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文檔簡介
——乳腺癌臨床研究年度進展2024版隨著技術(shù)的進步、新型抗腫瘤藥物的研發(fā),乳腺癌已經(jīng)進入了精細分類、精確分層治療時代。細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)抑制劑在激素受體(HR)陽性乳腺癌、免疫檢查點抑制劑在三陰性乳腺癌(TNBC)以及新型抗人表皮生長因子受體2(HER2)抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)在HER2陽性乳腺癌中的應用,顯著改善了乳腺癌的預后,改變了臨床實踐和治療格局。新靶點藥物的研發(fā)、獲益人群的篩選、標準治療失敗后的探索,使得乳腺癌的治療逐漸精準和優(yōu)化。2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果,本文對重要的研究進展總結(jié)如下。一、早期乳腺癌1.HR陽性乳腺癌輔助CDK4/6抑制劑強化治療新選擇:伴中高復發(fā)風險的HR陽性HER2陰性(HR+HER2-)早期乳腺癌,可以通過同步強化、延長內(nèi)分泌治療降低復發(fā)風險。MonarchE研究證實,對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個,或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1~3個伴隨腫塊≥5cm、組織學3級、Ki-67≥20%任一危險因素的HR+HER2-早期乳腺癌,輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿貝西利2年,顯著降低復發(fā)風險。與單用內(nèi)分泌治療相比,聯(lián)合阿貝西利組的2年和4年無浸潤生存(iDFS)率的絕對獲益分別是3.5%和6.4%。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)會議更新的隨訪結(jié)果顯示,阿貝西利組的5年iDFS絕對獲益增大至7.6%。該結(jié)果提示術(shù)后5年高復發(fā)風險期內(nèi),阿貝西利輔助強化治療可以為患者帶來持續(xù)、穩(wěn)定的iDFS獲益。2023年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議報告了瑞波西利應用于HR+HER2-乳腺癌輔助強化治療的NATALEE研究結(jié)果。研究顯示,在來曲唑或阿那曲唑(男性或絕經(jīng)前女性聯(lián)合戈舍瑞林)基礎(chǔ)上聯(lián)合瑞波西利,顯著降低伴復發(fā)風險因素的早期乳腺癌患者的復發(fā)風險(3年iDFS率90.4%比87.1%,HR=0.748,P=0.001),3年iDFS率絕對獲益3.3%。NATALEE研究采用瑞波西利400mg劑量療程3年,與晚期乳腺癌600mg劑量相比,有更好的安全性和耐受性。研究納入了ⅡB~Ⅲ期,以及ⅡA期N0合并復發(fā)風險因素(組織學3級,組織學2級伴Ki67≥20%或基因檢測高風險)的患者,該研究結(jié)果為高危患者CDK4/6抑制劑輔助強化治療再添新證據(jù)、新選擇,也為中?;颊咛峁┝溯o助強化治療的機會。2.HER2陽性乳腺癌新輔助治療新選擇:HER2陽性乳腺癌的新輔助治療以化療聯(lián)合抗HER2靶向治療為主。NeoSphere研究奠定了新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗(曲帕雙靶)標準治療的地位。TRAIN-2研究紫杉醇、卡鉑聯(lián)合曲帕雙靶(TCbHP)方案獲得了與含蒽環(huán)方案相似的病理學完全緩解(pCR)率,而不良事件發(fā)生率更低,成為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的1級推薦。一項由中國學者發(fā)起的PHEDRA研究,評估了多西他賽、曲妥珠單抗新輔助治療基礎(chǔ)上聯(lián)合吡咯替尼的療效和安全性,結(jié)果顯示聯(lián)合吡咯替尼顯著提高pCR率(41.0%比22.0%,P<0.0001),毒性可控。該研究為吡咯替尼應用于HER2陽性新輔助治療提供了證據(jù)支持。吡咯替尼尚缺乏輔助治療的適應證,對于術(shù)前應用吡咯替尼新輔助治療的患者,術(shù)后需結(jié)合臨床和病理療效,遵循指南選擇合理的輔助治療方案。抗HER2靶向藥物的聯(lián)合應用提高了HER2陽性乳腺癌新輔助治療的pCR率,使得化療降階成為可能。HELEN-006研究是一項探索新輔助階段去除卡鉑的前瞻性Ⅲ期臨床研究,2023年圣安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)報告的結(jié)果顯示,白蛋白紫杉醇周療18周聯(lián)合曲帕雙靶的pCR率顯著高于多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲帕雙靶6周期(66.3%比57.6%,P=0.021)。該研究為HER2陽性乳腺癌新輔助治療提供了化療降階可行的證據(jù)。3.TNBC免疫治療證據(jù)更充分:TNBC的新輔助治療以蒽環(huán)、紫杉類為主。近年來,研究者們探索了免疫檢查點抑制劑在TNBC新輔助治療中的療效和安全性。KEYNOTE-522研究在紫杉類聯(lián)合卡鉑序貫蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(TP-AC)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合程序性細胞死亡受體1(PD-1)抑制劑帕博利珠單抗,獲得了pCR和無事件生存(EFS)雙終點的顯著獲益,改變了早期TNBC的臨床實踐。2023年SABCS更新報告結(jié)果顯示,聯(lián)合帕博利珠單抗組和化療組的5年EFS率分別是81.3%和72.3%。探索性分析提示,無論是否達pCR,輔助階段繼續(xù)帕博利珠單抗可以持續(xù)為患者帶來EFS獲益。cTRIO研究是基于中國人群開展的TNBC新輔助免疫治療的臨床研究,2023年ASCO大會報告的研究結(jié)果顯示,白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TP)新輔助聯(lián)合PD-1抑制劑替雷利珠單抗治療的pCR率達56.5%(35/62),為早期TNBC免疫治療的應用提供了新證據(jù)和新的藥物選擇。細胞程序性死亡配體1(PD-L1)抑制劑阿替利珠單抗應用于早期TNBC新輔助治療的Impassion031研究顯示,蒽環(huán)、紫杉類新輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿替利珠單抗,顯著提高pCR率(58.0%比41.0%,P=0.0044),無論PD-L1表達如何均觀察到治療獲益。2023年ESMO會議更新結(jié)果顯示,阿替利珠單抗組pCR的獲益轉(zhuǎn)化為EFS、無病生存期(DFS)和總生存期(OS)數(shù)值上的獲益。該研究證明了阿替利珠單抗在TNBC新輔助治療中的療效,可能成為新的免疫治療選擇。需要注意的是,阿替利珠單抗在TNBC新輔助治療中的研究結(jié)果并不一致,臨床實踐中需根據(jù)臨床研究的納入人群、聯(lián)合的化療方案和數(shù)據(jù)結(jié)果進行合理選擇。免疫藥物選擇日益豐富,免疫相關(guān)不良反應仍是需要關(guān)注的問題。臨床實踐中需根據(jù)個體情況權(quán)衡獲益和風險,合理選擇治療方案,及時識別并積極處理免疫相關(guān)不良反應。二、晚期乳腺癌1.HR陽性晚期乳腺癌新策略新靶點:基于系列研究結(jié)果,內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑已經(jīng)成為HR陽性晚期乳腺癌的首選治療方案。CDK4/6抑制劑失敗后的治療選擇包括內(nèi)分泌聯(lián)合另一種CDK4/6抑制劑、內(nèi)分泌聯(lián)合其他靶向藥物、化療、新型ADC,以及新型選擇性雌激素受體降解劑(SERD)。CDK4/6抑制劑失敗后治療策略的優(yōu)化、新靶點藥物的研發(fā)是臨床研究的熱點。CDK4/6抑制劑失敗后再使用,部分患者仍可獲益?,F(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)顯示,再使用仍可獲益的CDK4/6抑制劑包括阿貝西利和瑞波西利。MAINTAIN研究結(jié)果顯示既往CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療失敗后,與單用內(nèi)分泌組相比,內(nèi)分泌聯(lián)合瑞波西利治療組的無進展生存期(PFS)顯著延長(5.29個月比2.76個月,HR=0.57,P=0.006)。筆者團隊開展的真實世界研究結(jié)果顯示,哌柏西利失敗后阿貝西利組的PFS顯著優(yōu)于西達本胺組(5.0個月比2.0個月;HR=0.44,P<0.001)。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/蛋白酪氨酸磷酸酶(PTEN)信號通路異常是內(nèi)分泌和CDK4/6抑制劑耐藥的關(guān)鍵機制之一。SOLAR-1和BYLieve研究分別證實了芳香化酶抑制劑(AI)失敗、CDK4/6抑制劑失敗且PIK3CA基因突變患者應用PI3K抑制劑阿培利司的臨床獲益。2023年SABCS報告的Ⅲ期INAVO120研究結(jié)果顯示,哌柏西利、氟維司群基礎(chǔ)上聯(lián)合新型PI3K抑制劑Inavolisib,顯著延長輔助內(nèi)分泌失敗伴PIK3CA基因突變HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS(15.0個月比7.3個月,HR=0.43,P<0.001)。該研究為內(nèi)分泌失敗、PIK3CA基因突變的HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更優(yōu)的靶向藥物聯(lián)合方案。Capivasertib是一種高選擇性口服小分子AKT抑制劑,Ⅲ期CAPItello-291研究納入AI治療失敗的HR+HER2-晚期乳腺癌患者,無論是總體人群或AKT通路異常(PIK3CA、AKT1或PTEN基因突變)人群,氟維司群基礎(chǔ)上聯(lián)合Capivasertib均顯著改善患者的PFS(總體人群:7.2個月比3.6個月,HR=0.60,P<0.001;AKT通路異常人群:7.3個月比3.1個月,HR=0.50,P<0.001)。基于該研究結(jié)果Capivasertib獲批上市,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦其與氟維司群聯(lián)合應用于HR+HER2-晚期乳腺癌的二線治療。該研究中既往CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者占比69.1%,為AKT抑制劑在CDK4/6抑制劑失敗后的應用提供了重要依據(jù)。ADC在HR+HER2-晚期乳腺癌的應用亦取得新的研究結(jié)果?;贒ESTINY-Breast04(簡稱DB04)研究,德曲妥珠單抗(T-DXd)成為CDK4/6抑制劑失敗后HER2低表達人群的重要治療選擇。滋養(yǎng)層細胞表面抗原2(TROP-2)是乳腺癌治療的新靶點。TROPiCS-02研究結(jié)果顯示,對于內(nèi)分泌治療以及多線化療失敗后的HR+HER2-晚期乳腺癌,靶向TROP-2的ADC戈沙妥珠單抗的PFS和OS均優(yōu)于醫(yī)師選擇化療方案。Dato-DXd也是針對TROP-2靶點的ADC藥物,2023年ESMO會議報告了Ⅲ期TROPION-Breast01研究結(jié)果。該研究納入1~2線化療失敗、內(nèi)分泌治療進展的HR+HER2-晚期乳腺癌,Dato-DXd顯著優(yōu)于醫(yī)師選擇化療方案(6.9個月比4.9個月,HR=0.63,P<0.001)。ADC藥物在HR+HER2-晚期乳腺癌中的應用,改變了傳統(tǒng)以內(nèi)分泌和化療為主的治療模式。新型SERD在內(nèi)分泌失敗后人群中,尤其是ESR1突變?nèi)巳猴@示出良好的抗腫瘤活性。EMERALD研究納入內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑失敗的HR+HER2-晚期乳腺癌,結(jié)果顯示與單藥內(nèi)分泌治療相比,新型SERD艾拉司群顯著延長總體人群和ESR1突變?nèi)巳旱腜FS。ELAINE-2小樣本研究初步顯示,拉索昔芬聯(lián)合阿貝西利治療CDK4/6抑制劑失敗、ESR1突變的HR+HER2-晚期乳腺癌,中位PFS達13.0個月。內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑失敗后,可結(jié)合臨床研究進展,根據(jù)既往內(nèi)分泌和CDK4/6抑制劑獲益情況、HER2狀態(tài)、多基因檢測結(jié)果,選擇相應的治療策略。針對新靶點的ADC藥物、AKT抑制劑可能為患者帶來新的治療機會。復旦大學腫瘤醫(yī)院團隊基于大規(guī)模臨床病例、二代DNA和RNA測序等多組學數(shù)據(jù),將HR+HER2-乳腺癌分為4種具有顯著臨床病理和多組學特征的SNF亞型,并提出針對各亞型的治療方法。該研究將進一步推動HR+HER2-乳腺癌精準治療的發(fā)展,以及治療模式的改變。2.HER2陽性晚期乳腺癌更多更優(yōu)治療選擇:HER2陽性晚期乳腺癌的抗HER2治療選擇包括抗體類藥物、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和靶向HER2的ADC。CLEOPATRA研究奠定了紫杉類聯(lián)合曲帕雙靶在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的地位?;赥KI藥物吡咯替尼在晚期二線治療中良好的抗腫瘤活性,PHILA研究探索了多西他賽、曲妥珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合吡咯替尼應用于一線治療的療效,結(jié)果顯示與對照組相比,聯(lián)合吡咯替尼組的PFS顯著延長(24.3個月比10.4個月,HR=0.41,P<0.001)。該研究為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療提供了更新更優(yōu)的選擇,可作為年輕、腫瘤負荷重、疾病發(fā)展快、伴隨腦轉(zhuǎn)移患者的首選方案。EMILIA研究奠定了恩美曲妥珠單抗(T-DM1)在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中的地位。PHENIX和PHOEBE研究共同驗證了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在曲妥珠單抗經(jīng)治人群中的優(yōu)異療效,成為國內(nèi)HER2+晚期乳腺癌的標準二線治療方案。T-DXd作為新型抗HER2ADC藥物,在針對多線治療后的DESTINY-Breast01(DB01)研究以及針對T-DM1失敗人群的DB02研究中顯示出突破性療效。DB-03研究對比了T-DXd和T-DM1應用于紫杉類、曲妥珠單抗經(jīng)治HER2陽性晚期乳腺癌的療效,結(jié)果顯示與T-DM1相比,T-DXd顯著延長中位PFS(28.8個月比6.8個月,HR=0.33,P<0.001),顯著降低死亡風險。T-DXd在DB系列研究中取得一致的有效性數(shù)據(jù),改變了HER2陽性晚期乳腺癌的臨床實踐,成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療、多線治療后的優(yōu)選方案。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱作為國內(nèi)HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療方案,其進展后尚缺乏優(yōu)選方案。為此,我們團隊開展了真實世界研究,評估了ADC藥物應用于TKI失敗HER2陽性晚期乳腺癌的療效,結(jié)果顯示新型抗HER2ADC組(含T-DXd、MRG002、ARX788和維迪西妥單抗)的PFS顯著優(yōu)于T-DM1組(7.0個月比4.0個月,HR=0.43,P<0.001),其中T-DXd顯著優(yōu)于其他新型抗HER2ADC(13.0比7.0個月,HR=0.36,P<0.001)。該研究結(jié)果為TKI失敗的HER2陽性晚期乳腺癌提供了重要的數(shù)據(jù)參考。腦轉(zhuǎn)移是HER2陽性乳腺癌的常見轉(zhuǎn)移部位,局部治療是主要的治療手段。PERMEATE研究探索了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性晚期乳腺癌活動性腦轉(zhuǎn)移的療效,結(jié)果顯示無論是未經(jīng)放療隊列或是放療后進展隊列,均可觀察到顱內(nèi)病灶獲益。2023年ESMO大會報道了DB01-03研究探索性匯總分析T-DXd治療腦轉(zhuǎn)移的療效,三項研究共納入基線腦轉(zhuǎn)移(經(jīng)治穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移或初治腦轉(zhuǎn)移)患者148例,結(jié)果顯示與對照組(T-DM1或其他抗HER2靶向治療)相比,T-DXd顯著提高顱內(nèi)腫瘤客觀緩解率,延長中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PFS。以上研究顯示了吡咯替尼和新型抗HER2ADC在HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的潛力,臨床實踐中可以根據(jù)患者的腦轉(zhuǎn)移狀態(tài),以及既往全身抗腫瘤治療情況合理選擇。3.三陰性晚期乳腺癌免疫治療新突破:隨著免疫治療和ADC藥物的發(fā)展,晚期TNBC的治療從單一化療發(fā)展到了免疫、ADC藥物廣泛應用的新階段。KEYNOTE-355研究評估了帕博利珠單抗應用于晚期TNBC一線治療的療效,結(jié)果顯示在化療(白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合卡鉑)基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗,顯著延長PD-L1陽性腫瘤免疫評分(CPS)≥10人群的PFS和OS?;谠撗芯拷Y(jié)果,化療聯(lián)合帕博利珠單抗成為PD-L1陽性(CPS≥10)晚期TNBC的標準治療。TORCHLIGHT研究是PD-1抑制劑特瑞普利單抗對比安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療晚期TNBC的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期研究。2023年ASCO會議首次報告了其中期分析的結(jié)果,與白蛋白紫杉醇化療相比,聯(lián)合特瑞普利單抗顯著延長PD-L1陽性(CPS≥1)晚期TNBC患者的PFS(8.4個月比5.6個月,HR=0.65,P=0.010),總體人群的PFS和OS及PD-L1陽性人群的OS亦有改善趨勢。TORCHLIGHT研究是中國乳腺癌免疫治療領(lǐng)域的首次突破,為CPS≥1的PD-L1陽性人群應用免疫治療提供了強有力的證據(jù)。免疫治療的應用是否可以突破PD-L1表達的限制呢?BEGONIA研究隊列7評估了Dato-DXd聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗的療效和安全性。20
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