)垂體促性腺激素(Gonadotropin)?促卵泡激素(FollicleStimulatingHormane，F(xiàn)SH)?黃體生成激素(LuteiningHormane，LH)

?催乳素(prolactin,PRL)卵泡生長發(fā)育的調(diào)控第3頁,共56頁，星期六，2024年，5月分泌部位：下丘腦中央隆突弓狀核GnRH神經(jīng)細胞分泌特點：脈沖式分泌60-120’一次脈沖

GnRH對垂體的作用促進腦垂體前葉促性腺激素細胞合成和釋放促性腺激素促進腦垂體前葉促性腺激素細胞GnRH受體的產(chǎn)生GnRH第4頁,共56頁，星期六，2024年，5月FSHFolliclestimulatinghormone促卵泡素LHLuteinizingHormone黃體生成激素分泌部位：垂體前葉的嗜堿性細胞分泌特點：

脈沖式周期性分泌作用：促進卵泡生長發(fā)育，排卵和黃體形成FSHLH第5頁,共56頁，星期六，2024年，5月與垂體的解剖聯(lián)系垂體門脈系統(tǒng)

下丘腦中央隆突（第一微血管叢）垂GnRH

體柄垂體前葉細胞周圍第二微血管叢下丘腦-垂體解剖聯(lián)系第6頁,共56頁，星期六，2024年，5月神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)境去甲腎上腺+多巴胺-五羥色胺-內(nèi)啡肽-

垂體促性腺激素反饋調(diào)節(jié)卵巢激素影響脈沖頻率及幅度GnRH分泌的調(diào)節(jié)因素第7頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵泡由卵母細胞和卵泡細胞組成卵泡的生長發(fā)育原始卵泡初級卵泡次級卵泡竇前卵泡竇卵泡卵泡發(fā)育成熟卵泡第8頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵泡從進入生長期(竇前卵泡)到排卵需85天募集:

一個卵泡進入到生長階段65天選擇:

此階段有5-26個2mm直徑的卵泡被選擇優(yōu)勢化:對Gn反應閾值最低的一個卵泡被選中成優(yōu)勢卵泡成熟:2mm直徑的卵泡生長發(fā)育長到20mm第9頁,共56頁，星期六，2024年，5月一個周期28-30天四個階段卵泡期排卵期黃體期黃體-卵泡過渡期（黃體退化期）卵巢周期性變化第10頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵泡期（folliclephase）特點10-14天一個卵泡發(fā)育成熟分期始基卵泡竇前卵泡竇腔卵泡排卵前卵泡變化組織形態(tài)學受體和酶系雌激素的合成卵巢周期性變化第11頁,共56頁，星期六，2024年，5月（1）組織形態(tài)學變化卵母細胞發(fā)育和透明帶形成顆粒細胞增殖（單層復層）及卵泡腔形成卵泡內(nèi)膜，外膜形成；內(nèi)膜血管生成顆粒細胞與卵泡內(nèi)膜間基底膜的形成卵泡腔形成卵泡期變化第12頁,共56頁，星期六，2024年，5月（2）卵泡膜細胞的受體和酶系卵泡膜含LH受體（較恒定）

合成雄激素的酶系形成，活性（依賴于LH的作用）（P450scc,P45017α,3β羥甾脫氫酶）卵泡期變化第13頁,共56頁，星期六，2024年，5月（3）顆粒細胞受體顆粒細胞（GC）是FSH作用的特異靶細胞受體變化

FSH受體（每一個顆粒細胞）呈幾何級數(shù)，增加了GC對FSH的反應性

LH受體形成和增加(GC對LH的反應系統(tǒng)形成）卵泡期變化第14頁,共56頁，星期六，2024年，5月（4）顆粒細胞酶系芳香化酶(合成雌激素的關(guān)鍵酶)膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scc)(合成孕酮的限速酶)卵泡期變化第15頁,共56頁，星期六，2024年，5月（5）合成雌二醇(E2)及雌酮兩種促性腺激素,作用于兩種卵泡細胞協(xié)同產(chǎn)生雌激素E2合成量隨卵泡發(fā)育的成熟而遞增,排卵前達高峰(200pg/ml)卵泡期變化第16頁,共56頁，星期六，2024年，5月排卵期變化（1）

（ovulationphase）排卵前卵泡

外觀形態(tài)第17頁,共56頁，星期六，2024年，5月排卵期變化（2）

排卵前卵泡

成熟卵泡產(chǎn)生雌激素在排卵前24—36h達峰值（正反饋）垂體釋放大量LH（LH排卵峰）

FSH排卵峰顆粒細胞黃素化，產(chǎn)生少量孕酮（排卵前血P有一個小峰）第18頁,共56頁，星期六，2024年，5月排卵期變化（3）

排卵活動

LH、FSH排卵峰的作用刺激卵母細胞的減數(shù)分裂，（第一次減數(shù)分裂）P蛋白水解酶活性蛋白水解酶與前列腺素協(xié)同起到消化卵泡壁的作用第19頁,共56頁，星期六，2024年，5月黃體期（1）

(lutealphase)血體卵泡排卵后，卵泡腔被血液充盈形成血體第20頁,共56頁，星期六，2024年，5月黃體期（2）

黃體形成顆粒細胞（LH受體）卵泡膜間質(zhì)細胞（LH受體）

LH排卵峰黃素化（形態(tài)學）

LH低脈沖分泌分泌孕酮、雌二醇（誘導激活孕酮合成的限速酶）排卵后P迅速增加，LH峰后第8天達高峰，該期卵泡生長受抑制第21頁,共56頁，星期六，2024年，5月黃體期（3）

黃體萎縮發(fā)生在排卵后第11天后P溶黃體激素雌二醇（前列腺素）局部因子第22頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵巢周期（4）

黃體－卵泡遷移期

（從黃體萎縮到優(yōu)勢卵泡形成的過渡期）黃體萎縮導致E2和PE2和P對垂體FSH的抑制作用解除下丘腦GnRH脈沖分泌垂體分泌FSH,LH啟動新的一批卵泡生長（卵泡募集）（新的卵巢周期開始）第23頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵巢激素對中樞的反饋調(diào)節(jié)

卵泡期卵泡發(fā)育E2分泌負反饋抑制垂體FSH分泌循環(huán)中FSH

抑制垂體LH分泌循環(huán)中LH緩慢上升

正反饋促進垂體FSH和LH合成和儲存（促進垂體促性腺激素細胞膜上GnRH受體）第24頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵巢激素對中樞的反饋調(diào)節(jié)

排卵期排卵前卵泡（成熟卵泡）E2分泌（>200pg/ml）

正反饋促使垂體釋放LH..FSH

形成排卵前的LH峰

P卵泡排卵+第25頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵巢激素對中樞的反饋調(diào)節(jié)

黃體期黃體形成孕酮分泌逐漸增加。排卵后6--7天達峰值

負反饋抑制垂體FSH、LH的合成和分泌循環(huán)中LH,FSH

未排卵的卵泡閉鎖第26頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵巢激素對中樞的反饋調(diào)節(jié)

黃體萎縮孕酮分泌下降經(jīng)前2--3天下降至（月經(jīng)第23天開始）卵泡期水平對中樞的負反饋抑制負反饋抑制解除

FSH，LH

促使新的一批卵泡發(fā)育（卵泡募集）第27頁,共56頁，星期六，2024年，5月第28頁,共56頁，星期六，2024年，5月排卵障礙定義:又稱不排卵,是構(gòu)成不孕的主要原因之一發(fā)生率:導致不孕近年有上升趨勢,

占女性不孕的25%-30%

持續(xù)性不排卵有15%-25%

稀發(fā)性不排卵占用%-10%

黃素化卵泡不破裂綜合癥為3.5%-29%第29頁,共56頁，星期六，2024年，5月排卵障礙的原因1.H-P-O軸病理障礙:

下丘腦功能障礙占38%

垂體疾病占17%

卵巢功能障礙占大約45%2.軸外其他內(nèi)分泌腺疾病因素3.排卵障礙原因不同,處理的原則也不同第30頁,共56頁，星期六，2024年，5月排卵障礙的診斷1.BBT2.陰道脫落細胞3.宮頸黏液4.子宮內(nèi)膜檢查5.血性激素測定

LHFSH值測定FSHLH過低提示丘腦-垂體功能障礙,二者都高提示卵巢功能障礙,LH高,FSH正常時高度懷疑PCOS,PRL>25ug/ml提示高泌乳血癥6.排卵試紙自我監(jiān)測7.超聲卵泡監(jiān)測8.腹腔鏡第31頁,共56頁，星期六，2024年，5月排卵障礙的治療

誘導排卵:目的就是誘導至少一個卵泡發(fā)育超排卵(控制超排卵):目的就是增加卵泡數(shù)目方法:使用外源性促性腺激素:HMG

增加內(nèi)源性FSH:克羅米酚(CC)

藥物和方法很多,療效不一第32頁,共56頁，星期六，2024年，5月促卵泡發(fā)育及排卵藥物雌激素孕激素抗雌激素:CC芳香化酶抑制劑:來曲唑促性腺激素:FSHHMGHCG促性腺激素釋放激素:GnRH,GnRH-A中藥第33頁,共56頁，星期六，2024年，5月克羅米芬

（ClomipheneCitrate,CC）作用機制該藥具有弱雌激素作用和抗雌激素作用作用部位主要在下丘腦：

CC與E2與丘腦細胞漿內(nèi)的E2-R結(jié)合形成受體復合物，促進GnRH、FSH、LH分泌，刺激卵泡發(fā)育。直接作用于卵巢：

增加雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化影響卵泡的發(fā)育。第34頁,共56頁，星期六，2024年，5月CC適應證有內(nèi)源性雌激素活動的排卵障礙：

I度閉經(jīng)功能性子宮出血無排卵周期稀發(fā)排卵黃體功能不全H-P-O軸解剖的完整性及健全的正負反饋機制第35頁,共56頁，星期六，2024年，5月CC用藥1.常規(guī)方案：D5CC50mg/d*5->100mg/d->150mg/d*6個周期D5CC25mg/d*5（PCOS）2.強化方案：適用于劑量遞增至200mg/d仍無效者，兩種方案：(1)250mg/d*8天，酌情加用HCG(2)起始劑量50mg/d，每5日遞增劑量，25天一療程，最后五天劑量為250mg/d，有奏效并妊娠的報道。3.連續(xù)法：CC50-200mg/d*10-15天，臨床效果不佳。第36頁,共56頁，星期六，2024年，5月調(diào)整CC劑量

服藥后FSH分泌不足者，卵巢可無反應或雖有雌激素上升，但卵泡發(fā)育不良，未能成熟及夭折或黃體功能不健。此時可考慮遞增劑量，每療程遞增50mg/d，最高劑量為200mg/d。第37頁,共56頁，星期六，2024年，5月CC失敗

停藥后20天未排卵者臨床類型1.卵泡發(fā)育未能啟動或發(fā)育不良2.卵泡發(fā)育但LH排卵峰缺如而閉鎖3.LUF（具重演性）第38頁,共56頁，星期六，2024年，5月來曲唑(Letrozole)

第三代口服的選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑阻斷芳香化酶活性,降低雌激素合成,解除雌激素對垂體的負反饋,刺激FSH分泌增多,誘發(fā)卵泡生長發(fā)育與排卵不減少雌激素受體數(shù)量,也不對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生副作用第39頁,共56頁，星期六，2024年，5月來曲唑用法D3-D52.5mgqd*5天D3-D52.5mgqd*5天+FSH/HMG

第40頁,共56頁，星期六，2024年，5月促性腺激素(Gn)制劑

人絕經(jīng)期促性腺激素(humanmenopausalgonadotropin,HMG)規(guī)格:75IU,150IU,(FSH:LH=1:1)

純化的FSH制劑(metrodin)FSH75IULH<1IU

重組人FSH制劑(Gonal-f)

人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)規(guī)格:500,1000,2000,5000IU/支

第41頁,共56頁，星期六，2024年，5月HCG的應用

1.誘發(fā)排卵:正反饋缺陷或LH峰性分泌不足

2.卵泡未破裂黃素化3.健黃體4.保胎作用第42頁,共56頁，星期六，2024年，5月HCG誘發(fā)排卵的劑量

當優(yōu)勢卵泡達成熟時,按卵巢大小決定HCG的劑量

卵巢直徑:≤4cmHCG10000IU4.1-5.0cmHCG5000IU5.0-6.0cmmHCG2000IU>6.0cm放棄HCG第43頁,共56頁，星期六，2024年，5月HMG+HCG適應證

1.CC無效的I度閉經(jīng)

2.II度閉經(jīng)3.用CC排卵但不妊娠的病例4.BBT不上升即使有排卵,應用HMG可增加妊娠率5.人工受精,配子移植,體外受精時超促排卵治療第44頁,共56頁，星期六，2024年，5月HMG+HCG治療程序

1.

月經(jīng)或撤退性出血的第五天HMG75IU-150IU/d肌注.超聲波監(jiān)測卵泡發(fā)育狀態(tài).卵泡大約每日增加2mm,卵泡達18mm-20mm時,肌注HCG5000IU-10000IU.2.通常在注藥后36-48小時排卵3.于HCG給藥當日或次日指導性生活或人工受精第45頁,共56頁，星期六，2024年，5月GnRH藥理作用GnRH藥理作用隨劑量和給藥方式不同,對垂體可有先興奮后抑制的雙向作用小劑量.間歇60分鐘以上給藥對垂體均為興奮作用,稱GnRH的升調(diào)節(jié)作用.用于促卵泡發(fā)育和誘發(fā)LH峰促排卵大劑量長期持續(xù)給藥,造成垂體促性腺激素和GnRH-R的耗竭以及再合成的抑制,為降調(diào)節(jié)作用.

第46頁,共56頁，星期六，2024年，5月GnRH-A的藥理作用

GnRH-A是一種GnRH的九肽誘導體,其半衰期長(約80分鐘),與受體結(jié)合率也明顯增強,其活性也比GnRH大100倍.適應癥:1.1984年開始被用于IVF-ET的超促排卵治療2.子宮內(nèi)膜異位癥3.子宮肌瘤4.性早熟5.前列腺癌第47頁,共56頁，星期六，2024年，5月促排卵藥物的并發(fā)癥

多胎妊娠OHSS卵巢腫瘤第48頁,共56頁，星期六，2024年，5月卵巢過度刺激綜合癥(OHSS)

(OvarianHyperstimulationSyndrome)定義:是促排卵過程中常見的并發(fā)癥,由于毛細血管透性增加,而引起血液濃縮血容量減少,少尿,腹水,胸水,電解質(zhì)紊亂,高凝狀態(tài),肝功能損害,血栓形成,成人呼吸窘迫綜合癥,甚至死亡.第49頁,共56頁，星期六，2024年，5月OHSS可能的發(fā)病原因

1.卵巢對促性腺激素反應過度,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使腎素,血管緊張素IIIIII及其他轉(zhuǎn)化酶活性增強2.前列腺素分泌增加3.促卵泡造成過多卵泡發(fā)育,雌激素水平過高4.淋巴細胞,巨噬細胞活性增強,產(chǎn)生IL等細胞因子增多,組安,5-羥色安分泌增加導致毛細血管通透性增加第50頁,共