良性前列腺增生癥的藥物聯(lián)合治療

關(guān)于良性前列腺增生癥的藥物聯(lián)合治療第2頁,共39頁，星期六，2024年，5月BPH概念良性前列腺增生癥（benignprostatichyperplasia，BPH）簡稱良性前列腺增生或前列腺增生，是老年男性最常見的泌尿外科疾病之一。良性前列腺增生其實(shí)是病理診斷，主要表現(xiàn)為前列腺腺上皮或基質(zhì)增生，并非細(xì)胞肥大，因此過去稱之為前列腺肥大是不準(zhǔn)確的。第3頁,共39頁，星期六，2024年，5月前列腺第4頁,共39頁，星期六，2024年，5月BPH高倍鏡下結(jié)節(jié)狀增生前列腺增生大體所見第5頁,共39頁，星期六，2024年，5月BPH增生腺體兩層細(xì)胞與腔內(nèi)淀粉樣物質(zhì)增生腺體擴(kuò)張呈囊狀第6頁,共39頁，星期六，2024年，5月BPH病因及發(fā)病機(jī)制目前BPH的具體發(fā)病原因依然不明。雙氫睪酮學(xué)說雌激素學(xué)說細(xì)胞凋亡學(xué)說其他：基質(zhì)和上皮學(xué)說，干細(xì)胞學(xué)說等第7頁,共39頁，星期六，2024年，5月BPH臨床癥狀梗阻：排尿躊躇，尿線斷續(xù)，終末滴尿，尿線細(xì)而無力，排尿時(shí)間延長，排尿不盡感，充盈性尿失禁等刺激：尿頻，尿急，夜尿增多，尿量少，急迫性尿失禁后期癥狀：尿潴留，充盈性尿失禁，腎功能損害第8頁,共39頁，星期六，2024年，5月IPSS評(píng)分第9頁,共39頁，星期六，2024年，5月BPH治療第10頁,共39頁，星期六，2024年，5月BPH治療等待觀察藥物治療微創(chuàng)治療外科手術(shù)治療第11頁,共39頁，星期六，2024年，5月BPH藥物治療α1-腎上腺素受體阻滯劑如多沙唑嗪、特拉唑嗪和坦索羅辛5α-還原酶抑制劑如非那雄胺天然植物藥（舍尼通）

第12頁,共39頁，星期六，2024年，5月α1-腎上腺素受體阻滯劑

前列腺的增大引起流出道的梗阻：①由組織增生形成的腫塊引起的靜力性梗阻。②由包括膀胱頸、前列腺的平滑肌組織在內(nèi)的間質(zhì)和前列腺包膜收縮引起的動(dòng)力性梗阻。據(jù)推測(cè)由交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的張力構(gòu)成了膀胱頸出口阻力的40%，這也是產(chǎn)生和應(yīng)用α－受體阻滯劑治療BPH的內(nèi)在機(jī)理。第13頁,共39頁，星期六，2024年，5月α1-腎上腺素受體阻滯劑優(yōu)點(diǎn)：起效快，血清半衰期的長短使得每日只需1次服藥成為可能，有誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞凋亡的作用。缺點(diǎn)：不能使前列腺體積縮小，且有一定心血管副作用。第14頁,共39頁，星期六，2024年，5月α1a-腎上腺素受體阻滯劑Tamsulosin（坦索羅辛或哈樂）第15頁,共39頁，星期六，2024年，5月5α-還原酶抑制劑

基于雙氫睪酮學(xué)說

通過阻斷睪酮轉(zhuǎn)換成為雙氫睪酮（DHT），從而抑制前列腺增生，使前列腺體積縮小。

第16頁,共39頁，星期六，2024年，5月5α-還原酶抑制劑優(yōu)點(diǎn)：可縮小前列腺體積治療BPH相關(guān)性血尿減少TURP圍手術(shù)期出血問題降低危險(xiǎn)度缺點(diǎn)：起效慢對(duì)PSA水平有抑制作用第17頁,共39頁，星期六，2024年，5月天然植物藥天然植物藥雖然已被廣泛應(yīng)用，可減輕患者臨床癥狀，但治療BPH的作用機(jī)制未得到充分證實(shí)。

第18頁,共39頁，星期六，2024年，5月天然植物藥--舍尼通舍尼通是由瑞典純種裸麥花粉經(jīng)保鮮、破殼、提取、去除過敏原等技術(shù)提純出來的兩種活性成分精制而成，即水溶性成分P5（阿魏酰γ-丁二胺）和脂溶性成份EA-10（植物生長素）。第19頁,共39頁，星期六，2024年，5月舍尼通的藥理作用舍尼通中的特定化合物通過阻斷DHT和受體結(jié)合而阻斷了前列腺增生的過程。抑制前列腺成纖維細(xì)胞增殖。舍尼通可增加膀胱逼尿肌收縮力和松弛尿道平滑肌，并能抑制去甲腎上腺素誘發(fā)的膀胱肌肉收縮，對(duì)富含膽堿能神經(jīng)的膀胱頸、后尿道有抑制作用。抑制環(huán)加氧酶和脂加氧酶的活性，阻斷白細(xì)胞三烯-花生四烯酸代謝途經(jīng)，抑制內(nèi)源性炎癥介質(zhì)的合成，具有抗炎、抗水腫作用。第20頁,共39頁，星期六，2024年，5月舍尼通的副作用舍尼通絕對(duì)沒有毒性。臨床用藥二十多年來，沒有一例因副作用停藥的報(bào)道，所以對(duì)慢性、需長期服藥、用藥對(duì)象是中青年人和老年人的前列腺疾病患者來說是十分安全的。不影響DHT水平，故不影響性功能。不影響PSA的濃度改變，故不影響前列腺癌的早期生化檢測(cè)。從未發(fā)現(xiàn)過舍尼通和其他藥物有相互干擾作用、所以對(duì)多病的老年人來說，服用舍尼通時(shí)可以同時(shí)使用治療其他疾病的任何藥物。舍尼通除盡了花粉中的過敏原物質(zhì)，對(duì)病人不會(huì)有任何過敏性刺激反應(yīng)。第21頁,共39頁，星期六，2024年，5月市場份額第22頁,共39頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合治療

α1-腎上腺素受體阻斷劑和5α-還原酶抑制劑是通過不同機(jī)制來發(fā)揮臨床治療效果的。有人提議聯(lián)合治療能夠發(fā)揮兩種藥物的長處，α1-腎上腺素受體阻斷劑能夠迅速緩解癥狀，5α-還原酶抑制劑對(duì)于遠(yuǎn)期結(jié)果和疾病進(jìn)程具有長期療效。第23頁,共39頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合治療－－LeporHLeporH等的一項(xiàng)在1229例美國老兵的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)比研究顯示：α1-腎上腺素受體阻滯劑的臨床療效優(yōu)于5α-還原酶抑制劑。相對(duì)于單純?chǔ)?-腎上腺素受體阻滯劑（特拉唑嗪）或單純5α-還原酶抑制劑（非那雄胺）治療組而言，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用有增強(qiáng)療效的趨勢(shì)，但與單純組治療組比較IPSS評(píng)分下降和最大尿流率的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

第24頁,共39頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合治療－－KirbyRSKirbyRS等的歐洲多沙唑嗪及聯(lián)合治療前瞻隨機(jī)性研究PREDICT（2003）對(duì)1095例50-80歲的男性進(jìn)行52周的雙盲對(duì)照試驗(yàn)。研究表明，單用多沙唑嗪組或聯(lián)用多沙唑嗪和非那雄胺組比安慰劑組或單用非那雄胺組療效好。降低IPSS評(píng)分8.3-8.5（P<0.001），增加最大尿流率3.6-3.8ml/s（P<0.001）。多沙唑嗪和非那雄胺聯(lián)合治療組與單用多沙唑嗪組之間則無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第25頁,共39頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合治療－－BaldwinKCBaldwinKC等（2001）對(duì)272例前列腺體積＞40ml，IPSS＞20分的BPH患者，用α1-腎上腺素受體阻滯劑及非那雄胺聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)其療效比單用α1-腎上腺素受體阻滯劑好。而后分別在3、6、9、12個(gè)月時(shí)停用，觀察其療效，結(jié)果表明，在聯(lián)合用藥9月后停用α1-腎上腺素受體阻滯劑的25例患者中21例（84%）的療效穩(wěn)定，癥狀無加重。

第26頁,共39頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合治療－－SMART-1SMART-1（TheSymptomManagementAfterReducingTherapy）對(duì)度他雄胺與坦索羅辛聯(lián)合治療BPH的療效觀察顯示：度他雄胺與坦索羅辛聯(lián)合應(yīng)用24～36周后可迅速解除BPH進(jìn)一步發(fā)展的危險(xiǎn)，在坦索羅辛停用24周后，大部分患者（77%）仍保持癥狀的緩解。93%的患者在停止坦索羅辛治療的36周后仍持續(xù)癥狀減輕作用。

第27頁,共39頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合治療現(xiàn)在對(duì)α1-腎上腺素受體阻滯劑與5α-還原酶抑制劑聯(lián)合治療的研究很多，有的認(rèn)為聯(lián)合治療與單用α1-腎上腺素受體阻滯劑治療無明顯差異，有的認(rèn)為聯(lián)合治療比任何一種藥單用要更為有效。這兩者之間之所以有這么明顯的差距是因?yàn)楦鱾€(gè)研究評(píng)估癥狀評(píng)分的方法不同，更重要的是不同研究中病例的前列腺大小不同，時(shí)間長短不同。有研究表明非那雄胺對(duì)前列腺較大患者更有效。

第28頁,共39頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合治療－－MTOPS最近一項(xiàng)藥物治療前列腺癥狀（MTOPS）的研究結(jié)果顯示，合用非那雄胺（5α-還原酶抑制劑）與多沙唑嗪（α1-腎上腺素受體阻滯劑）可顯著減緩良性前列腺增生的進(jìn)展，而且，合用療效優(yōu)于兩種藥物單用的療效。聯(lián)合治療和非那雄胺能顯著減少急性尿潴留的危險(xiǎn)度和手術(shù)治療的需求，而多沙唑嗪卻不能改善以上癥狀。多沙唑嗪、非那雄胺和聯(lián)合治療都能改善癥狀評(píng)分，其中聯(lián)合治療效果更佳。但聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較單獨(dú)使用非那雄胺或多沙唑嗪高。

第29頁,共39頁，星期六，2024年，5月危險(xiǎn)度第30頁,共39頁，星期六，2024年，5月癥狀及PSA第31頁,共39頁，星期六，2024年，5月P值第32頁,共39頁，星期六，2024年，5月急性尿潴留的危險(xiǎn)度第33頁,共39頁，星期六，2024年，5月手術(shù)治療的需求第34頁,共39頁，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)第35頁,共39頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合治療基于MTOPS的為期4.5年的多中心雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究的結(jié)果，現(xiàn)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)非那雄胺與多沙唑嗪聯(lián)用治療BPH。

第36頁,共39頁，星期六，2024年，5月參考文獻(xiàn)[1]LeporH,WillifordWO,BattyMJetal.fortheVeteransAffairCooperativeStudiesBenignProstaticHyperplasiaStudygroup:Theefficacyofterazosin,finasteride,orbothinbenignprostatichyperplasia.NEnglJMed1996;335:533–9[2]KirbyRS,RoehrbornC,BoylePetal.ForthePREDICTStudyinvestigators.Efficacyandtolerabilityofdoxazosinandfinasteride,aloneorincombination,intreatmentofsymptomaticbenignprostatichyperplasia.TheProspectiveEuropeanDoxazocinandCombinationTherapy(PREDICT)Trial.Urology2003;61:119–126[3]BaldwinKC,GinsbergPC,RoehrbornCG,HarkawayRC.Discontinuationofalpha-blockadeafterinitialtreatmentwithfinasterideanddoxazosininmenwithlowerurinarytractsymptomsandclinicalevidenceofbenignprostatichyperplasia.Urology.2001Aug;58(2):203-209[4]BarkinJ,GuimaraesM,JacobiG,PushkarD,TaylorS,vanVierssenTripOB.Alpha-blockertherapycanbewithdrawninthemajorityofmenfollowinginitialcombinationtherapywiththedual5alpha-reductaseinhibitordutasteride.EurUrol.2003Oct;44(4):461-466[5]D.Vaughan,J.Imperato-Mcginley,J.Mcconnelletal.Long-Term(7to8-year)experiencewithfinasterideinmenwithbenignprostatichyper