優(yōu)化RAS阻斷把握延緩CKD進展的關(guān)鍵

優(yōu)化RAS阻斷把握延緩CKD進展的關(guān)鍵慢性腎臟?。–KD）定義及其分期0.2％0.2％4.3％31％5期＜154期15～293期30～59

2期60～89

1期≥90

腎小球濾過率ml/min/1.73m264％發(fā)生率ESRD慢性腎臟病及其病因尿蛋白排泄增多，腎功能下降，引起貧血、高血壓等并發(fā)癥慢性腎臟病腎炎、腎病糖尿病高血壓尿路感染、梗阻遺傳病（如多囊腎）糖尿病腎病常作為研究CKD進展情況的原因本病在西方已成為終末期腎衰的主要病因腎臟損害進展快,RAS過度興奮、氧化應(yīng)激、趨炎因子參與十分明確發(fā)病機制相對較明確，蛋白尿存在于絕大部分病程，與病情及預(yù)后相關(guān)心血管并發(fā)癥高，也是死亡的主要原因?qū)ζ渌x影響易于同時觀察CKD五個時期均包括，微白蛋白尿有特殊意義ARB治療2型糖尿病的臨床試驗糖尿病早期糖尿病腎病臨床2型糖尿病微量蛋白尿高血壓終末期腎病ARB研究糖尿病起病21052030年血壓升高腎小球高濾過腎功能進行性減退蛋白尿IRMA2,MARVAL,CALMLozanoetal,…IDNT,RENAAL,DETAILBurnier,Metal.JofHypertens2006,24:11–25糖尿病腎病微量白蛋白尿

RENAALIDNTDETAILIRMA2MARVALCALM主要終點事件血肌酐加倍、

ESRD或死亡次要終點事件心血管病發(fā)病和死亡

中間終點蛋白尿

腎病進展速度

ARB治療2型糖尿病臨床試驗評估指標Burnier,Metal.JofHypertension2006,24:11–25

RENAALIDNT主要終點事件

Scr加倍、ESRD或死亡

16%（P=0.02）

19%（P=0.03）

Scr加倍

25%（P=0.006）

29%（P=0.009）ESRD

28%（P=0.002）

17%（P=0.19）

ESRD或Scr加倍

20%（P=0.01）NAESRD或死亡

21%（P=0.01）NA次要終點事件心血管病發(fā)病和死亡

10%（P=0.26）

9%（P=0.40）

RENAAL和IDNT研究結(jié)果的差異BarryM,etal.KidneyIntern,2003;(Suppl83):s77-s60NA：未提供相關(guān)數(shù)據(jù)月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究氯沙坦唯一經(jīng)大型臨床試驗證實可顯著降低ESRD危險的ARBESRD發(fā)生率%為什么關(guān)注ESRD單項腎臟終點指標？降低蛋白尿(中間終點)

降低ESRD危險(硬終點)氯沙坦獨特的降低ESRD危險的作用僅50%歸因于其降低蛋白尿更出色。很多患者在到達ESRD前已經(jīng)死于心血管疾病，降低ESRD危險是評估藥物綜合療效的重要指標

ESRD=腎臟死亡，但對于無法實施透析或不適合腎移植患者，降低ESRD危險不僅僅意味著延緩腎臟死亡，而且可以降低死亡危險。Zeeuw

DD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320TomasMC,etal.KidneyInt.2003;63:1577-1579對RENAAL和IDNT研究的深度分析血壓與ESRD基線血壓血壓降低程度治療后血壓蛋白尿與ESRD基線蛋白尿蛋白尿降低程度和速度殘余蛋白尿如何更有較降低ESRD危險？BakrisGL,etal.ArchInternMed.2003;163:1555-1565風險比:

1.72P<0.001ESRD發(fā)生率%年605040302010001234—

SBP≥140mmHgSBP＜140mmHg血壓(mmHg)校正后HRP危險增加SBP<1301140-1591.370.0538%160-1792.13<0.0011倍DBP<70190-991.140.94>1001.110.54RENAAL研究：收縮壓與ESRD發(fā)生率的關(guān)系基礎(chǔ)收縮壓是ESRD的強預(yù)測因子收縮壓的變化是決定腎臟病進展的關(guān)鍵BakrisGL,etal.ArchInternMed.2003;163:1555-1565RENAAL研究多因素Cox模型分析

ESRD多因素分析HRPSBP/10mmHg1.17<0.001DBP/10mmHg0.93.17

SBP/10mmHg1.08.12PP/10mmHg1.08.17DBP/10mmHg1.08.12PP/10mmHg1.17<0.001收縮壓靶目標是多少？收縮壓與腎臟終點的關(guān)系收縮壓與所有原因死亡的關(guān)系IDNT研究:收縮壓<120mmHg腎臟終點事件無顯著差異，但總死亡危險增加BerlT,etal.JASN.2005;16:2170-21791.40.90.4-0.1-0.6-1.1N=BP=53<121196121-130487131-140467141-150232151-16097161-17036171-18022>1801.51.00.50.0-0.5-1.0N=BP=53<121196121-130487131-140467141-150232151-16097161-17036171-18022>180ln(腎臟終點事件相對風險)ln(總體死亡率的相對風險)參考值參考值收縮壓過低將增加心血管死亡IDNT研究：收縮壓<120mmHg心血管死亡率和充血性心力衰竭發(fā)生危險增加Berl,Tomas,etal.JASN.2005;16:2170-2179血壓>120mmHg(n=1537)血壓<120mmHg(n=53)相對風險(95%CI)P值事件患者(%)事件患者(%)總體死亡率192(12%)15(28%)3.05(1.80to5.17)<0.0001心血管死亡率92(6%)10(19%)4.06(2.11to7.80)<0.0001充血性心力衰竭289195(13%)2313(25%)1.80(1.17to2.86)0.008心肌梗死120109(7%)33(6%)0.91(0.29to2.78)0.87卒中6559(4%)43(6%)2.12(0.77to5.84)0.15控制血壓與降低ESRD危險的關(guān)系基線收縮壓是ESRD危險的強預(yù)測因子治療后收縮壓的降低程度是ESRD危險的獨立預(yù)測因子降低收縮壓是延緩2型DN進展至ESRD的關(guān)鍵2型糖尿病腎病血壓控制應(yīng)注意收縮壓<120mmHg心力衰竭發(fā)生危險、心血管死亡和總死亡危險增加BakrisGL,etal.ArchInternMed.2003;163:1555-1565180170160150140130120安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療收縮壓,mmHg10090807060舒張壓,mmHg基線12月24月36月48月RENAAL研究

氯沙坦有效降低ESRD危險，強效降壓是基礎(chǔ)MonterrosoV.Hetal.AdvancesinTherapy2000;17(2)

117-131氯沙坦降壓速度和幅度在數(shù)值上優(yōu)于纈沙坦氯沙坦起效迅速，第2周收縮壓下降達10mmHg在數(shù)值上優(yōu)于纈沙坦-15-10-500246周數(shù)收縮壓與基線的變化，mmHg氯沙坦50mg(n=93）纈沙坦80mg(n=94）P=.284-11.9mmHg-9.7mmHg氯沙坦與厄貝沙坦降壓幅度和速度相當血壓(mmHg)周18016014012010080600基線48氯沙坦

SBP厄貝沙坦SBP氯沙坦

DBP厄貝沙坦DBPDangA,etal.JHumHyper2006;20:45-50第4、8周兩組間降壓療效均無顯著性差異（P=NS）氯沙坦50mg厄貝沙坦150mg氯沙坦100mg厄貝沙坦300mg血壓與基線的變化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)厄貝沙坦

150–300mg(n=610)纈沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR.

JClin

Hypertens2000;2:253–257各組間收縮壓和舒張壓均無顯著性差異（P=NS）薈萃分析51項臨床研究各種ARB降壓療效相當基線蛋白尿是ESRD的最強預(yù)測因子RENAAL研究：基線蛋白尿與ESRD危險的關(guān)系ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320白蛋白尿(g/g)校正后HRP危險增加1.5-3vs<1.53.23<0.00013倍>3vs<1.58.10<0.00018倍>3vs

1.5-32.51<0.00013倍月100806040200012243648<1.5g/g≥1.5<3.0g/g≥3.0g/gESRD發(fā)生率%蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比率計算Zhang,etal.JAmSocNephrol.2005;16:1775-1780700060005000400030002000100003.463.136P=0.011氯沙坦+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療<2g/g≥2g/g蛋白尿mg/gRENAAL研究氯沙坦組

基線尿蛋白量更高ESRD危險更高基線蛋白尿程度分層分析蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比率計算氯沙坦降低ESRD危險的優(yōu)勢體現(xiàn)于任何基礎(chǔ)蛋白尿水平基線蛋白尿(g/g)患者人數(shù)校正前RRP值校正后RRP值<2g/gn=1012

44.5%0.00343.1%0.005

2g/gn=50120.0%0.09128.7%0.011所有患者n=151328.6%0.00236.7%<0.001Zhang,etal.JAmSocNephrol.2005;16:1775-1780校正基線蛋白尿的差異后

氯沙坦降低ESRD危險的優(yōu)勢更顯著蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比率計算治療后6個月蛋白尿的下降程度

與ESRD危險高度相關(guān)RENAAL研究：治療最初6個月蛋白尿每下降50%，ESRD危險下降45%Zeeuw

DD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320<-404.03.53.02.52.01.51.00.5.0≥-40≥-10≥10≥40≥60ESRDHR蛋白尿下降程度%校正后HRP危險減少0-30%vs<00.62<0.000338%>30vs<00.37<0.000163%>30vs0-30%0.600.00140%蛋白尿下降程度(%)治療后6個月后殘余蛋白尿

與ESRD進展高度相關(guān)ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320403020100<0.50.5-1.51.5-3.5≥3.5403020100<0.50.5-1.51.5-3.5≥3.5基線蛋白尿(g/g)6個月后蛋白尿(g/g)RENAAL研究：治療后6個月殘余蛋白尿和基線蛋白尿一樣是ESRD的強預(yù)測因子ESRD發(fā)生率%ESRD發(fā)生率%蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比率計算氯沙坦持續(xù)顯著降低蛋白尿

有效減少殘余尿蛋白量ShahinfarS,etal.ExpertOpin

Pharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿與基線的變化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013個月3.5年1年6個月安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療腎功能各階段氯沙坦均顯著降低蛋白尿

血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6RumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60氯沙坦+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療蛋白尿與基線的變化%蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比率計算時間(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020蛋白尿與基線的變化%ChanJCNetal.

DiabetesCare2004;27:874–879.氯沙坦持續(xù)顯著降低蛋白尿

亞洲人群獲益更多47%P=0.001安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比率計算0122436研究的月份0102030

安慰劑+常規(guī)治療(n=135)氯沙坦+常規(guī)治療(n=117)38%氯沙坦顯著降低ESRD危險

亞洲人群獲益更多ESRD發(fā)生率%ChanJCNetal.

DiabetesCare2004;27:874–879.氯沙坦有效降低蛋白尿基線蛋白尿更高的情況下，降低蛋白尿仍顯著優(yōu)于安慰劑組起效迅速，持續(xù)有效減少殘余尿蛋白量腎功能的各個階段亞洲人群獲益更多氯沙坦獨特的降低ESRD危險的作用50%歸因于其降低蛋白尿更出色氯沙坦有效降低ESRD危險各種血壓基線水平各種蛋白尿基線水平腎功能的各個階段亞洲人群獲益更多基礎(chǔ)蛋白尿、治療6個月蛋白尿降低程度和治療后殘余蛋白尿是ESRD危險的最強預(yù)測因子RENAAL研究證實了蛋白尿和ESRD之間存在因果關(guān)系，因此降低蛋白尿是延緩糖尿病腎病進展至ESRD的最重要的治療目標----蛋白尿達標是重中之重對蛋白尿的降低作用可以作為預(yù)測藥物腎臟保護作用的中間終點，但無法替代ESRD等硬終點。ShahifarS,

etal.KidneyInter,2002;82S:S64-S67降低蛋白尿與降低ESRD危險的關(guān)系<140140-151151-165>165<558>2544.51245.5-2544.5558-1245.5基線蛋白尿水平(mg/g)基線收縮壓水平(mmHg)ESRDHR15.45.52.41.413.26.71.81.015.72.01.60.917.13.61.11.005101520蛋白尿是ESRD的最強預(yù)測因子蛋白尿達標是重中之重RENAAL研究:基線收縮壓或蛋白尿?qū)SRD的影響

相對危險性下降終點事件

所有患者

亞裔人群

(N=1513)(N=252)主要復(fù)合終點↓16%↓35%血清肌酐加倍↓25%↓26%ESRD ↓28%↓38%蛋白尿↓35%↓47%氯沙坦100mg/天患者比例71.2%70.9%ChanJCNetalDiabetesCare2004,27:874-879;BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861–869.足量使用氯沙坦是

有效降低蛋白尿的關(guān)鍵

蛋白尿達標的定義

ProgressionRemissionRegression腎功能進展緩解逆轉(zhuǎn)蛋白尿

1g/24h<1g/24h<0.3g/24hGFR下降穩(wěn)定上升腎組織改變惡化穩(wěn)定改善Ruggenenti,

etal.Lamcet,2002;347:1601-1608平均動脈壓(MAP)mmHg推薦降壓劑量可耐受的最佳腎保護劑量1201101009080LavermanGD,etal.KidneyInt2005;94Suppl,S54-59劑量增加降壓最佳劑量推薦腎保護劑量氯沙坦50mg氯沙坦100mg氯沙坦??mg首選氯沙坦100mg,使降壓降蛋白療效均最大化以蛋白尿達標為標準,探索可耐受的最大腎保護劑量如何正確使用ARB兼顧血壓和蛋白尿達標？MarinR,etal.KidneyInt2005;99Suppl,S52-56

低鹽低蛋白飲食

首選ARB或ACEI（最佳降壓劑量）

調(diào)整劑量至最大耐受劑量（腎保護劑量）

加利尿劑

加另一種低劑量抗蛋白尿藥物

加ACEI或ARB

調(diào)整劑量至最大耐受劑量

加CCB或/和阻滯劑

所有抗高血壓藥物調(diào)整至最大耐受劑量K<5.5mEq/LK>5.5mEq/L血壓<130/80mmHg蛋白尿<0.3g/24h如何聯(lián)合用藥兼顧血壓和蛋白尿達標？血壓和蛋白尿達標抗高血壓聯(lián)合用藥的差異

血壓達標首選最佳降壓劑量ARB/ACEI（如氯沙坦100mg）+利尿劑+CCB+阻滯劑

蛋白尿達標（注意增加劑量特別ACEI的安全性和耐受性）首選推薦腎保護劑量ARB/ACEI（如氯沙坦100mg）增加ARB/ACEI劑量調(diào)整至腎保護的最大耐受劑量+ACEI/ARB對于CKD患者，ACEI與ARB

哪一種具有更好的心腎保護作用？ACEI和ARB的腎臟保護作用RAS阻斷對CKD的腎臟保護作用優(yōu)于其他降壓治療減少蛋白尿（降壓/非降壓依賴）降低ESRD發(fā)生率ACEI和ARB的作用機制不完全相同，但其差別的臨床意義尚未完全清楚LavermanGD,etal.JAmSocNephrol2004,15:S64-70ACEI的腎臟保護作用非糖尿病腎病REIN1型糖尿病糖尿病腎病COLLABORATIVE微量白蛋白尿EMCS2型糖尿病：缺乏大樣本研究，無硬終點結(jié)果糖尿病腎病6個小型研究患者總數(shù)是352例可降低蛋白尿未證實可降低ESRD或血清肌酐加倍等腎臟硬終點

微量白蛋白尿HOPE亞組研究：可降低微量白蛋白尿，無硬終點數(shù)據(jù)

LavermanGD,etal.JAmSocNephrol2004,15:S64-70ACEI對2型DN的腎臟保護作用循證依據(jù)不一致BarnettAH,etal.Acta

Diabetol,2005;42:S42–S49ARB的腎臟保護作用非糖尿病腎病和1型糖尿病小樣本（>200例）確證ARB具有腎臟保護作用倫理問題（ACEI腎臟保護證據(jù)充足），無法進行大規(guī)模長期大樣本臨床研究

2型糖尿?。禾悄虿∧I病RENAAL、IDNT、DETAIL微量白蛋白尿IRMA2、MARVAL、CALMLavermanGD,etal.JAmSocNephrol2004,15:S64-70糖尿病腎病微量白蛋白尿

RENAALIDNTDETAILIRMA2MARVALCALM主要終點事件血肌酐加倍、

ESRD或死亡次要終點事件心血管病發(fā)病和死亡

中間終點蛋白尿

腎病進展速度

ARB治療2型糖尿病臨床試驗Burnier,Metal.JofHypertens2006,24:11–25

ARB可顯著降低2型糖尿病患者蛋白尿研究例數(shù)隨訪藥物

蛋白尿與基線變化

微量白蛋白尿Lacourciereetal1031年氯沙坦50mg-35%IRMA25902年厄貝沙坦300mg-38%MARVAL3326個月纈沙坦160mg

-42%CALM1996個月坎地沙坦16mg-24%大量白蛋白尿RENAAL15133.4年氯沙坦86mg-35%IDNT17152.6年厄貝沙坦300mg-33%BarnettAH,etal.Acta

Diabetol,2005;42:S42–S49月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究氯沙坦唯一經(jīng)大型臨床研究證實可顯著降低ESRD危險的ARBESRD發(fā)生率%ADA(美國糖尿病協(xié)會)治療指南推薦

2型糖尿病高血壓首選ARB

在治療蛋白尿/腎病，ACEI和ARB的選擇如下：1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，應(yīng)首選ACEI治療；2型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，應(yīng)首選ARB作為初始治療;如果一類藥物不能耐受，可選擇另一類代替。

DiabetesCare2004,27Suppl:S65-67ACEI/ARB腎臟保護的臨床對比研究參考文獻例數(shù)疾病藥物結(jié)果KidneyInt199411CKD依那普利/氯沙坦8w降低蛋白尿相當JHypertens200211CGN福辛普利/厄貝沙坦4w降低蛋白尿相當AJKD200110IgAN依那普利/氯沙坦4w降低蛋白尿相當KidneyInt200324CKD苯那普利/纈沙坦8w降低蛋白尿相當Lancet2003263Non-DM群多普利/氯沙坦36m降低蛋白尿和腎臟終點相當非糖尿病腎?。篈RB腎臟保護作用與ACEI相當COOPERATE研究：氯沙坦vs

群多普利中間終點（蛋白尿）+硬終點（血清肌酐加倍或ESRD）LavermanGD,etal.JAmSocNephrol2004,15:S64-70COOPERATE試驗263例非糖尿病腎病隨機分為三組氯沙坦100mg/日（n=89）群多普利3mg/日（n=86）氯沙坦100mg/日+群多普利3mg/日(（n=88）終點：Scr加倍或ESRD

蛋白尿NakaoN，Lancet2003;361：117-124隨機分組后時間（月）血壓

(mmHg)607080901001101201301400510152025303540基線值舒張壓收縮壓聯(lián)合用藥群多普利3mg氯沙坦100mgCOOPERATE:各治療組血壓無顯著性差異N=263NakaoN，Lancet2003;361：117-124COOPERATE：各治療組尿蛋白排泄量01230510152025303540基線值隨機分組后時間（月）中位尿蛋白排泄量

(g/d)NakaoN，Lancet2003;361：117-124聯(lián)合用藥群多普利3mg氯沙坦100mgCOOPERATE研究確證非糖尿病腎病

ARB腎臟保護作用與ACEI相當

NakaoNetal.Lancet2003;361:117-124061218243036302520151050達到腎臟終點患者%p=0.018循證證據(jù):A級

腎臟終點ESRDC88-85人11%1%T86-85人23%8%L89-86人23%3%隨機分組后時間（月）聯(lián)合用藥群多普利3mg氯沙坦100mg群多普利組高鉀血癥發(fā)生率9.3％氯沙坦組