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1/1Msx1基因多態(tài)性及非綜合征性唇腭裂1Msx1基因多態(tài)性及非綜合征性唇腭裂吳旋綜述,萬(wàn)偉東審校脊椎動(dòng)物Msx1基因在胚胎發(fā)育過(guò)程中多個(gè)部位表達(dá),該基因是顱面、四肢和外胚層器官正常形態(tài)形成所必需。
近年研究表明,Msx1基因多態(tài)性與非綜合性唇腭裂密切相關(guān),現(xiàn)就Msx1基因與非綜合征性唇腭裂之間的關(guān)系綜述如下。
1Msx1基因分子生物學(xué)特性Msx基因家族成員包括Msx1、Msx2、Msx3,Msx1又稱HOX7。
Msx1基因是同源異型盒(homeobox)基因家族的成員,同源異型盒基因是一類高度保守的DNA序列,其共同特點(diǎn)是具有180個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的同源區(qū),編碼由60個(gè)氨基酸折疊成的3個(gè)-螺旋結(jié)構(gòu)[1],該結(jié)構(gòu)被稱為同源異型域(homeodomain,HD),HD與其N-末端部分氨基酸殘基共同構(gòu)成同源異型蛋白的DNA結(jié)合域(DNA-binding),與特異的DNA結(jié)合。
同源盒基因產(chǎn)物的同源結(jié)構(gòu)域,特異性地識(shí)別以5-TAAT-3為核心的10-12bp的DNA序列[2],作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。
但同源結(jié)構(gòu)域與DNA的相對(duì)親和性有所不同。
這種差異也許與同源盒基因產(chǎn)物和靶基因間選擇性的相互作用有關(guān)[3]。
充當(dāng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的同源盒基因,既可以是轉(zhuǎn)錄的抑制子,也可以是激活子。
這種雙向式的調(diào)節(jié)與靶基因的序列無(wú)關(guān),只與跟其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作2用有關(guān)[4]。
人類Msx1基因定位于染色體4p16,含2個(gè)外顯子及1個(gè)內(nèi)含子。
具有高度保守性,全長(zhǎng)為3911bp,編碼含303個(gè)氨基酸的蛋白,其中有60個(gè)為DNA結(jié)合氨基酸。
Msxl作為核轉(zhuǎn)錄因子,具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和抑制分化的作用,是器官發(fā)育過(guò)程中的主調(diào)控基因。
Homeobox基因編碼的蛋白在胚胎發(fā)育中參與形成確定形態(tài)信息的自身調(diào)控和轉(zhuǎn)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[5]。
Msx1基因突變與人類口面裂、牙發(fā)育不全等有關(guān)[6]。
作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的同源盒基因,并不是單獨(dú)起作用,而是與其他的同源盒基因構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。
同源盒基因與其他轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合起作用,對(duì)于同源盒基因的功能特異性是必要的[7]。
Msx1和Msx2在頜面部、牙胚發(fā)育過(guò)程中的各個(gè)發(fā)育階段內(nèi)均以頻繁重疊、彼此相關(guān)的方式進(jìn)行表達(dá),從基因定位方面提示了它們之間的功能冗余(functionalredundancy),即當(dāng)Msx2的作用逐漸減弱時(shí),Msx1的作用可能相應(yīng)增強(qiáng),兩者調(diào)控硬組織形成的功能可以相互補(bǔ)充[8-9],其機(jī)制尚不清楚。
同源盒基因Msx和Dlx主要表達(dá)在脊椎動(dòng)物特殊的結(jié)構(gòu)中,如顱骨、牙齒、肢體、體軸和附肢骨骼及三部分腦中。
Msx蛋白的功能是作為轉(zhuǎn)錄抑制子,而Dlx蛋白則作為轉(zhuǎn)錄激動(dòng)劑。
它們相互影響對(duì)方的轉(zhuǎn)錄活動(dòng),提示兩者在發(fā)育過(guò)程中存在相互補(bǔ)充或拮抗的機(jī)制[10]。
32Msx1與非綜合征性唇腭裂非綜合征性唇腭裂(NSCL/P)是人類最常見(jiàn)的先天性畸形之一。
流行病學(xué)調(diào)查表明,國(guó)外新生兒唇腭裂發(fā)病率約為1,而在我國(guó)約為1.2,它不但造成嚴(yán)重面部畸形,還往往影響患兒語(yǔ)言、聽(tīng)力,甚至引起心理障礙,給家庭、社會(huì)帶來(lái)巨大壓力,這就迫切需要闡明唇腭裂的發(fā)病機(jī)理。
近年研究表明,Msx1基因突變與非綜合征性唇腭裂密切相關(guān)。
2.1Msx1編碼區(qū)多態(tài)性和NSCL/P:
Msx1編碼區(qū)的exon1編碼150個(gè)氨基酸,exon2編碼147個(gè)氨基酸,編碼區(qū)突變致氨基酸變異大多集中在exon1。
Jezewski[11]等對(duì)Msx1進(jìn)行測(cè)序分析時(shí)發(fā)現(xiàn)的氨基酸突變有,E78V,G98E,G110GV,114G,G116E,L118L。
同時(shí)證實(shí)同義突變G110G(ct)在亞洲人群的非綜合性唇腭裂中有顯著意義。
缺失突變(811-816缺失)在Iowa州人群中與非綜合性唇腭裂的關(guān)聯(lián)性亦被發(fā)現(xiàn),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
YasushiSuzuki[12]等對(duì)一組越南NSCL/P核心家庭研究時(shí)發(fā)現(xiàn)Msx1基因中兩種錯(cuò)義突變,P147Q和G98E。
其中P147Q,即該基因的第一個(gè)外顯子第440個(gè)堿基由C變?yōu)锳,此人群中2%的患者有這種點(diǎn)突變,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
TongkobpetchS[13]等對(duì)100名泰國(guó)非綜合性唇腭裂患者的Msx1編碼區(qū)進(jìn)行分析,在外顯子2編碼區(qū)的羧基末端新發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)突變G267C及P278S,而在162名對(duì)照組中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此兩種突變。
JungyongPark[14]等以52名韓國(guó)4非綜合征性唇腭裂患者為對(duì)象,對(duì)Msx1基因內(nèi)部及其周圍9.8kb長(zhǎng)度的序列進(jìn)行了測(cè)序分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)了7個(gè)snp位點(diǎn),其中位于exon2的第7個(gè)SNP,1170G/A在韓國(guó)非綜合性唇腭裂人群中有著顯著意義,當(dāng)以基因型GG為參照時(shí),等位基因A的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著下降;當(dāng)以等位基因A為參照時(shí),患此病的風(fēng)險(xiǎn)隨著等位基因G出現(xiàn)幾率的增加而增大。
Vieira等[15]對(duì)智利45個(gè)NSCLP家系進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)MsxI基因兩個(gè)錯(cuò)義突變(G16D和G34A),G16D突變可能破壞了一個(gè)剪接位點(diǎn),導(dǎo)致唇腭裂的形成。
DeMuynck等[16]研究發(fā)現(xiàn),在一個(gè)唇腭裂家系的3個(gè)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的MsxI突變,C559T,導(dǎo)致編碼氨基酸由谷氨酸轉(zhuǎn)變成終止信號(hào)。
2.2Msx1非編碼區(qū)多態(tài)性和NSCL/P:
DanieleFallin等[17]用直接測(cè)序法對(duì)Msx1的內(nèi)含子進(jìn)行了測(cè)序分析,鑒定了8個(gè)snps位點(diǎn),只有snp7,c2204a和snp8,g2284a的傳遞不平衡分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,同時(shí)證實(shí)了內(nèi)含子中的CA4重復(fù)微衛(wèi)星標(biāo)志與非綜合征性唇腭裂的相關(guān)性,這一點(diǎn)與Beaty[18]等在2002年的報(bào)道相符合,進(jìn)一步證實(shí)了CA4重復(fù)微衛(wèi)星在非綜合征性唇腭裂中的作用。
Jezewski[11]等在一個(gè)Iowa州病例中的5UTR端發(fā)現(xiàn)了一個(gè)突變,-247C-T突變體,先證者除了雙側(cè)唇裂外還有多種先天畸形,并有一個(gè)非綜合征性雙側(cè)唇腭裂的舅舅。
2.3Msx1基因在NSCL/P形成過(guò)程中的表達(dá)及調(diào)節(jié):
人5類連鎖和連鎖不平衡研究發(fā)現(xiàn),Msx基因特殊編碼序列的突變,可能會(huì)使Msx編碼蛋白缺失,從而引起其功能不足,導(dǎo)致遠(yuǎn)端面芽萌出缺乏,隨之發(fā)生一期或二期腭裂[19]。
突變Msx1蛋白缺乏N端結(jié)構(gòu)域,無(wú)法調(diào)節(jié)細(xì)胞周期素(cyclinD1),故抑制分化[20]。
Msx1在腭基質(zhì)中的表達(dá)表明其在腭發(fā)育過(guò)程中有一直接作用。
Zhang等[21]報(bào)道Msx1在腭基質(zhì)中的表達(dá)局限在腭架的前份。
基因敲除Msxl的小鼠出現(xiàn)口面裂畸形和少牙畸形[22]。
KurataniS[23]證實(shí)人的Msxl缺陷出現(xiàn)口面裂畸形和牙齒發(fā)育不全,而成雙的基因敲除鼠的Msxl和goosecoid基因,則出現(xiàn)中耳缺陷和腭裂。
Msx1基因表達(dá)的調(diào)節(jié)由多種機(jī)制完成,包括維甲酸、反義抑制子、生長(zhǎng)因子以及與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用。
李鑫[24]用MTT方法觀察對(duì)照組、RA(維甲酸)處理組細(xì)胞的增殖變化,原位雜交檢測(cè)兩組細(xì)胞中Msx基因擴(kuò)增水平的變化,結(jié)果濃度為110-8mol/L的RA明顯抑制腭突細(xì)胞的增殖,Msx基因表達(dá)陽(yáng)性,提示RA通過(guò)誘導(dǎo)Msx基因的表達(dá)而抑制細(xì)胞增殖,在腭裂發(fā)生過(guò)程中Msx基因是RA發(fā)揮生物學(xué)作用的靶基因。
Berdal等研究[25]證實(shí),Msx1mRNA和反義RNA之間的平衡控制著Msx1編碼蛋白的水平,雙向轉(zhuǎn)錄的Msx1同源結(jié)構(gòu)域可能通過(guò)調(diào)控Msx1蛋白的水平,對(duì)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)和分化起作用,在牙齒發(fā)育的生物礦化過(guò)程和顱頜面發(fā)育中發(fā)揮重要作用。
62.4Msx1與其他NSCL/P相關(guān)基因協(xié)同作用:
AstanandJugessur[26]等對(duì)TGF-,TGF-3,Msx1三個(gè)基因的突變位點(diǎn)及其不同基因突變位點(diǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGFA等位基因表型所起的作用在Msx1CA4基因型的患者中非常顯著,具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
Beaty[18]等研究證實(shí)TGF-3附近的D14S61標(biāo)志和Msx1的CA重復(fù)微衛(wèi)星標(biāo)志的連鎖不平衡分析有意義。
Vieira等[27]對(duì)217名南美非綜合性唇腭裂患兒Msx1和TGF-3的聯(lián)合作用進(jìn)行分析,分析結(jié)果提示Msx1和TGF-3的聯(lián)合作用促進(jìn)了南美人群唇腭裂的發(fā)生。
2.5Msx1與環(huán)境聯(lián)合在NSCL/P中的作用:
Beaty[18]研究表明Msx1CA重復(fù)微衛(wèi)星與患者母親吸煙的聯(lián)合作用與非綜合征性唇腭裂相關(guān)性顯著,or值顯示Msx1CA4純合型嬰兒其母親有吸煙史的患病風(fēng)險(xiǎn)是母親無(wú)吸煙史的4倍。
PAULA對(duì)吸煙和酒精與候選基因的聯(lián)合作用與非綜合征性唇腭裂的相關(guān)性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)具有TGF-3或Msx1等位基因突變的嬰兒,若其母親有吸煙史(10支/天)則患cp的風(fēng)險(xiǎn)升高;通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)母親酗酒(4次/月)的嬰兒患CLP的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,尤其是帶有Msx1等位基因突變的患兒,其患CLP的幾率比未突變的顯著升高。
綜上所述,同源盒基因Msx1突變?cè)诜蔷C合征性唇腭裂形7成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。
對(duì)Msx1基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子如何調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)并介導(dǎo)誘導(dǎo)組織間相互作用,下位靶基因及其對(duì)器官發(fā)生中相關(guān)細(xì)胞過(guò)程的確切作用機(jī)制等方面的進(jìn)一步研究,將為闡明疾病的分子生物學(xué)機(jī)制,以及臨床開(kāi)展非綜合征性唇腭裂患者的產(chǎn)前診斷、早期基因修正、孕期外源性生長(zhǎng)因子治療等研究奠定理論基礎(chǔ)。
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