p53-Ki-67基因表達(dá)及膀胱癌相關(guān)性回顧性探究

1/1p53-Ki-67基因表達(dá)及膀胱癌相關(guān)性回顧性探究1p53\Ki-67基因表達(dá)及膀胱癌相關(guān)性回顧性探究p53\Ki-67基因表達(dá)及膀胱癌相關(guān)性回顧性探究[摘要]目的:探討p53、Ki-67基因表達(dá)與膀胱癌(BTCC)病理學(xué)分級(jí)、臨床分期及膀胱癌復(fù)發(fā)的關(guān)系。

方法:回顧性分析149例膀胱癌患者的臨床病歷資料和p53、Ki-67(20為陽(yáng)性)表達(dá)值。

結(jié)果:Ⅰ、Ⅱ級(jí)陽(yáng)性表達(dá)率p53為58.8%,Ki-67為64.7%,Ⅲ級(jí)陽(yáng)性表達(dá)率p53為80.0%,Ki-67為90.0%;兩組p53、Ki-67基因表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P20%waspositive),Ki-67expression(20%waspositive)of149patientswithbladdercarcinoma.Results:PositiveexpressionsinⅠ?Ⅱgradetumorswere58.8%(p53)and64.7%(Ki-67)respectively.ThepositiveexpressionsinⅢgradetumorwere80.0%(p53)and90.0%(Ki-67).Thedifferencesofthegeneexpressionintwogroupshadstatisticalsignificance(P0.05).TheexpressionratesinTa-T1(superficialtype)tumorswere50.0%(p53)and52.4%(Ki-67).TheexpressionratesinT2-T4(invasivetype)tumorswere80.0%(p53)and92.3%(Ki-67).Theexpressionsofp53andKi-67ininvasivetypebladdercarcinomawerebothhigherthanthatinthesuperficial2typeandthedifferenceshadstatisticalsignificance(P0.05).Theexpressionrateinthehigh-gradeandadvanced-stagegroup(73.3%,73.8%)washigherthanthatinthelow-gradeandearly-stagegroup(44.5%,32.1%).Thedifferencehadstatisticalsignificance(P0.005).Therecurrencerateofp53andKi-67co-expressionpositivewas37.5%.Therecurrencerateofthesinglepositiveexpressionandnegativeexpressionwas15.6%.Thedifferencebetweenthetwogroupswasstatisticalsignificant(?2=7.46,P0.01).Conclusion:Theexpressionofp53andKi-67hadacloserelationshipwithclinicalstagesandpathologicgradesofthebladdercarcinoma.Theoverexpressionofp53andKi-67proteininthebladdercarcinomasuggestshighmalignancyandpoorprognosis.Therecurrencerateinthegroupofp53andKi-67positiveco-expressionwashigherthanthatinthegroupofsinglepositiveandnegative,whichsuggeststhatp53andKi-67positiveco-expressionhasacorrelationwithbladdercarcinomarecurrence.?[Keywords]bladdercarcinoma;p53;Ki-67;gene3expression??膀胱腫瘤是我國(guó)泌尿外科最常見(jiàn)的腫瘤,占全部惡性腫瘤的3.2%,其中尿路上皮癌占95%以上[1]。

近年來(lái)有學(xué)者研究表明,膀胱癌(BTCC)組織中有p53、Ki-67高水平表達(dá)。

作者通過(guò)查閱BTCC患者臨床病歷資料,分析p53、Ki-67在BTCC組織中的表達(dá),探討二者與BTCC的病理學(xué)分級(jí)、臨床分期、預(yù)后的關(guān)系,為BTCC的診斷和治療尋找新途徑。

?1資料與方法?1.1資料?吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科2005年3月至2007年12月收治的BTCC患者,入選條件:均為首發(fā)病例,病歷資料完整,術(shù)后均有p53、Ki-67檢測(cè)。

查閱405例BTCC患者病歷資料,入選病例149例,其中男性116例,女性33例,年齡28～90歲,中位年齡為66歲。

149例中經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切除者132例,膀胱部分切除者8例,行根治性全膀胱切除者9例。

病理學(xué)分級(jí)根據(jù)WHO(1998)分類標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ級(jí)4例,Ⅱ級(jí)115例(鑒于Ⅰ級(jí)病例數(shù)較少,以下是將Ⅰ、Ⅱ級(jí)合并與Ⅲ級(jí)比較),Ⅲ級(jí)30例。

臨床分期根據(jù)國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)(UICC)標(biāo)準(zhǔn):Ta～T1(淺表型)84例,T2～T4(浸潤(rùn)型)65例。

p53表達(dá)陽(yáng)性94例,Ki-67表達(dá)陽(yáng)性104例。

?1.2分析方法?對(duì)入選患者相應(yīng)的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,探討p53、4Ki-67與病理學(xué)類型、臨床分期、復(fù)發(fā)等的關(guān)系。

?1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理?一般資料和臨床資料采用描述性統(tǒng)計(jì)(率、構(gòu)成比、中位數(shù)),計(jì)數(shù)資料采用?2檢驗(yàn)。

?2結(jié)果?2.1p53、Ki-67基因表達(dá)與BTCC病理學(xué)分級(jí)、臨床分期的關(guān)系p53、Ki-67基因隨病理學(xué)分級(jí)升高,表達(dá)率增加(Pp53=0.0317,PKi-67=0.0070)。

浸潤(rùn)型BTCC的p53、Ki-67基因表達(dá)高于淺表型,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pp53=0.0002,PKi-67=0.0070),詳見(jiàn)表1、2。

2.2p53、Ki-67基因聯(lián)合表達(dá)與BTCC病理學(xué)分級(jí)、臨床分期的關(guān)系聯(lián)合表達(dá)即p53和Ki-67均陽(yáng)性,非聯(lián)合表達(dá)即單一陽(yáng)性表達(dá)或均陰性表達(dá)。

在高分級(jí)、高分期組聯(lián)合率高于低分級(jí)、低分期組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.005)。

詳見(jiàn)表3。

2.3隨訪?149例隨訪到128例,失訪21例,隨訪率86%,其中全膀胱切除9例隨訪到8例,1例死于糖尿病性心臟病,7例生活質(zhì)量可。

保留膀胱者120例復(fù)發(fā)31例,復(fù)發(fā)率25.8%。

p53、Ki-63共同表達(dá)陽(yáng)性者復(fù)發(fā)率為37.5%(21/56),單一陽(yáng)性及陰性表達(dá)者復(fù)發(fā)率15.6%(10/64),兩組復(fù)發(fā)率有顯著性差異5(P=0.006)。

?3討論?p53基因是人類惡性腫瘤研究最為廣泛的抑癌基因之一,該基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用,大約50%以上的人體惡性腫瘤組織中都有p53基因突變和P53蛋白的異常表達(dá),而在人體癌組織中過(guò)量P53蛋白的積累通常是由p53基因的錯(cuò)義突變引起[2]。

P53蛋白是DNA結(jié)合磷酸蛋白,野生型p53主要參與基因轉(zhuǎn)錄、DNA損傷與修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控及細(xì)胞凋亡等多個(gè)過(guò)程。

野生型蛋白半衰期極短,易水解,因此在正常細(xì)胞中含量較低,利用免疫組化技術(shù)不容易檢測(cè)到,用通常的免疫組化方法所檢測(cè)到的是突變的P53蛋白。

王春喜等[3]研究顯示隨著臨床分期及病理學(xué)分級(jí)的進(jìn)展,P53蛋白表達(dá)陽(yáng)性率明顯增高,浸潤(rùn)型和高分級(jí)BTCC的P53蛋白表達(dá)明顯高于淺表型和低分級(jí)BTCC,提示P53蛋白表達(dá)主要出現(xiàn)于高分期、高分級(jí)BTCC,BTCC的進(jìn)展可能與p53基因的異常改變密切相關(guān),認(rèn)為P53蛋白異常表達(dá)可作為預(yù)測(cè)BTCC惡性進(jìn)展及鑒別浸潤(rùn)型與淺表型BTCC的分子生物學(xué)指標(biāo)。

Wang等[4]報(bào)道p53過(guò)度表達(dá)在病理學(xué)分級(jí)Gl、G2、G3中分別是6%、28%、71%,Tis-T1期表淺BTCC的表達(dá)率為19%,T2~T4期表達(dá)率為59%。

本研究結(jié)果與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致,p53表達(dá)在病理學(xué)分級(jí)Ⅰ、Ⅱ,Ⅲ中分別是58.8%、80.0%(P0.05),在淺表型6BTCC(Tis-T1)的表達(dá)率為50%,浸潤(rùn)型BTCC(T2~T4)表達(dá)率為80%(P0.001)。

本研究資料顯示p53的表達(dá)與BTCC的病理學(xué)分級(jí)、臨床分期呈正相關(guān),低分化和浸潤(rùn)型BTCCp53陽(yáng)性率明顯高于高分化和淺表型BTCC,且多呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。

突變的p53過(guò)度表達(dá)不僅揭示了BTCC發(fā)生與發(fā)展的可能機(jī)制,而且與BTCC細(xì)胞分化惡化有著直接關(guān)系。

低分化及高分期BTCC更傾向p53高表達(dá),提示隨著膀胱腫瘤惡性程度的進(jìn)展P53蛋白表達(dá)率升高,與Piston等[5]研究結(jié)果表明的在膀胱移行細(xì)胞癌發(fā)生的晚期,p53表達(dá)對(duì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展起重要作用相一致。

P53蛋白的過(guò)度表達(dá)提示BTCC高度惡性和預(yù)后不良。

?Ki-67是Gerdes等于1983年發(fā)現(xiàn)在增殖細(xì)胞中表達(dá)的一種核抗原,它是一個(gè)細(xì)胞增殖標(biāo)記物,其表達(dá)水平反映細(xì)胞增殖狀態(tài),Ki-67表達(dá)水平越高,說(shuō)明腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)越活躍。

Bozlu等[6]對(duì)77例BTCC患者標(biāo)本行Ki-67染色,發(fā)現(xiàn)Ki-67指數(shù)與腫瘤的分級(jí)、分期密切相關(guān)(P0.0001)。

Pfister等[7]發(fā)現(xiàn)Ki-67表達(dá)發(fā)生率伴隨分級(jí)、分期的升高而升高,而與腫瘤的大小或是否多發(fā)無(wú)關(guān)。

桂律等[8]研究結(jié)果顯示Ki-67與MMP-2在表達(dá)程度上的一致性,提示在增殖活躍的情況下,腫瘤更傾向浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。

王平等[9]的研究中BTCC組織細(xì)胞中Ki-67抗原表達(dá)明顯高于正常膀胱組織細(xì)胞,與WHO病理學(xué)分級(jí)和TNM臨床分期呈正相關(guān),即隨著B(niǎo)TCC病7理學(xué)分級(jí)分期的增高,Ki-67抗原表達(dá)也增強(qiáng),而與BTCC患者生存時(shí)間無(wú)關(guān)。

本統(tǒng)計(jì)結(jié)果Ki-67與BTCC的病理學(xué)分級(jí)、臨床分期呈正相關(guān),隨病理學(xué)分級(jí)、臨床分期的升高多呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá),Ki-67可能成為評(píng)估BTCC生物學(xué)行為的腫瘤標(biāo)記物之一。

?張磊等[10]比較了淺表型BTCCp53和Ki-67的聯(lián)合表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)病例p53和Ki-67同時(shí)陽(yáng)性者明顯高于無(wú)復(fù)發(fā)病例。

本研究隨訪保留膀胱者120例,96%患者按療程行絲裂霉素C或羥基喜樹(shù)堿膀胱內(nèi)化療,復(fù)發(fā)31例,復(fù)發(fā)率25.8%,兩治療組間復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。

P53、Ki-67共同表達(dá)陽(yáng)性者復(fù)發(fā)率為37.5%(21/56),單一陽(yáng)性及陰性表達(dá)者復(fù)發(fā)率15.6%(10/64)。

p53、Ki-67共同表達(dá)陽(yáng)性組復(fù)發(fā)率較單一陽(yáng)性或陰性組復(fù)發(fā)率高(?2=7.46,P0.01),說(shuō)明p53和Ki-67聯(lián)合表達(dá)是判斷腫瘤復(fù)發(fā)更可靠的指標(biāo)。

由此推論通過(guò)檢測(cè)p53、Ki-67在BTCC中的表達(dá)情況,分析其與BTCC的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系,為判斷BTCC的惡性程度、預(yù)后估計(jì)及指導(dǎo)臨床術(shù)后輔助治療方案的制定提供依據(jù)。

?[參考文獻(xiàn)]?[1]吳階平.泌尿外科學(xué)[M].濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社,2005:965.?[2]Al-SUKHUNS,HUSSAINM.Currentunderstanding8ofthebiologyofadvancedbladdercancer[J].Cancer,2003,97(Suppl8):2064-2075.?[3]王春喜,王立波,候宇川,等.P53蛋白表達(dá)與膀胱移行細(xì)胞癌臨床病理及預(yù)后關(guān)系的研究[J].白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,27(6):614-616.?[4]WANGX,JONESTD,MACLENNANGT,etal.P53expressioninsmallcellcarcinomaoftheurinarybladder:biologicalandprognosticimplications[J].AnticancerRes,2005,25(3B):2001-2004.?[5]PISTONE,FAYNELJ.p53immunodetectionofliquid-basedprocessedurinarysampleshelpstoidentifybladdertumorswithahigherriskofprogression[J].BrJCancer,2005,93(2):242-247.?[6]BOZLUM,ORHAND,B