藥物合成反應(yīng)全

關(guān)于藥物合成反應(yīng)全Chapter1概論什么是化學(xué)藥物？預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病及調(diào)節(jié)肌體功能的化學(xué)物質(zhì)。分天然和合成兩大類。Naturalandsyntheticmedicine.ppt化學(xué)藥物的合成方法分類？全合成:由結(jié)構(gòu)簡單的原料經(jīng)過一系列單元反應(yīng)制備化學(xué)藥物的方法；在藥物發(fā)展上發(fā)揮了重要作用。半合成:對已經(jīng)具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物經(jīng)過化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造得到療效更高、毒副作用更小的新藥。第2頁,共326頁，星期六，2024年，5月水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動性風(fēng)濕癥作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：第3頁,共326頁，星期六，2024年，5月

合成路線如下：第4頁,共326頁，星期六，2024年，5月苯妥英鈉（PHenytoinSodium）的合成苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作,也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：第5頁,共326頁，星期六，2024年，5月

合成路線如下第6頁,共326頁，星期六，2024年，5月苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉藥，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛等。化學(xué)名為對氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

第7頁,共326頁，星期六，2024年，5月

合成路線如下第8頁,共326頁，星期六，2024年，5月巴比妥（Barbital）的合成巴比妥為長時間作用的催眠藥。主要用于神經(jīng)過度興奮、狂躁或憂慮引起的失眠。學(xué)名為5，5-二乙基巴比妥酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：第9頁,共326頁，星期六，2024年，5月

合成路線如下第10頁,共326頁，星期六，2024年，5月鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride)的合成

鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭?，作用?qiáng)，毒性低臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導(dǎo)麻醉化學(xué)名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：第11頁,共326頁，星期六，2024年，5月

合成路線如下第12頁,共326頁，星期六，2024年，5月二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等癥。本品化學(xué)名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：第13頁,共326頁，星期六，2024年，5月合成路線如下第14頁,共326頁，星期六，2024年，5月氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化學(xué)名為:1R,2R-(-)-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇分子中有兩個手性碳，有四個旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：

僅1R,2R（-）型有抗菌活性,臨床使用

第15頁,共326頁，星期六，2024年，5月

合成路線如下第16頁,共326頁，星期六，2024年，5月氟哌酸（Norfloxacin）的合成化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：第17頁,共326頁，星期六，2024年，5月

合成路線1如下第18頁,共326頁，星期六，2024年，5月

合成路線2如下第19頁,共326頁，星期六，2024年，5月Taxol

Holtontotalsynthesis

Nicolaoutotalsynthesis.Danishefskytotalsynthesis第20頁,共326頁，星期六，2024年，5月化學(xué)選擇性化學(xué)選擇性第21頁,共326頁，星期六，2024年，5月第22頁,共326頁，星期六，2024年，5月區(qū)域選擇性第23頁,共326頁，星期六，2024年，5月化學(xué)選擇性第24頁,共326頁，星期六，2024年，5月第25頁,共326頁，星期六，2024年，5月我國抗癌藥物紫杉醇合成成功

第四軍醫(yī)大學(xué)化學(xué)教研室張生勇教授課題組經(jīng)過9年攻關(guān)，在國內(nèi)首次利用手性催化技術(shù)合成出抗癌藥物紫杉醇。

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、廣譜的抗癌藥，廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、子宮癌等婦科腫瘤，對于某些晚期腫瘤也有明顯療效。文章來源:健康報第26頁,共326頁，星期六，2024年，5月藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容

單元反應(yīng)綜合應(yīng)用學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)的目的設(shè)計(jì)合成路線篩選合成工藝控制反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的合成過程藥物合成反應(yīng)的內(nèi)容和學(xué)習(xí)目的第27頁,共326頁，星期六，2024年，5月藥物合成反應(yīng)的的特點(diǎn)理想的藥物合成反應(yīng)反應(yīng)條件溫和、操作簡便、收率高選擇性好（化學(xué)、區(qū)域、立體）Selective原料容易得、價格便宜無公害或不污染環(huán)境第28頁,共326頁，星期六，2024年，5月藥物合成反的發(fā)展趨勢合成過程實(shí)現(xiàn)綠色化微生物轉(zhuǎn)化得到應(yīng)用半合成技術(shù)得到發(fā)展手性合成得以實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成與生物技術(shù)結(jié)合實(shí)現(xiàn)仿生合成第29頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter2

鹵化反應(yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：取代反應(yīng)：鹵化劑的種類、特點(diǎn)及反應(yīng)條件加成反應(yīng)：歷程及其立體化學(xué)及影響因素第30頁,共326頁，星期六，2024年，5月鹵化反應(yīng)定義：分子中形成C-X的反應(yīng)特點(diǎn)：引入鹵原子可改變有機(jī)分子的性質(zhì)，同時鹵原子能轉(zhuǎn)化成其它官能團(tuán)。？

第31頁,共326頁，星期六，2024年，5月1制備藥物中間體皮質(zhì)激素----醋酸可的松第32頁,共326頁，星期六，2024年，5月2制備生理活性的含鹵素的有機(jī)藥物第33頁,共326頁，星期六，2024年，5月鹵化反應(yīng)的類型

加成反應(yīng)

X2,HX,HOX

取代反應(yīng)

烷烴;-H取代;

芳香環(huán)上取代置換反應(yīng)第34頁,共326頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)加成反應(yīng)一、X2對烯烴的加成

CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→ClCH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I(I2太貴，需用I2時,用NaI發(fā)生置換反應(yīng))

溶劑：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2

第35頁,共326頁，星期六，2024年，5月X2對烯烴的加成機(jī)理第36頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、鹵化氫對不飽和烴的加成反應(yīng)1HX對烯烴的加成第37頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、鹵化氫對不飽和烴的加成反應(yīng)2HX對炔烴得加成第38頁,共326頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)

烴類的鹵代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)第39頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、芳烴鹵代反應(yīng)（親電取代）第40頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)第41頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)四溴環(huán)己二烯酮（α,β不飽和酮的α鹵代劑，不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）第42頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、醛酮α位的鹵代反應(yīng)第43頁,共326頁，星期六，2024年，5月1通過烯醇酯的鹵化反應(yīng)第44頁,共326頁，星期六，2024年，5月2通過烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)第45頁,共326頁，星期六，2024年，5月3通過烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理第46頁,共326頁，星期六，2024年，5月三羧酸α鹵代反應(yīng)第47頁,共326頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)醇、醚的鹵素置換反應(yīng)1與HX反應(yīng)HI﹥HBr﹥HCl﹥HF

叔﹥仲﹥伯2與氯化亞砜、氯化砜的反應(yīng)

一、醇的鹵素置換反應(yīng)第48頁,共326頁，星期六，2024年，5月

4與NCS反應(yīng)3與鹵代磷反應(yīng)一、醇的鹵素置換反應(yīng)第49頁,共326頁，星期六，2024年，5月CH3CH2OCH2CH3

直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)二醚鹵置換第50頁,共326頁，星期六，2024年，5月二醚鹵置換第51頁,共326頁，星期六，2024年，5月三羧酸的鹵置換反應(yīng)第52頁,共326頁，星期六，2024年，5月三羧酸的鹵置換反應(yīng)R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應(yīng)

PCl5>PCl3>POCl3SOCl2

苯環(huán)上有供電子基>未取代>吸電子基

PCl5活性大，適用于具有吸電子基，芳酸或芳香多元醇的反應(yīng)第53頁,共326頁，星期六，2024年，5月三羧酸的鹵置換反應(yīng)草酰氯（有機(jī)酰氯）反應(yīng)溫和第54頁,共326頁，星期六，2024年，5月四羧酸脫羧鹵化（重金屬）第55頁,共326頁，星期六，2024年，5月五鹵素間的置換第56頁,共326頁，星期六，2024年，5月六磺酸酯置換將OH變?yōu)閄最有效方法第57頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter3烴化反應(yīng)定義：有機(jī)物分子中C、N、O引入烴基的反應(yīng)

1）按形成鍵的形式分類C-OH（醇或酚羥基）變?yōu)?OR醚C-N(NH3)變?yōu)椴⒅?、叔胺C-C2）按反應(yīng)歷程分類

SN1、SN2、親電取代第58頁,共326頁，星期六，2024年，5月烴化反應(yīng)分類3）按烴化劑的種類分類鹵代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烴環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化CH2N2：很好的重氮化試劑

第59頁,共326頁，星期六，2024年，5月烴化反應(yīng)應(yīng)用藥效為普魯卡因的10倍第60頁,共326頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑

4烯烴作為烴化劑

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑

2多元酚的選擇性烴化

第61頁,共326頁，星期六，2024年，5月一醇的O-烴化1鹵代烷為烴化劑

BaseWilliamson醚合成方法

ROH+R’X——ROR’+HX第62頁,共326頁，星期六，2024年，5月1鹵代烷為烴化劑反應(yīng)機(jī)理：SN1第63頁,共326頁，星期六，2024年，5月伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN11鹵代烷為烴化劑反應(yīng)機(jī)理：SN2第64頁,共326頁，星期六，2024年，5月1鹵代烷為烴化劑影響因素RX的影響第65頁,共326頁，星期六，2024年，5月RX的影響第66頁,共326頁，星期六，2024年，5月醇的影響第67頁,共326頁，星期六，2024年，5月催化劑和溶劑

催化劑:溶劑:過量醇（即是溶質(zhì)又是溶劑第68頁,共326頁，星期六，2024年，5月氧原子上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)消除反應(yīng)第69頁,共326頁，星期六，2024年，5月氧原子上的烴化反應(yīng)的應(yīng)用第70頁,共326頁，星期六，2024年，5月

2磺酸酯類為烴化劑

主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基第71頁,共326頁，星期六，2024年，5月磺酸酯類為烴化劑應(yīng)用舉例第72頁,共326頁，星期六，2024年，5月3環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng)第73頁,共326頁，星期六，2024年，5月3環(huán)氧乙烷作烴化劑--羥乙基化反應(yīng)第74頁,共326頁，星期六，2024年，5月4烯烴作為烴化劑醇對烯烴雙鍵進(jìn)攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無極性基團(tuán)存在，反應(yīng)不易進(jìn)行；只有當(dāng)雙鍵兩端連有吸電子基，才能反應(yīng)。第75頁,共326頁，星期六，2024年，5月4烯烴作為烴化劑第76頁,共326頁，星期六，2024年，5月酚的O-烴化第77頁,共326頁，星期六，2024年，5月酚的O-烴化第78頁,共326頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)一、氨及脂肪胺的N-烴化第79頁,共326頁，星期六，2024年，5月Gabrial反應(yīng)第80頁,共326頁，星期六，2024年，5月改進(jìn)的Gabrial反應(yīng)第81頁,共326頁，星期六，2024年，5月

還原烴化醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng)第82頁,共326頁，星期六，2024年，5月還原烴化第83頁,共326頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)一、芳環(huán)上的烴化反應(yīng)(付-克反應(yīng))1反應(yīng)式RX:烷基鹵代烴,環(huán)烷基鹵代烴，ROH、烯烴也可作烴化試劑芳環(huán):苯環(huán),芳雜環(huán)催化劑:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4第84頁,共326頁，星期六，2024年，5月芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的機(jī)理第85頁,共326頁，星期六，2024年，5月芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素當(dāng)R相同時:

RF>RCl>RBr>RI一般來說,鹵代芳烴不反應(yīng)當(dāng)X相同時

RCH=CHCH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X(1)RX第86頁,共326頁，星期六，2024年，5月芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(2)芳烴的結(jié)構(gòu)有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴引入烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團(tuán)，不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應(yīng)第87頁,共326頁，星期六，2024年，5月芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(3)催化劑第88頁,共326頁，星期六，2024年，5月芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的影響因素(4)溶劑當(dāng)芳香烴為液體時，反應(yīng)物可過量作為溶劑，如：苯也可以用非極性溶劑，如：CS2,CCl4,CHCl2CHCl2或中等極性的溶劑，如：CHCl2硝基苯，硝基甲烷也可以作為溶劑第89頁,共326頁，星期六，2024年，5月芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)當(dāng)烴基的碳原子數(shù)＞3時,發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng),溫度升高,異構(gòu)化比例增加第90頁,共326頁，星期六，2024年，5月芳環(huán)上的烴化反應(yīng)的副反應(yīng)間位產(chǎn)物生成:當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個時,除鄰、對位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)比例間位產(chǎn)物。強(qiáng)烈的條件（即強(qiáng)催化劑），長時間，高反應(yīng)溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。所以傅-克反應(yīng)時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。第91頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化第92頁,共326頁，星期六，2024年，5月1活潑亞甲基化合物的C-烴化影響因素：（1）堿和溶劑的選擇根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀。如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化。第93頁,共326頁，星期六，2024年，5月1活潑亞甲基化合物的C-烴化（2）引入烴基的順序當(dāng)R=R‘時,分步進(jìn)行當(dāng)R≠R‘時，當(dāng)R、R‘為伯鹵代烷，先大再小當(dāng)R、R‘為仲鹵代烷，先伯后仲當(dāng)R、R‘為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的亞甲基化合物第94頁,共326頁，星期六，2024年，5月1活潑亞甲基化合物的C-烴化（3）副反應(yīng)

a脫鹵化氫的副反應(yīng)

b脫烷氧羰基的副反應(yīng)(當(dāng)換成苯基時，反應(yīng)更易發(fā)生)c生成醚的副反應(yīng)

所以反應(yīng)不易使用過量的R’X第95頁,共326頁，星期六，2024年，5月2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化醛的α-C烴化少見，易發(fā)生Aldol縮合反應(yīng)，可采用烯胺法酯的α-C烴化采用強(qiáng)堿，較弱的堿會發(fā)生Claisen縮合副反應(yīng)第96頁,共326頁，星期六，2024年，5月2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化第97頁,共326頁，星期六，2024年，5月2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化

第98頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter4?；磻?yīng)學(xué)習(xí)重點(diǎn)：取代反應(yīng)的鹵化劑的種類、特點(diǎn)及使用條件加成反應(yīng)的歷程及其立體化學(xué)及影響因素鹵置換反應(yīng)所用鹵化劑的種類、反應(yīng)歷程和影響因素、及使用條件第99頁,共326頁，星期六，2024年，5月第100頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter5CondensationReaction第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)一、α-羥烷基化1Aldol縮合（羥醛縮合）第101頁,共326頁，星期六，2024年，5月1Aldol縮合第102頁,共326頁，星期六，2024年，5月1Aldol縮合第103頁,共326頁，星期六，2024年，5月應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)第104頁,共326頁，星期六，2024年，5月2甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)第105頁,共326頁，星期六，2024年，5月3卡尼查羅反應(yīng)第106頁,共326頁，星期六，2024年，5月4甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)第107頁,共326頁，星期六，2024年，5月5芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮第108頁,共326頁，星期六，2024年，5月6雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。第109頁,共326頁，星期六，2024年，5月雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)機(jī)理第110頁,共326頁，星期六，2024年，5月雷福馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)應(yīng)用第111頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）第112頁,共326頁，星期六，2024年，5月Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長碳鏈第113頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿第114頁,共326頁，星期六，2024年，5月Mannich反應(yīng)機(jī)理第115頁,共326頁，星期六，2024年，5月Mannich反應(yīng)應(yīng)用第116頁,共326頁，星期六，2024年，5月Mannich反應(yīng)應(yīng)用第117頁,共326頁，星期六，2024年，5月Mannich反應(yīng)應(yīng)用----抗瘧疾藥常洛林合成第118頁,共326頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

1、Michael（邁克爾）加成

α

，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負(fù)離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第119頁,共326頁，星期六，2024年，5月不對稱酮的Micheal加成第120頁,共326頁，星期六，2024年，5月Micheal反應(yīng)的應(yīng)用第121頁,共326頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)一

.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）Wittig

試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴Witting試劑第122頁,共326頁，星期六，2024年，5月Wittig試劑制備

RX：RBr溶劑：Et2O苯DMFDMSO堿：NaNH2RONan-BuLi第123頁,共326頁，星期六，2024年，5月Witting反應(yīng)機(jī)理第124頁,共326頁，星期六，2024年，5月Witting反應(yīng)的應(yīng)用第125頁,共326頁，星期六，2024年，5月Witting反應(yīng)的應(yīng)用第126頁,共326頁，星期六，2024年，5月二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等第127頁,共326頁，星期六，2024年，5月2Knoevenagel反應(yīng)位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第128頁,共326頁，星期六，2024年，5月2Knoevenagel反應(yīng)第129頁,共326頁，星期六，2024年，5月2Knoevenagel反應(yīng)第130頁,共326頁，星期六，2024年，5月2Knoevenagel反應(yīng)第131頁,共326頁，星期六，2024年，5月3Darzens反應(yīng)醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）第132頁,共326頁，星期六，2024年，5月3Darzens反應(yīng)機(jī)理第133頁,共326頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）第134頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter6OxidationReaction第一節(jié)烴類的氧化一、芐位的氧化1氧化成醛①鉻酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化芐位甲基形成醛基第135頁,共326頁，星期六，2024年，5月1.氧化成醛②二氯鉻酰（Etard埃塔試劑）

制備：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸餾除水第136頁,共326頁，星期六，2024年，5月1.氧化成醛第137頁,共326頁，星期六，2024年，5月2．氧化成酸或酮①鉻酸第138頁,共326頁，星期六，2024年，5月2．氧化成酸或酮第139頁,共326頁，星期六，2024年，5月2．氧化成酸或酮②KMnO4為氧化劑第140頁,共326頁，星期六，2024年，5月2．氧化成酸或酮③硝酸為氧化劑（稀硝酸）第141頁,共326頁，星期六，2024年，5月2．氧化成酸或酮④空氣氧化（O2)在堿或鈷鹽存在下，空氣氧化可使芐位甲基氧化成羧基第142頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、羰基α-位氧化1形成α-位羥基酮①Pb(OAc)4(LTA)②Hg(OAc)2第143頁,共326頁，星期六，2024年，5月2.形成α-位羥基酸第144頁,共326頁，星期六，2024年，5月3．形成1,2--二羰基化合物①SeO2為氧化劑第145頁,共326頁，星期六，2024年，5月3．形成1,2--二羰基化合物第146頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、烯丙位的氧化反應(yīng)1．SeO2/H2O/HOAc①當(dāng)有多個烯丙位時，優(yōu)先氧化取代基多的一側(cè)的烯丙位②在①原則下，CH2＞CH3＞CHR2③在①②相矛盾時，按①④環(huán)內(nèi)雙鍵，在②前提下優(yōu)先氧化環(huán)上的烯丙位第147頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、烯丙位的氧化反應(yīng)第148頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、烯丙位的氧化反應(yīng)第149頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、烯丙位的氧化反應(yīng)2鉻酐—吡啶（分子內(nèi)鹽）(Collins試劑（CrO3.2PyCH2Cl2）)第150頁,共326頁，星期六，2024年，5月3有機(jī)過酸酯（引入酰氧基后水解）第151頁,共326頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)醇的氧化一醇被氧化成醛、酮1、鉻酸為氧化劑第152頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮第153頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮

甾體環(huán)上位阻大的OH反而易被氧化。因?yàn)槊摎涫强厮俨襟E。第154頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮Jones試劑:26.72gCrO3+23mlH2SO4第155頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮3．鉻酐—吡啶絡(luò)合物Collins試劑：CrO3:Py=1:2PCC:氯鉻酸吡啶鹽PDC:重鉻酸吡啶鹽烯丙位、芐位-OH（不改變雙鍵位置）適合于所有對酸敏感的官能團(tuán)的醇類氧化第156頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮第157頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮4．錳化合物的氧化①KMnO4第158頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮第159頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮②活性MnO2:新鮮制備的MnO2，用于烯丙醇的氧化第160頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮5Ag2CO3為氧化劑烯丙位羥基較仲醇更易被氧化第161頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮6二甲亞砜—DCC

二甲基亞砜可被DCC、Ac2O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在溫和條件下將醇氧化。

適合于甾族、生物堿及碳水化合物等的氧化第162頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮第163頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮7．DMSO-Ac2O(能氧化選擇性差、位阻大的醇)第164頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮8Oppenauer氧化（奧芬腦爾）

(Oppenauer氧化和H2CrO4氧化均不適合伯醇的氧化)第165頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑）氧化特點(diǎn)第166頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醇被氧化成醛、酮第167頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、醇被氧化成羧酸第168頁,共326頁，星期六，2024年，5月三1，2-二醇的氧化1Pb(OAc)4作氧化劑第169頁,共326頁，星期六，2024年，5月三1，2-二醇的氧化第170頁,共326頁，星期六，2024年，5月三1，2-二醇的氧化2過碘酸為氧化劑(HIO4·2H2O)(H5IO6)第171頁,共326頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)醛、酮的氧化一、醛的氧化1、KMnO4為氧化劑第172頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醛的氧化2鉻酸為氧化劑第173頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醛的氧化3Ag2O為氧化劑

4有機(jī)過酸：（氧化芳醛）第174頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、醛的氧化第175頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、酮的氧化1．Baeyer-Villiger拜爾-維利格

氧化

第176頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、酮的氧化第177頁,共326頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)含烯鍵化合物的氧化一、烯鍵的環(huán)氧化

1、與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化（氧化劑：過氧三氟乙酸，堿性條件下用過氧化氫或者叔丁基過氧化氫）第178頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、烯鍵的環(huán)氧化第179頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、烯鍵的環(huán)氧化2．不與羰基共軛的雙鍵的氧化（電核密度高）①H2O2,ROOH/（催化劑為:V、W、Mo、Cr的配合物）第180頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、烯鍵的環(huán)氧化②有機(jī)過酸為氧化劑特點(diǎn)：①雙鍵電子云ρ越高，越易氧化第181頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、烯鍵的環(huán)氧化

特點(diǎn)：②形成的環(huán)氧環(huán)在位阻小的一側(cè)第182頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、烯鍵的環(huán)氧化③電子云密度低用CF3CO3H第183頁,共326頁，星期六，2024年，5月2不與羰基共軛雙鍵的環(huán)氧化特點(diǎn)：④環(huán)氧鍵的形成，不改變原來雙鍵的立體構(gòu)型第184頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、烯鍵被氧化成1，2-二醇的反應(yīng)1生成順式1，2-二醇

(1)KMnO4為氧化劑（1～3%高錳酸鉀水溶液，有機(jī)相/水相，PH>12)第185頁,共326頁，星期六，2024年，5月1、生成順式1，2-二醇(2)OsO4為氧化劑:（四氧化鋨）第186頁,共326頁，星期六，2024年，5月1、生成順式1，2-二醇第187頁,共326頁，星期六，2024年，5月1、生成順式1，2-二醇(3)Woodward法(I2+RCOOAg+H2O)第188頁,共326頁，星期六，2024年，5月1、生成順式1，2-二醇第189頁,共326頁，星期六，2024年，5月2、生成反式1，2-二醇①有機(jī)過氧酸第190頁,共326頁，星期六，2024年，5月2、生成反式1，2-二醇②prevost反應(yīng)I2+RCOOAg(無水)第191頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、烯鍵斷裂氧化1．KMnO4為氧化劑(PH<12一般7～12；9～12)第192頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、烯鍵斷裂氧化2．臭氧為氧化劑第193頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、烯鍵斷裂氧化第194頁,共326頁，星期六，2024年，5月四、炔鍵斷裂氧化第195頁,共326頁，星期六，2024年，5月第五節(jié)芳烴的氧化反應(yīng)一、芳烴的氧化開裂1．KMnO4為氧化劑（芳稠環(huán)，電子云密度高）

第196頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、芳烴的氧化開裂2．催化氧化O2/V2O5

產(chǎn)物為順丁烯二酸第197頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter7:ReductionsSection1：CatalytichydrogenationSection2：ReductionwithsolvedmetalsSection3：ReductionwithhydrazineanditsderivativesSection4：ReductionwithmetalcomplexSection5：Reductionwithsulfides第198頁,共326頁，星期六，2024年，5月Classificationofreduction1.catalystreduction2.chemicalreduction3.electronicchemicalreaction第199頁,共326頁，星期六，2024年，5月CommonreducereagentsH2LiAH4;NaBH4;B2H6:Li,Na,AletcNH2NH2第200頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-1：Catalytichydrogenation7-1-1:catalysts;SOLVENT;TEMP.;Pd/C,Pt/C,RaneyNi第201頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-1：CatalytichydrogenationFunctionalgroupproductsEASY...

.

...DIFFICULTRCOClR-NO2RC≡CRR-CHORCH=CHRRCO-RArCH2ORR-CNAr-HR-COOR’RCONHR’RCOONaRCHO,RCH2OHR-NH2RCH=CHRR-CH2OHRCH-CHRRCH(OH)-RArCH3ROHR-CH2NH2R-HR-CH2OH,R’OHR-CH2OH,NH2R’Noreaction!第202頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-1：CatalytichydrogenationSelectivity第203頁,共326頁，星期六，2024年，5月SelectivityofCatalytichydrogenation第204頁,共326頁，星期六，2024年，5月SelectivityofCatalytichydrogenation第205頁,共326頁，星期六，2024年，5月SelectivityofCatalytichydrogenation第206頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-2：Reductionwithsolvedmetals第207頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-2：Reductionwithsolvedmetals第208頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-2：Reductionwithsolvedmetals第209頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-2：Reductionwithsolvedmetals第210頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-3：Reductionwithhydrazine第211頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-4：Reductionwithmetalcomplex第212頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-4：Reductionwithmetalcomplex第213頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-4：Reductionwithmetalcomplex第214頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-4：Reductionwithmetalcomplex第215頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-5：Reductionwithsulfides第216頁,共326頁，星期六，2024年，5月7-5：Reductionwithsulfides第217頁,共326頁，星期六，2024年，5月Applicationofsynthesis第218頁,共326頁，星期六，2024年，5月第219頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter8重排反應(yīng)第一節(jié)從C到C的重排一、Wangner-Meerwein重排醇或鹵代烴在酸催化下進(jìn)行親核取代或消除反應(yīng)時，烯烴進(jìn)行親電加成時發(fā)生的重排第220頁,共326頁，星期六，2024年，5月1形成C+形式(a)鹵代烴Ag+AlCl3

(b)含-NH2,重氮化放氮

(c)-OH,加H+(-H2O)第221頁,共326頁，星期六，2024年，5月2遷移基團(tuán)遷移順序第222頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例苯的遷移速度為甲基的3000倍第223頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第224頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、Pinacol鄰二醇合成酮的方法反應(yīng)機(jī)理第225頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第226頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第227頁,共326頁，星期六，2024年，5月Semipinacol重排第228頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、二苯基乙二酮—二苯乙醇酸型重排反應(yīng)機(jī)理第229頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第230頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第231頁,共326頁，星期六，2024年，5月四Favorski(法沃爾斯基）重排α-基團(tuán)遷移到鹵素位置第232頁,共326頁，星期六，2024年，5月反應(yīng)機(jī)理第233頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第234頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第235頁,共326頁，星期六，2024年，5月五Wolff（沃爾夫）重排重氮酮重排成乙烯酮第236頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第237頁,共326頁，星期六，2024年，5月六、Curtius（庫爾悌斯）反應(yīng)?；B氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯

異氰酸酯水解則得到胺：第238頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第239頁,共326頁，星期六，2024年，5月七、Schmidt（施密特）反應(yīng)

羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN3)在強(qiáng)酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺：

其中以羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應(yīng)最為重要。羧酸可以是直鏈脂肪族的一元或二元羧酸、脂環(huán)酸、芳香酸等；與Hofmann重排、Curtius反應(yīng)和相比，本反應(yīng)胺的收率較高。第240頁,共326頁，星期六，2024年，5月

立體化學(xué)當(dāng)R為手性碳原子時，重排后手性碳原子的構(gòu)型不變：第241頁,共326頁，星期六，2024年，5月八、Beckmann重排醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排生成取代酰胺的反應(yīng)機(jī)理第242頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第243頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第244頁,共326頁，星期六，2024年，5月九、Hofmann重排

酰胺在次鹵酸鹽（如Br2/NaOH)的作用下，重派后繼而水解生成少一個碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降級。第245頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第246頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例當(dāng)酰胺基的α-碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時第247頁,共326頁，星期六，2024年，5月當(dāng)酰胺基α-碳上有手性，重排后構(gòu)型不變第248頁,共326頁，星期六，2024年，5月當(dāng)酰胺分子的適當(dāng)位置有羥基、氨基存在時，可以成環(huán)第249頁,共326頁，星期六，2024年，5月二元酸的酰亞胺第250頁,共326頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)叢雜原子到碳原子的重排一、Stevens重排

季銨鹽（α-位有吸電子基）在堿催化條件下，重排生成叔胺的反應(yīng)（連有活潑亞甲基的季銨鹽的重排）第251頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第252頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第253頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、Witting重排

醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強(qiáng)堿的作用下

醚分子中的一個烷基發(fā)生位移生成醇的反應(yīng)第254頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第255頁,共326頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)δ鍵遷移重排σ鍵遷移反應(yīng)叫σ重排反應(yīng)。是指共軛體系：σ鍵從一端遷移到另一端第256頁,共326頁，星期六，2024年，5月一、Claisen重排烯丙基乙烯基醚生成羰基第257頁,共326頁，星期六，2024年，5月①烯丙醇+乙烯醚反應(yīng)第258頁,共326頁，星期六，2024年，5月②烯丙醇與原甲酸酯羧酮（醛）反應(yīng)第259頁,共326頁，星期六，2024年，5月

舉例第260頁,共326頁，星期六，2024年，5月③羧酸烯丙酯與烯醇硅醚第261頁,共326頁，星期六，2024年，5月二、芳香族Claisen重排第262頁,共326頁，星期六，2024年，5月三、Cope重排第263頁,共326頁，星期六，2024年，5月第264頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter9ProtectionsoffunctionalgroupsSection1：ProtectionsofhydroxylgroupsSection2：ProtectionsofglycolSection3：ProtectionsofaminogroupsSection4：ProtectionsofcarbonylgroupsSection5：Protectionsofcarboxylgroups

第265頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-1：Protectionsofhydroxylgroups第266頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-1：Protectionsofhydroxylgroups第267頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-1：Protectionsofhydroxylgroups第268頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-1：Protectionsofhydroxylgroups第269頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-1：Protectionsofhydroxylgroups第270頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-2：Protectionsofglycol第271頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-2：Protectionsofglycol第272頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-3：Protectionsofaminogroups第273頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-3：Protectionsofaminogroups第274頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-3：Protectionsofaminogroups第275頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-3：Protectionsofaminogroups第276頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-4：Protectionsofcarbonylgroups第277頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-4：Protectionsofcarbonylgroups第278頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-4：Protectionsofcarbonylgroups第279頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-5：Protectionsofcarboxylgroups第280頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-5：Protectionsofcarboxylgroups第281頁,共326頁，星期六，2024年，5月9-5：Protectionsofcarboxylgroups第282頁,共326頁，星期六，2024年，5月Chapter10Syntheticdesign10-1：Syntheticconcept

1967syntheticconceptRoutedesign-------syntheticartE.J.Corey’stheory第283頁,共326頁，星期六，2024年，5月Synthetictree第284頁,共326頁，星期六，2024年，5月10-2：Rules&skillsofsyntheticanalysisStepsoftargetmoleculepreparationStructureanalysisRoutedesign------cutSynthetictreeEvolutionandselectionPreparationandmodification第285頁,共326頁，星期六，2024年，5月10-2：Rules&skillsofsyntheticanalysisRulesandskillsReasonableprincipleEasyoperationPossiblestartingmaterials第286頁,共326頁，星期六，2024年，5月10-3：DesignoftargetmoleculeReasonableimpossible第287頁,共326頁，星期六，2024年，5月10-3：DesignoftargetmoleculeStartingmaterial第288頁,共326頁，星期六，2024年，5月