藥物不良反應與藥物警戒

關于藥物不良反應與藥物警戒2024/8/162“反應停”致“海豹樣嬰兒”第2頁,共121頁，星期六，2024年，5月第3頁,共121頁，星期六，2024年，5月Thalidomidebabies第4頁,共121頁，星期六，2024年，5月第5頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/166蝮蛇抗栓酶致出血第6頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/167環(huán)丙沙星致皮下出血第7頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/168環(huán)丙沙星致光敏性皮炎第8頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/169環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜第9頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1610環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎第10頁,共121頁，星期六，2024年，5月急性腎功能衰竭致過敏性紫癜和環(huán)丙沙星和諾氟沙星第11頁,共121頁，星期六，2024年，5月環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜第12頁,共121頁，星期六，2024年，5月尼達爾加心律平致皮膚反應第13頁,共121頁，星期六，2024年，5月尼達爾加心律平致皮膚反應第14頁,共121頁，星期六，2024年，5月第15頁,共121頁，星期六，2024年，5月苯甲醇與兒童臀肌攣縮癥第16頁,共121頁，星期六，2024年，5月國家藥監(jiān)局要求停止西布曲明生產(chǎn)、銷售和使用使用西布曲明可能增加嚴重心血管風險，減肥治療的風險大于效益。國家食品藥品監(jiān)督管理局決定停止西布曲明制劑和原料藥在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，已上市銷售的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責召回銷毀。

西布曲明是減肥輔助治療藥物，用于體重指數(shù)(BMI)大于30kg/m2的患者，或體重指數(shù)(BMI)大于27kg/m2，且有2型糖尿病或血脂異常等其他肥胖相關風險的患者。

西布曲明于1997年在國外上市，2000年被獲準在我國上市。目前國內(nèi)西布曲明產(chǎn)品為鹽酸西布曲明口服制劑，商品有曲美、澳曲輕、可秀、賽斯美、曲婷、浦秀、亭立、奧麗那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韻、苗樂、諾美亭等。（2010.10.30）分析稱曲美等減肥膠囊事件暴露藥品監(jiān)管漏洞第17頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1618第1節(jié)藥品不良反應的定義和分類第18頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1619一、藥品不良反應的定義（adversedrugreaction,ADR）WHO對藥品不良反應的定義：

為了預防、診斷、治療疾病或改變?nèi)梭w的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現(xiàn)的非期望的有害反應。我國《ADR報告和監(jiān)測管理辦法》ADR定義：

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。（排除治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥、用藥差錯等。）第19頁,共121頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應事件(Adversedrugevent,ADE)

藥物在治療過程中所發(fā)生的任何不良醫(yī)學事件。ADE不一定與藥物治療有因果關系，包括：ADR藥品標準缺陷藥品質(zhì)量問題用藥失誤藥物濫用

ADE可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關注的對象。第20頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1621分類分類依據(jù)（一）藥品不良反應的傳統(tǒng)分類（二）根據(jù)藥品不良反應的性質(zhì)分類（三）WHO關于不良反應的分類（四）藥品不良反應的新分類第21頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1622（一）藥品不良反應的傳統(tǒng)分類（ABC法）A型（Augmented）不良反應(與劑量有關)B型(Bizarre)不良反應(與劑量無關)C型(Chronic)不良反應（與藥品本身作用無關，長期用藥所致）如：非那西丁——間質(zhì)性腎炎；乙胺嘧啶——視神經(jīng)炎D型(Delayed)不良反應（遲發(fā)效應）如：致癌（免疫抑制劑）；致畸（苯妥英鈉）第22頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1623A型與B型藥物不良反應的特點及比較第23頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1624（二）根據(jù)不良反應的性質(zhì)分類1、副作用(sideeffect)2、毒性作用(toxiceffect)3、后遺效應(residualeffect)4、首劑效應（firstdoseeffect）5、繼發(fā)反應（secondaryreaction）6、依賴性(dependence)7、特異質(zhì)反應(idiosyncraticreaction)8、變態(tài)反應(allergicreaction)9、停藥反應（withdrawalreaction）10、三致反應（致癌

、致畸、致突)第24頁,共121頁，星期六，2024年，5月第25頁,共121頁，星期六，2024年，5月第26頁,共121頁，星期六，2024年，5月（三）WHO關于不良反應的分類1991年9月WHO國際藥物監(jiān)測計劃定義:1、副反應（sideeffect）2、不良事件（adverseevent）3、不良反應（adversereaction）4、意外不良反應（unexpectedadverseeffect）5、信號（signal）第27頁,共121頁，星期六，2024年，5月副反應(sideeffect)藥物常用劑量引起的與藥理學特性有關的但非用藥目的的作用。第28頁,共121頁，星期六，2024年，5月不良事件（adverseevent）在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件，它不一定與治療有因果關系。第29頁,共121頁，星期六，2024年，5月不良反應(adversereaction)發(fā)生在作為預防、診斷、治療疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量時發(fā)生的有害的和非目的的藥物反應。

第30頁,共121頁，星期六，2024年，5月意外不良反應(unexpectedadversereaction)為藥物的一種不良反應，其性質(zhì)和嚴重程度與標記的或批準上市的藥物的不良反應不符，或者是未能預料的不良反應。第31頁,共121頁，星期六，2024年，5月信號(signal)被報告一種不良事件與藥物可能有因果關系的信息，這種關系在以前是未知的，或者是在文獻中未能完全證實的。第32頁,共121頁，星期六，2024年，5月（四）藥品不良反應的新分類A類反應(augmentedreaction,擴大反應)B類反應(bugsreaction,微生物反應)C類反應(chemicalreaction,化學反應)D類反應（deliveryreaction,給藥反應）E類反應（exitreaction,撤藥反應）F類反應(familialreaction,家族性反應)G類反應(geneto-toxicityreaction,基因毒性反應)H類反應(hypersensitivityreaction,過敏反應)U類反應（unclassifiedreaction,未分類反應)第33頁,共121頁，星期六，2024年，5月A類(augmented)反應：擴大的藥物反應

可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學和作用模式來預知，停藥或劑量減少時則可部分或完全改善。第34頁,共121頁，星期六，2024年，5月B類(bugs)反應：某些微生物生長引起的不良反應

在藥理學上是可預測的，其直接的和主要的藥理作用是針對微生物體。如含糖藥物引起的齲齒；抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過度生長(藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬于B類反應)第35頁,共121頁，星期六，2024年，5月C類(chemical)反應：化學反應

藥物或賦形劑的化學性質(zhì)(不是藥理學性質(zhì))引起，以化學刺激為基本形式。反應的嚴重程度與起因藥物的濃度有關(不是劑量)；典型的反應包括外滲物反應、靜脈炎、注射部位疼痛、接觸性皮炎。這些反應不是藥理學可預知的，但了解起因藥物的化學特性是可以預測的。第36頁,共121頁，星期六，2024年，5月D類(delivery)反應：給藥反應

因特定的給藥方式引起，不依賴于制劑成份的化學或藥理性質(zhì)，給藥方式不同，反應特性也不同。共同特點是：改變給藥方式，不良反應即可停止發(fā)生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸入劑后的咳嗽等。第37頁,共121頁，星期六，2024年，5月E類(exit)反應：撤藥反應

是生理依賴的表現(xiàn)，只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后(再次使用時可使癥狀改善)；反應發(fā)生的可能性更多與給藥時程有關而不是劑量；常見的可引起撤藥反應的藥物有阿片類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥和可樂定、尼古丁等第38頁,共121頁，星期六，2024年，5月F類(familial)反應：家族性反應

家族性遺傳因子決定的代謝障礙，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、鐮狀細胞性貧血等。西方人群

10％以上缺乏細胞色素P450-2D6，使用奎寧時可能會出現(xiàn)溶血，而其它個體即使奎寧用量很大也決不會發(fā)生。第39頁,共121頁，星期六，2024年，5月G類(genetotoxcity)反應：基因毒性反應

許多藥物能引起人類的基因損傷。

H類(hyPersensitivity)反應：過敏反應

不是藥理學上可預測的也不是劑量相關的，減少劑量通常不會改善癥狀，必須停藥。U類(unclassified)反應：未分類反應

為機制不明的反應，如藥源性味覺障礙、辛伐他汀的肌肉不良反應，氣體全麻藥物的惡心嘔吐等第40頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1641三、藥品不良反應發(fā)生的原因藥物方面因素機體方面的因素其它因素第41頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1642（一）藥物方面的因素

1、藥物作用的選擇性2、藥物作用的延伸

3、藥物的附加劑4、藥物的劑量、劑型5、藥物的質(zhì)量6、服藥的時間第42頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1643（二）機體方面的因素1、種族差別2、性別3、年齡4、個體差異5、用藥者的病理情況6、其他第43頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1644（三）其他因素給藥途徑聯(lián)合用藥用藥時間醫(yī)師的職業(yè)道德問題第44頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1645聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054藥物相互作用第45頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1646間接反應胎兒畸形：反應停引起海豹兒第三代效應：己烯雌酚引起少女陰道癌對其他第三者作用：氟伏沙明第46頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1647

第2節(jié)藥物不良反應監(jiān)測方法和報告系統(tǒng)ADR報告和監(jiān)測是指ADR的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制過程。ADR監(jiān)測工作始于20世紀60年代初的反應停事件1968年WHO制定《國際ADR監(jiān)測計劃》成立協(xié)作組，1970更名為“世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心”1978遷往烏普薩拉監(jiān)測中心（UMC），sweden我國ADR監(jiān)測始于20世紀80年代1998年我國正式加入UMC2001年2月新修訂《藥品管理法》對ADR報告有明確規(guī)定2004年3月衛(wèi)生部和SFDA頒布《ADR報告和監(jiān)測管理辦法》第47頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1648藥品上市前安全性試驗研究的局限性病例有限研究時間有限觀察期短試驗對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗規(guī)定的內(nèi)容)因此，加強藥品上市后的監(jiān)測有利于及時發(fā)現(xiàn)各種不良反應，特別是嚴重的和罕見的不良反應。為何要加強藥品不良反應監(jiān)測?第48頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1649

不良反應

藥物

發(fā)現(xiàn)方法

眼粘膜與皮膚綜合征普拉洛爾

自發(fā)呈報

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經(jīng)病氯碘羥喹

自發(fā)呈報

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊研究

表1自反應停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應第49頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1650及時發(fā)現(xiàn)嚴重罕見的ADR避免重復發(fā)生藥品再評價的依據(jù)為政府決策提供技術支持藥物流行病學與臨床藥理學研究基礎促進生產(chǎn)商的自律行為ADR信息通報制度(馬兜鈴酸腎毒性警示)ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評價中的作用第50頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1651病例報告表和病例系列（casereportsandcaseseries）自愿呈報系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem）安全趨勢分析(analysisofseculartrends)病例對照研究(case-controlstudies)隊列研究(cohortstudies)Meta分析法(meta-analyses)

一、ADR監(jiān)測的主要方法

第51頁,共121頁，星期六，2024年，5月病例報告表和病例系列病例報告是單個病人暴露某種藥物并產(chǎn)生某種ADR的報告。病例系列是對曾暴露相同藥物的同一批病人的臨床結(jié)果進行評價和描述形成的報告。優(yōu)點：形成藥物安全信號。缺點：難以確定藥物與ADR的因果關系；不能對ADR發(fā)生率進行定量評估。

第52頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1653自愿呈報系統(tǒng)是指國家或地區(qū)通過設立專門的ADR登記處，成立有關ADR的專門委員會或檢測中心，收集、整理及分析自愿呈報的ADR資料，并負責資料反饋。是查出少見和罕見的、長期用藥引起的、延遲出現(xiàn)的不良反應以及藥物相互作用的唯一可行方法。第53頁,共121頁，星期六，2024年，5月安全趨勢分析安全趨勢分析是檢查在出現(xiàn)某種ADR的病人中使用某種藥物的趨勢，推測使用該藥物可能導致ADR發(fā)生的原因，同時檢查某種疾?。ɑ蚪Y(jié)果）的發(fā)生趨勢，推測這種結(jié)果是由發(fā)生的ADR造成的，檢查這兩種趨勢是否相符。優(yōu)點：可快速提供支持或反對某種假設的證據(jù)。缺點：缺乏個體資料，難以控制混淆因素。第54頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1655病例對照研究病例對照研究是一種回顧性研究，它是將患有某種疾?。☉岩捎伤幬镆鸬腁DR）的病例組與未患該病的對照組進行比較，找出兩組先前藥物暴露的差異，研究前者使用可疑藥物的概率是否更高。優(yōu)點：病例對照研究可發(fā)現(xiàn)藥物引起罕見不良事件。同一次調(diào)查可對多種危險因素進行研究可利用已有資料，方法簡便、快速、費用低己烯雌酚引起女兒陰道腺癌反應停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”嬰兒第55頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1656隊列研究隊列研究是對曾經(jīng)暴露于某種特殊藥物的人群和未暴露該藥物的人群中發(fā)生的一種或多種ADR的頻率進行比較所作的研究。有回顧性和前瞻性研究兩種?；仡櫺匝芯坑脕矸治觥⒋_定藥物最常見的不良反應、各種不良反應的發(fā)生率、促進不良反應發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。優(yōu)點：可以計算ADR發(fā)生率；可對多種ADR分析；可提供無偏差的藥物暴露資料；在選擇病例時偏差較小。第56頁,共121頁，星期六，2024年，5月Meta分析法Meta分析法是系統(tǒng)評估臨床試驗資料的一種極有用的方法，通常主要用于藥物治療療效的評估，但也可用于系統(tǒng)的研究藥品不良反應。缺點：在查出少見和罕見的ADR方面仍顯不足。第57頁,共121頁，星期六，2024年，5月二、ADR的監(jiān)測報告系統(tǒng)

自愿呈報系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)記錄聯(lián)結(jié)記錄應用第58頁,共121頁，星期六，2024年，5月自愿呈報系統(tǒng)這是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)。醫(yī)務人員在醫(yī)療實踐中發(fā)現(xiàn)ADR后填表報告監(jiān)測機構(gòu)或通過醫(yī)藥文獻雜志進行報道，監(jiān)測機構(gòu)將報表加工整理后反饋，以提高臨床合理用藥水平。該系統(tǒng)為WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員采用缺點：漏報率高無法計算發(fā)生率醫(yī)生難以識別以前的ADR等第59頁,共121頁，星期六，2024年，5月集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)是指在一定時間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的的不同，進行病源性和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測以病人為線索，對病人用藥和ADR情況進行調(diào)查了解。藥源性監(jiān)測以藥物為線索，對一種或幾種藥物的ADR情況進行監(jiān)測。（1）重點醫(yī)院監(jiān)測（2）重點藥物監(jiān)測優(yōu)點：對藥物不良反應有整體的了解。第60頁,共121頁，星期六，2024年，5月記錄聯(lián)結(jié)記錄聯(lián)結(jié)是通過一定方式將各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關的事件。通過分析，提示藥物與疾病之間和其他異常行為之間的關系，從而發(fā)現(xiàn)某類藥物的不良反應。（安定與交通事故）優(yōu)點：監(jiān)測大量人群，可能發(fā)現(xiàn)罕見ADR。缺點：需要專門建立研究系統(tǒng)，費用昂貴。第61頁,共121頁，星期六，2024年，5月記錄應用記錄應用是在一定范圍內(nèi)通過記錄使用研究藥物的每個病人所相關的資料，提供沒有偏性的抽樣人群，從而了解ADR在不同人群的發(fā)生情況，計算ADR發(fā)生率，尋找易發(fā)因素。有些國家將記錄應用設計為藥物上市后監(jiān)測的一部分。第62頁,共121頁，星期六，2024年，5月三、ADR的報告程序藥品不良反應實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告。第63頁,共121頁，星期六，2024年，5月四、ADR的報告范圍我國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》要求：處于新藥監(jiān)測期的藥品報告該藥品引起的所有ADR對新藥監(jiān)測期已滿的藥品報告引起的新的嚴重的ADR進口藥品ADR的報告，據(jù)首次獲準進口時間以5年為界新藥監(jiān)測期內(nèi)藥品，每年匯總報告1次新藥監(jiān)測期已滿之當年會匯總報告1次，以后每5年一次進口藥品獲準之日期5年內(nèi)每年匯總報告1次，滿5年后每5年匯總報告1次。進口藥品在其他國際或地區(qū)發(fā)生新嚴重ADR,代理進口單位自發(fā)現(xiàn)之日起1月內(nèi)報告國家ADR檢測中心。第64頁,共121頁，星期六，2024年，5月五、ADR報告表的填寫《藥品不良反應/事件報告表》為重要檔案資料，永久保存。務必用鋼筆填寫填寫的內(nèi)容和字跡要清楚、整潔不用不規(guī)范的符號、代號，不用草體簽名報高表中選擇項劃“√”敘述項應準確、簡明一患者填寫一張報告表，專業(yè)人員填寫，空間不夠“附件”補充報告填寫原報告編號，并在左上角注明“補充報告”第65頁,共121頁，星期六，2024年，5月在線填寫ADR/E報告表全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)：

第66頁,共121頁，星期六，2024年，5月《2009年國家藥品不良反應監(jiān)測報告》數(shù)量，與2008年基本持平，638996份百萬人口報告數(shù)達492份，WHO200~300份重點，新的嚴重的報告增幅較大14.8%，WHO30%來源，醫(yī)療機構(gòu)占84.6%，美國90%企業(yè)品種，抗感染藥占首位，化學藥品的排名20中抗感染藥有17個品種，前3位分別是左氧氟沙星、阿奇霉素、頭孢曲松。劑型，59%為注射劑（前三位：清開林、參麥、雙黃連）給藥途徑，57.9%為靜脈注射第67頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/16682011年度藥品不良反應報告國家藥品食品管理局發(fā)布2012年5月30日第68頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1669第3節(jié)

藥物不良反應因果關系評定依據(jù)及評定方法第69頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/16701、時間相關性。2、文獻和理性。3、撤藥結(jié)果。4、再次用藥結(jié)果。5、影響因素甄別。一、藥品不良反應因果關系評定依據(jù)第70頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1671二、藥品不良反應因果關系評定方法

目前，karch和Lasagna評定法為準則，我國亦采用此法。將因果關系的確實程度分五級：（一）微觀評定法第71頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1672符合“肯定(definite)”的標準用藥后符合合理的時間順序；從體液或組織內(nèi)測得的藥物濃度獲得證實；符合被懷疑藥物的反應特點；停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生；不能由病人的疾病所解釋。第72頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1673符合“很可能(probable)”的標準在藥物應用之后有一個合理的時間順序；符合藥物已知的反應特點；經(jīng)停藥證實，但未經(jīng)再給藥證實；病人的疾病不能解釋。第73頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1674符合“可能(possible)”的標準有合理的時間順序；可能符合，也可能不符合已知的反應方式；可以由患者的臨床表現(xiàn)或已知的藥物反應特征解釋。第74頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1675符合“條件(conditional)”的標準時間順序合理；與藥物已知的不良反應不符；不能以疾病來解釋。第75頁,共121頁，星期六，2024年，5月2024/8/1676符合“可疑(doubtful)”的標準不符合上述標準。反應很可能是由被懷疑藥物以外的其他因素引起。第76頁,共121頁，星期六，2024年，5月我國衛(wèi)生部ADR中心推薦的評分法依據(jù)對以下5個問題的回答1、開始用藥時間和ADR出現(xiàn)時間有無合理先后順序2、所懷疑不良反應是否符合該藥品已知不良反應類型3、所懷疑ADR是否可用合并用藥、病人臨床狀態(tài)或其他解釋4、停藥或減量后，反應是否減輕或消失5、再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應一般參照表12-3來進行綜合判斷：第77頁,共121頁，星期六，2024年，5月等級12345肯定++-++很可能++-+？可能++±±？可疑+-±±？不可能--+--注：+肯定；-否定；±難以肯定或否定；？情況不明第78頁,共121頁，星期六，2024年，5月項目是否不知道1.該反應以前是否已有報道+1002.不良反應是否在使用懷疑藥物以后出現(xiàn)+2-103.當所疑藥物停用后，使用特異對抗劑后不良反應是否改善+1004.再次使用所疑藥物，不良反應是否再次出現(xiàn)+2-105.是否有其他藥物之外的原因引起反應-1+206.給安慰劑后這種反應是否再次出現(xiàn)-1+107.血中及其他體液中藥物濃度是否為已知中毒濃度+1008.增大藥物劑量反應是否加重；較少藥物反應是否減輕+1009.病人曾用過相同或類似的藥物是否也有相同或相似反應+10010.該不良反應是否有客觀檢查預以確認+100計分推算法（Naranjo法）評定因果關系等級注：總分≥9分，肯定；5~8分，很肯能；1~4分，可能；≤0分，可疑第79頁,共121頁，星期六，2024年，5月（二）宏觀評定法二、藥品不良反應因果關系評定方法

宏觀評價又稱數(shù)據(jù)集中后評價，即收到一批同類報表后，經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評價，可產(chǎn)生藥物警戒信號、采取措施等。一般分三期：1、信號出現(xiàn)期；2、信號加強期；3、信號評價期；

宏觀評定涉及流行病學專業(yè)知識和統(tǒng)計學知識第80頁,共121頁，星期六，2024年，5月第4節(jié)藥物不良反應與藥源性疾病第81頁,共121頁，星期六，2024年，5月

是指人們在應用藥物預防、治療和診斷疾病時，因藥物的原因而導致機體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，引起生理功能、生化代謝紊亂和組織結(jié)構(gòu)變化等不良反應，由此產(chǎn)生各種體征和臨床癥狀的疾病。它不僅包括藥物在正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應，而且包括由于超量、誤服、錯用以及不正常使用藥物而引起的疾病，一般不包括藥物過量導致的急性中毒。

藥源性疾病(drug-induceddiseases，DID)第82頁,共121頁，星期六，2024年，5月一、藥源性疾病的分類

1．按病因?qū)W分類按病因?qū)W分類是指按照引起藥源性疾病的藥品不良反應類型，將其分為與劑量相關的藥源性疾病(A型藥品不良反應)和與劑量不相關的藥源性疾病(B型藥品不良反應)。第83頁,共121頁，星期六，2024年，5月2．按病理學分類按病理學分類是指按照藥源性疾病的病理學特點，將其分為功能性改變的藥源性疾病和器質(zhì)性改變的藥源性疾病。前者指藥物僅僅引起人體器官或組織功能的改變，這種變化多數(shù)為暫時的，停藥后能迅速恢復正常，無病理組織變化。第84頁,共121頁，星期六，2024年，5月3．按量效關系分類按量效關系分類是指根據(jù)藥理學和毒理學的量效關系概念進行分類，同時考慮藥物對機體的影響和機體對藥物的處置過程，將藥源性疾病分為：量效關系密切型(A型)、量效關系不密切型(B型)、長期用藥致病型和藥物后效應型。這樣的分類方法是比較合理的分類方法，但應用起來欠方便。第85頁,共121頁，星期六，2024年，5月4．按給藥劑量及用藥方法分類(1)與劑量有關的反應：常與藥物毒性和用藥劑量有關，一般可以預測和逆轉(zhuǎn)，其發(fā)生與藥物制劑的差異如不同廠家的藥品因附加劑不同所致生物利用度改變而致藥源性疾病有關，也與藥代動力學差異和藥效學差異有關。(2)與劑量無關的反應：此類反應一般難以預測和逆轉(zhuǎn)，包括過敏反應、免疫學反應和藥物遺傳學的影響。(3)與用藥方法有關的反應：包括長期用藥驟然停藥所致反跳現(xiàn)象；聯(lián)合用藥時停用或改用具有酶促、酶抑、蛋白結(jié)合率高及藥理作用強烈的藥物；給藥途徑不當如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡，應緩慢靜注的藥物若靜注過快常可致藥源性急癥或死亡等。第86頁,共121頁，星期六，2024年，5月5．按藥理作用及致病機制分類(1)由藥物的藥理作用增強或毒副作用所致的DID。(2)與正常藥理作用完全無關，主要由藥物的異常性及病人的異常性所致的意外特異性DID。(3)由于藥物相互作用所致的DID。(4)由于藥物的雜質(zhì)、異常性及污染所致的藥源性疾病。

第87頁,共121頁，星期六，2024年，5月6.根據(jù)藥源性疾病發(fā)病的快慢分:急性藥源性疾病慢性藥源性疾病；7.按照疾病所累及的器官系統(tǒng)分:藥源性肝臟疾病藥源性腎臟疾病藥源性消化系統(tǒng)疾病藥源性血液系統(tǒng)疾病等。第88頁,共121頁，星期六，2024年，5月二、誘發(fā)藥源性疾病的因素

1．不合理用藥

①不了解病人的用藥史；②聯(lián)合用藥時，忽視藥物間的相互作用；③不注意患者原有疾病及機體重要臟器的病理；④無明確治療目的用藥，不了解藥物的藥理特點；⑤病人未經(jīng)醫(yī)師許可擅自用藥；⑥用藥時間過長，劑量偏大，藥物蓄積致中毒；⑦對老年患者、體弱患者或幼兒未作劑量調(diào)整；⑧用藥方法和劑量選擇不當，引起過敏反應；⑨經(jīng)濟利益驅(qū)使處方者用藥面較少或過雜。第89頁,共121頁，星期六，2024年，5月

2．機體易感因素

(1)乙?；x異常：

(2)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺陷：

(3)紅細胞生化異常：

(4)性別：

(5)年齡：第90頁,共121頁，星期六，2024年，5月三、藥源性疾病的防治

1．加強認識，慎重用藥加強對藥源性疾病的認識，普及藥源性疾病的知識，使衛(wèi)生工作者與大眾重視DID知識及其診治，重視DID的危害，慎重選用藥物。第91頁,共121頁，星期六，2024年，5月

2．加強管理認真貫徹《藥品管理法》，加強藥品的監(jiān)督管理，是預防藥源性疾病的法律措施。對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)院制劑實行許可證制度；嚴格藥品標準審定，頒布藥品品種的審批權(quán)限；對麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、毒性藥品由國家實行特殊管理；加強中藥材管理；嚴格進口藥品和出口藥品的審批原則；對制售假劣藥的單位和個人進行嚴厲打擊；凡違反《藥品管理法》者，必須承擔法律責任；依法打擊不科學、不真實的虛假廣告等。第92頁,共121頁，星期六，2024年，5月3．加強臨床藥學工作

藥學與臨床工作相結(jié)合是預防藥源性疾病的重要措施。醫(yī)師與藥師應面向臨床病人。了解藥物的藥效學與藥動學規(guī)律，不良反應的性質(zhì)和程度，對其安全性、有效性做出評價，以決定病人是否應用；以病人為對象，綜合運用藥理學和藥劑學做好防范措施，確保用藥安全；對作用強烈，治療指數(shù)低的藥物進行血藥濃度測定，為調(diào)整給藥量提供科學依據(jù)。第93頁,共121頁，星期六，2024年，5月①要明確診斷，依據(jù)病情和藥物適應證，正確選用藥。②根據(jù)治療對象的個體差異制訂給藥方案是否合理；③監(jiān)督病人的用藥行為，觀察藥物療效和不良反應；④要慎重使用新藥，應參閱有關資料，實行個體化用藥；⑤根據(jù)病情緩急、用藥目的及藥物性質(zhì)，確定給藥方案；⑥盡量減少聯(lián)合用藥；⑦藥師護士發(fā)放藥物應做到“三查七對”。4．堅持合理用藥正確、有效、安全的用藥是預防藥源性疾病的有效措施。第94頁,共121頁，星期六，2024年，5月5．加強醫(yī)藥科普教育運用大眾傳播媒體及一切可能的場合，提高全民族的衛(wèi)生防病知識是預防藥源性疾病的基本措施。崇尚科學，有病去醫(yī)院看醫(yī)生，不求神拜佛，不迷信“神醫(yī)”和街頭游醫(yī)；自行購藥要接受醫(yī)院醫(yī)生的指導，不輕信廣告宣傳，不迷信“祖?zhèn)髅t(yī)”、“祖?zhèn)髅胤健焙汀鞍俨〗灾巍?；用藥要?guī)范，不要隨意加量，不要隨意停藥，也不要隨意延長用藥時間，要盡量做到按時用藥，漏服要補上；另外，醫(yī)藥護技人員高尚的醫(yī)德、良好的服務、耐心的解釋會增強治療的信心，防止病人亂投醫(yī)，濫用藥。第95頁,共121頁，星期六，2024年，5月6．加強藥品不良反應監(jiān)測報告制度

向國家藥品管理機構(gòu)報告藥物引起的任何嚴重或意外變化是預防藥源性疾病再發(fā)生的必要措施。第96頁,共121頁，星期六，2024年，5月第5節(jié)藥物警戒第97頁,共121頁，星期六，2024年，5月一、概述

1974年，法國人首先創(chuàng)造了“藥物警戒”(pharmaco-vigilance，PV)的概念。盡管法國開展藥物安全監(jiān)測比最早建立藥物監(jiān)測體系的歐美國家晚了10余年，但法國人卻通過這個概念賦予藥物安全以新的內(nèi)涵。藥物警戒可以理解為監(jiān)視、守衛(wèi)，時刻準備應付可能來自藥物的危害。中國作為國際藥物監(jiān)測合作計劃的成員國正致力于引進這一先進理念和方式，加強國際交流。第一屆中國藥物警戒研討會于2007年11月29日在北京隆重開幕。第98頁,共121頁，星期六，2024年，5月（一）藥物警戒的定義

WHO關于藥物警戒的定義和目的如下：藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預防不良反應或其他任何可能與藥物有關問題的科學研究與活動。藥物警戒不僅涉及藥物的不良反應，還涉及與藥物相關的其他問題，如不合格藥品、藥物治療錯誤、缺乏有效性的報告、對沒有充分科學根據(jù)而不被認可的適應證的用藥、急慢性中毒的病例報告、與藥物相關的病死率的評價、藥物的濫用與錯用、藥物與化學藥物、其他藥物和食品的不良相互作用。第99頁,共121頁，星期六，2024年，5月（二）藥物警戒的主要工作內(nèi)容藥物警戒從用藥者安全出發(fā)，發(fā)現(xiàn)、評估、預防藥品不良反應。要求有疑點就上報，不論藥品的質(zhì)量、用法、用量正常與否，更多的重視以綜合分析方法探討因果關系，容易被廣大報告者接受。藥物警戒的主要工作內(nèi)容包括：①早期發(fā)現(xiàn)未知藥品的不良反應及其相互作用；②發(fā)現(xiàn)已知藥品的不良反應的增長趨勢；③分析藥品不良反應的風險因素和可能的機制；④對風險／效益評價進行定量分析，發(fā)布相關信息，促進藥品監(jiān)督管理和指導臨床用藥。第100頁,共121頁，星期六，2024年，5月（三）藥物警戒的目的藥物警戒的目的包括：①評估藥物的效益、危害、有效及風險，以促進其安全、合理及有效地應用；②防范與用藥相關的安全問題，提高患者在用藥、治療及輔助醫(yī)療方面的安全性；③教育、告知病人藥物相關的安全問題，增進涉及用藥的公眾健康與安全。

藥物警戒的最終目標為合理、安全地使用藥品；對已上市藥品進行風險／效益評價和交流；對患者進行培訓、教育，并及時反饋相關信息。第101頁,共121頁，星期六，2024年，5月（四）藥物警戒的意義

在加快新藥上市審批的同時，必須加快對藥品不良反應的監(jiān)控。從宏觀上來說，藥物警戒對我國藥品監(jiān)管法律法規(guī)體制的完善具有重要的意義，這是僅僅進行藥品不良反應監(jiān)測工作所不能達到的。開展藥品不良反應監(jiān)測工作對安全、經(jīng)濟、有效的使用藥品是必需的，但藥品不良反應監(jiān)測工作的更加深入和更有成效離不開藥物警戒的引導。藥物警戒工作既可以節(jié)約資源，又能挽救生命，這對處于社會主義初級階段的我國來說具有重要的意義。第102頁,共121頁，星期六，2024年，5月二、藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測

藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測具有很多的相似之處。最主要的在于，它們的最終目的都是為了提高臨床合理用藥的水平，保障公眾用藥安全，改善公眾身體健康狀況，提高公眾的生活質(zhì)量。第103頁,共121頁，星期六，2024年，5月

藥物警戒與藥品不良反應的區(qū)別主要在于：1．藥物警戒不等于藥品不良反應監(jiān)測

(1)監(jiān)測對象不盡相同：

(2)工作內(nèi)容不盡相同：2．藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測的工作本質(zhì)不同藥品不良反應監(jiān)測工作集中在藥物不良信息的收集、分析與監(jiān)測等方面，是一種相對被動的手段。而藥物警戒則是積極主動的開展藥物安全性相關的各項評價工作。第104頁,共121頁，星期六，2024年，5月第6節(jié)藥物流行病學在藥品不良反應監(jiān)測中的作用第105頁,共121頁，星期六，2024年，5月一、藥物流行病學的定義

藥物流行病學(pharmacoepidemiology)是臨床藥理學(clinicalpharmacology)與流行病學(epidemiology)兩個學科相互滲透、延伸而發(fā)展起來的新的醫(yī)學研究領域。1984年至今，有兩個代表性定義：一是“藥物流行病學就是應用流行病學的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應（療效和不良反應）及其利用”（Porta和Hartzema，1987）；二是“藥物流行病學是研究人群中與藥物有關的事件的分布及其決定因素，以進行有效的藥物治療”(Last，1988)。第106頁,共121頁，星期六，2024年，5月

1995年我國專家建議將藥物流行病學定義為：藥物流行病學是運用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應的應用科學。

藥物流行病學的研究對象是人群，研究范疇主要有藥物利用研究、藥物有利作用研究、藥物經(jīng)濟學研究、藥物相關事件和決定因素的分析及藥物安全性研究等。

藥物流行病學的目的是描述、解釋、驗證和控制一定時間、空間與人群中，某種藥物的使用情況和效應分布及其決定因素，并據(jù)此制定相應對策，以達到合理用藥，降低疾病發(fā)生率的目的。第107頁,共121頁，星期六，2024年，5月二、藥物流行病學的主要任務

1．上市前臨床試驗的設計和上市后藥物有效性再評價2．上市后對藥品不良反應或非預期作用的監(jiān)測3．國家基本藥物遴選4．藥物利用情況的調(diào)查研究5．藥物經(jīng)濟學研究第108頁,共121頁，星期六，2024年，5月三、藥物流行病學的主要研究方法

（一）描述性研究描述性研究是藥物流行病學研究的起點。它通過描述與藥物有關的事件在人群、時間和地區(qū)的頻率分布特征和變動趨勢，通過對比提供藥物相關事件發(fā)生和變動原因的線索，為進一步的分析性研究打下基礎。1、病例報告：即可疑的藥品不良反應的自發(fā)報告。2、生態(tài)學研究：是指在ADR調(diào)查中，某種疾病和具有某些特征者在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例。3、橫斷面調(diào)查：是指研究在特定時間與特定范圍人群中的藥物與相關事件的關系。第109頁,共121頁，星期六，2024年，5月

病例報告藥物上市后引起罕見的不良反應，甚至DID的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。病例報告沒有對照組，不能進行因果關系的確定；一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導致偏性結(jié)論；對藥物與常見或遲發(fā)的ADR或