毒代試驗規(guī)范

編號：SOP-S-011-002PAGE第4頁共5頁標準操作規(guī)程StandardOperationProcedure編號：：SOP-S-011-002生效日期：附錄：代替：SOP-S-011-001毒代動力學試驗規(guī)范制定者（簽名）：日期：年月日審核者（簽名）：日期：年月日確認者（簽名）：日期：年月日批準者（簽名）：日期：年月日

毒代動力學試驗規(guī)范1前言毒代動力學是藥代動力學在全身暴露評價中的延伸，為非臨床毒性研究的一個組成部分，或為某一特殊設計的支持研究，在理解毒性試驗結(jié)果和臨床人體用藥風險性、安全性時，可提高毒理學資料的價值，其研究結(jié)果可用于闡明毒理學發(fā)現(xiàn)及其與臨床安全性的關系。毒代動力學是描述化合物在動物造成的全身暴露和其與毒性研究劑量和時間關系，可以進一步了解毒性研究中造成的暴露量與毒理學結(jié)果之間的關系，以評價這些結(jié)果與臨床安全性之間的關系。毒代動力學測定通常是結(jié)合于毒性研究中，故又被稱為“伴隨毒代動力學”。本SOP規(guī)定了毒代動力學試驗的操作過程。2適用范圍本SOP用于本中心毒代動力學研究的試驗規(guī)范，如果毒代動力學試驗伴隨長毒進行，則可將本試驗內(nèi)容與長毒整合。3試驗方法3.1試驗目的通過檢測受試物在動物體內(nèi)的變化，描述受試物在動物造成的全身暴露和其與毒性研究劑量和時間關系，進一步了解毒性研究中造成的暴露量與毒理學結(jié)果之間的關系。3.2受試物受試物能充分代表臨床試驗受試物或上市藥品，因此受試物應采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床研究質(zhì)量標準規(guī)定的樣品，一般用中試樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如不采用中試樣品，應有充分的理由。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料應標明批號、規(guī)格及生產(chǎn)廠家。3.3試驗系統(tǒng)：試驗動物的種、系、數(shù)量、年齡、性別、體重范圍、來源和等級。3.3.1種屬：3.3.2質(zhì)量控制：具有實驗動物質(zhì)量合格證，一般選擇正常、健康和未孕的動物。嚙齒類動物符合SPF級要求3.3.3年齡：根據(jù)不同的研究目的選擇不同年齡的動物，應根據(jù)研究期限的長短和受試物臨床應用的患者群來確定動物的年齡。一般情況下，試驗周期3個月以內(nèi)的，采用6~8周齡的大鼠，體重180~250g，比格犬采用6~10月齡；試驗周期3個月以上的，采用5~6周齡的大鼠，體重120~1803.3.4性別：雌雄各半，也可根據(jù)需要采用單性別動物3.3.53.3.6喂養(yǎng)：一般在給藥前應禁食12h以上或保持動物間攝食程度的一致，以排除食物對藥物吸收的影響。3.4劑量選擇至少設計低、中、高三個劑量組。低劑量通常依毒理學的原則而定，一般高于整體同種動物有效劑量；中劑量是低劑量的合適倍數(shù)或高劑量的合適分數(shù)，應使動物產(chǎn)生輕微或中度的毒性反應；高劑量原則上應使動物產(chǎn)生明顯或嚴重的毒性反應，甚至出現(xiàn)個別動物死亡。當毒代動力學數(shù)據(jù)表明受試物的吸收限制了母體受試物和／或代謝物暴露時，且無其它劑量限制因素存在時，該受試物能達到最大暴露的最低劑量將被認為是可采用的最高劑量。

進行伴隨長期毒性試驗時，劑量選擇一般同長期毒性試驗一致。3.5給藥途徑一般情況下，給藥途徑應與臨床擬用途徑一致。如未采用臨床擬用途徑應陳述理由，肌肉、皮下等途徑應說明注射部位，靜脈注射應說明推注速度。3.6給藥頻率通常每天給藥1次。但應參考藥代動力學參數(shù)、預期臨床給藥情況增加或減少給藥次數(shù)。3.7給藥期通常與擬定的臨床療程、臨床適應癥和用藥人群有關，一般與毒性研究一致。3.8毒代動力學試驗樣本的采集：一般第一天給藥后取樣，最后一天給藥后取樣。（具體操作參見SOP-K-003）3.9生物樣本的預處理。（參見SOP-K-006）3.10生物樣本的儲存。（參見SOP-K-004）3.11生物樣本的分析3.11.1分析方法的建立：根據(jù)受試物的結(jié)構、生物介質(zhì)和預期的濃度范圍，建立適宜的生物樣品分析方法。3.11.23.11.3每批生物樣品測定時應制備新的標準曲線，隨行測定高、中、低3個濃度的質(zhì)控樣品，每個濃度至少雙樣本，并應均勻分布于未知樣品測試順序中。當一個分析批中未知樣品數(shù)目較多時，應增加各濃度質(zhì)控樣品數(shù)，使質(zhì)控樣品數(shù)大于未知樣品總數(shù)的5%。質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差一般應小于15%，低濃度點偏差一般應小于20%。最多允許1/3的質(zhì)控樣品結(jié)果超限，但不能出現(xiàn)在同一濃度質(zhì)控樣品中。標準品的最高濃度應作為定量上限，標準曲線的范圍不能外延，任何濃度高于定量上限的樣品，應采用相應的空白介質(zhì)稀釋后重新測定。對于濃度低于定量下限的樣品，進行毒代動力學分析時，在達到Cmax以前取樣的樣品應以零值計算，在達到Cmax以后取樣的樣品應以無法定量（Notdetectable,ND）計算，以減小零值對AUC計算的影響。每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復測，若樣品量足夠時，重復測定應該是三樣本分析，應在報告中清楚地寫明重復測定的原因與結(jié)果。3.12數(shù)據(jù)統(tǒng)計選用合適藥動學軟件進行數(shù)據(jù)處理分析，計算毒代動力學參數(shù)，如DASX.0