中國(guó)遺傳性共濟(jì)失調(diào)診治專(zhuān)家共識(shí)2024年版

——中國(guó)遺傳性共濟(jì)失調(diào)診治專(zhuān)家共識(shí)2024年版遺傳性共濟(jì)失調(diào)（hereditaryataxia，HA）是一大類(lèi)以共濟(jì)失調(diào)為主要特征的神經(jīng)遺傳性疾病。主要病變部位為小腦、腦干、脊髓及其傳導(dǎo)纖維，亦可累及大腦皮質(zhì)、基底核、丘腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、自主神經(jīng)等。HA具有高度的臨床異質(zhì)性，從嬰兒期到成年期均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)以共濟(jì)運(yùn)動(dòng)障礙為主，伴有錐體束、錐體外系癥狀以及周?chē)窠?jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，也可累及心臟、內(nèi)分泌、骨骼、皮膚、視網(wǎng)膜等神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官系統(tǒng)。遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X-連鎖遺傳和線粒體遺傳，散發(fā)病例亦不少見(jiàn)，提示HA具有高度遺傳異質(zhì)性。核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，特別是三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變是HA的主要病因之一；基因組錯(cuò)義/無(wú)義突變、插入/缺失突變、剪切位點(diǎn)突變等是HA的另一類(lèi)主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其變異。目前大部分HA尚無(wú)對(duì)因治療方法，臨床上多以對(duì)癥治療為主，結(jié)合康復(fù)治療、護(hù)理照料；少部分HA亞型經(jīng)特殊治療后癥狀可顯著改善。近10年來(lái)，HA的診療研究取得了較大進(jìn)展。為更好地提升臨床醫(yī)師對(duì)HA的規(guī)范化診治水平，我們對(duì)2015版《遺傳性共濟(jì)失調(diào)診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》進(jìn)行了更新和完善，并基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制訂了推薦意見(jiàn)。本專(zhuān)家共識(shí)的推薦等級(jí)和證據(jù)級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)參考了《中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》。分子分型HA遺傳異質(zhì)性大，根據(jù)遺傳方式可將HA分為以下4種。一、常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30~50歲隱襲起病，病情緩慢進(jìn)展，也有兒童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常見(jiàn)的ADCA，目前已發(fā)現(xiàn)的SCA亞型（基因型）已超過(guò)50種，小腦性共濟(jì)失調(diào)和小腦、腦干、脊髓變性萎縮是其共同特征，不同亞型其他臨床癥狀和體征有所差異。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型/馬查多-約瑟夫?。╯pinocerebellarataxiatype3/Machado-Josephdisease，SCA3/MJD）是最常見(jiàn)的SCA亞型，約占中國(guó)SCA患者的2/3，其次為SCA2、SCA1亞型，其他亞型少見(jiàn)。SCA的遺傳病因包括：（1）致病基因編碼區(qū)內(nèi)CAG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（

dentatorubral-pallidoluysianatrophy，DRPLA）在內(nèi)的8種多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）??；（2）致病基因非編碼區(qū)內(nèi)三/多核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神經(jīng)病變和前庭反射消失的小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突變（點(diǎn)突變、插入/缺失突變等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于動(dòng)態(tài)突變（dynamicmutation）導(dǎo)致的SCA患者中，異常擴(kuò)增的重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)增，導(dǎo)致子代SCA患者發(fā)病年齡提前且癥狀加重的現(xiàn)象，稱(chēng)為遺傳早現(xiàn)（anticipation）；也有少部分患者的異常擴(kuò)增重復(fù)序列拷貝數(shù)在代間傳遞過(guò)程中出現(xiàn)縮減；內(nèi)含子區(qū)動(dòng)態(tài)突變患者的遺傳早現(xiàn)不常見(jiàn)。2.發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（episodicataxia，EA）：是一類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病，目前已鑒定了9個(gè)亞型（基因型），主要特征為反復(fù)發(fā)作性的小腦功能障礙。EA在中國(guó)較為罕見(jiàn)，僅見(jiàn)零星報(bào)道。二、常染色體隱性小腦性共濟(jì)失調(diào)（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于兒童期、青少年期起病，也可見(jiàn)成年期起病患者。目前已發(fā)現(xiàn)的ARCA亞型（基因型）超過(guò)百余種，代表性疾病如下。1.常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào)Charlevoix-Saguenay型（autosomalrecessivespasticataxiaofCharlevoix-Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突變所致，以進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)、雙下肢痙攣和周?chē)窠?jīng)病為主要表現(xiàn)，多于兒童期發(fā)病。2.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突變所致，以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、球結(jié)膜與皮膚的毛細(xì)血管擴(kuò)張和反復(fù)呼吸道感染等為特征，多于兒童期發(fā)病。3.共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失用癥（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1~AOA4共4種亞型（基因型），分別由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體外系癥狀、眼動(dòng)失用及周?chē)窠?jīng)病等，多于兒童期、青少年期發(fā)病。4.共濟(jì)失調(diào)伴維生素E缺乏癥（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突變所致，臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失、深感覺(jué)障礙、錐體束征、周?chē)窠?jīng)病及骨骼畸形、視網(wǎng)膜色素變性等，通常在20歲之前發(fā)病，早期補(bǔ)充維生素E可顯著改善共濟(jì)失調(diào)等癥狀。5.腦腱黃瘤病（cerebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化、腱黃瘤、白內(nèi)障、慢性腹瀉、錐體束征、周?chē)窠?jīng)病等，發(fā)病年齡從嬰幼兒期到成年期不等。6.弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)（Friedreichataxia，F(xiàn)RDA）：主要由致病基因FXN內(nèi)含子區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變所致，少數(shù)由點(diǎn)突變導(dǎo)致。FRDA主要病變部位涉及小腦、脊髓、周?chē)窠?jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)和心血管、內(nèi)分泌、骨骼等器官系統(tǒng)，發(fā)病年齡常小于25歲。FRDA是歐洲ARCA人群中最常見(jiàn)的亞型，但在中國(guó)未見(jiàn)基因確診的病例報(bào)道。三、X連鎖遺傳性共濟(jì)失調(diào)常見(jiàn)的是脆性X相關(guān)性震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征（fragileX-associatedtremorataxiasyndrome，F(xiàn)XTAS）。FXTAS是一種晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，由X染色體上FMR1基因5′UTR區(qū)的CGG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變所致（CGG重復(fù)數(shù)目在55~200個(gè)），主要臨床特征為意向性震顫、小腦性共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知障礙，發(fā)病年齡通常>50歲。四、線粒體遺傳性共濟(jì)失調(diào)線粒體遺傳性共濟(jì)失調(diào)由線粒體DNA突變所致，呈母系遺傳；主要包括線粒體基因突變導(dǎo)致的Leigh綜合征、肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）綜合征、卡恩斯-塞爾綜合征（Kearns-Sayresyndrome，KSS）及神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）綜合征等。臨床表現(xiàn)HA臨床異質(zhì)性大，主要表現(xiàn)可分為神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀體征及其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)受累的癥狀體征兩大類(lèi)。一、神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（一）運(yùn)動(dòng)障礙1.小腦性共濟(jì)失調(diào)：（1）姿勢(shì)及步態(tài)異常：行走不穩(wěn)是大多數(shù)HA患者的首發(fā)表現(xiàn)，也是最常見(jiàn)的癥狀，表現(xiàn)為站立不穩(wěn)，行走時(shí)呈兩腿分開(kāi)呈寬基底或醉酒步態(tài)，步態(tài)蹣跚易跌倒，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)起坐不穩(wěn)或不能，直至臥床。（2）精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙：為上肢共濟(jì)失調(diào)的代表癥狀，表現(xiàn)為寫(xiě)字及持筷等動(dòng)作不協(xié)調(diào)。（3）眼球震顫及眼動(dòng)障礙：眼震可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性等；眼球運(yùn)動(dòng)障礙具體可表現(xiàn)為方波急跳（squarewavejerk）、平滑追蹤異常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼動(dòng)（slowsaccade）、核上性凝視麻痹（supranucleargazepalsy）、眼動(dòng)失用（oculomotorapraxia）、眼撲動(dòng)（ocularflutter）、視性眼陣攣（opsoclonus）等。（4）言語(yǔ)障礙：表現(xiàn)為發(fā)音生硬、聲音強(qiáng)弱不等，呈爆發(fā)性語(yǔ)言；言語(yǔ)緩慢、單調(diào)而含糊或時(shí)斷時(shí)續(xù)，呈訥吃語(yǔ)言或吟詩(shī)樣語(yǔ)言。（5）吞咽障礙：表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽困難。（6）震顫：以意向性震顫為主，也可表現(xiàn)為姿勢(shì)性或靜止性震顫。2.錐體束征：表現(xiàn)為軀干及四肢肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、髕/踝陣攣、巴賓斯基征陽(yáng)性等，可出現(xiàn)痙攣性步態(tài)；常見(jiàn)于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亞型患者。3.錐體外系表現(xiàn)：表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、手足徐動(dòng)癥、肌張力障礙、肌痙攣、舞蹈樣動(dòng)作等；常見(jiàn)于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亞型患者。4.周?chē)窠?jīng)病：表現(xiàn)為四肢肌萎縮、肌無(wú)力、肌束震顫、肌纖維顫搐等；常見(jiàn)于SCA2、SCA12、SCA36等亞型患者等。5.其他運(yùn)動(dòng)障礙：如眼外肌麻痹、復(fù)視、面肌痙攣、肌陣攣等。（二）非運(yùn)動(dòng)障礙1.認(rèn)知功能障礙：表現(xiàn)為注意力、記憶力受損，任務(wù)執(zhí)行功能下降等；多見(jiàn)于SCA17、DRPLA、CTX等亞型患者。2.精神行為異常：表現(xiàn)為焦慮、抑郁、睡眠障礙、沖動(dòng)及強(qiáng)迫行為等。3.癲癇：多見(jiàn)于SCA10、DRPLA等亞型患者。4.視神經(jīng)及視網(wǎng)膜病變：表現(xiàn)為原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等；多見(jiàn)于SCA7、FRDA等亞型患者。5.聽(tīng)力障礙及嗅覺(jué)異常：多見(jiàn)于SCA36、FRDA、雷夫敘姆?。≧efsumdisease，RD）等亞型患者。6.自主神經(jīng)病：表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能紊亂、排尿、排便障礙等；多見(jiàn)于CANVAS患者。7.感覺(jué)障礙：表現(xiàn)為感覺(jué)減退、感覺(jué)缺失、感覺(jué)異常、疼痛等；多見(jiàn)于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亞型患者。二、其他系統(tǒng)臨床表現(xiàn)1.心血管系統(tǒng)病變：表現(xiàn)為心肌肥厚及心律失常如房室傳導(dǎo)阻滯等；常見(jiàn)于FRDA患者。2.內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)病變：糖耐量異常、血糖升高或糖尿病等多見(jiàn)于FRDA、AT等患者；脂代謝異?？梢?jiàn)于CTX、RD、FRDA及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)伴軸索性神經(jīng)病變1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；維生素E水平異常可見(jiàn)于AVED等患者。3.骨骼畸形：表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸、弓形足等，常見(jiàn)于FRDA等患者。4.皮膚病變：球結(jié)膜和耳、面、頸部等易暴露于日光的皮膚區(qū)域毛細(xì)血管擴(kuò)張等，常見(jiàn)于AT等患者；個(gè)別SCAR10患者可見(jiàn)鞏膜和球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和彎曲；魚(yú)鱗病，可見(jiàn)于RD等患者；紅斑角皮癥，常見(jiàn)于SCA34等患者。輔助檢查一、實(shí)驗(yàn)室生化檢查多無(wú)明顯異常，某些HA亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)異常，如血白蛋白降低可見(jiàn)于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可見(jiàn)于AT患者，另外血甲胎蛋白升高還可見(jiàn)于AOA2患者；血維生素E水平降低可見(jiàn)于AVED患者；血植烷酸水平升高可見(jiàn)于RD患者；血膽固烷醇水平升高可見(jiàn)于CTX患者；血膽固醇水平升高可見(jiàn)于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉輔酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可見(jiàn)于原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量異常、血糖升高可見(jiàn)于FRDA患者等。二、神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)構(gòu)磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是評(píng)估HA患者腦萎縮情況的首選檢查（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），可見(jiàn)小腦、腦干、脊髓等部位萎縮；此外，腦白質(zhì)病變常見(jiàn)于DRPLA、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等患者。SPECT、PET可發(fā)現(xiàn)某些HA患者大腦代謝紊亂。三、神經(jīng)電生理檢查部分HA亞型患者存在神經(jīng)傳導(dǎo)檢查（nerveconductionstudies）、視覺(jué)誘發(fā)電位（visualevokedpotential，VEP）、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、體感誘發(fā)電位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motorevokedpotential）、腦電圖（electroencephalogram）的異常，特別是眼震電圖可發(fā)現(xiàn)亞臨床表現(xiàn)；其中VEP、BAEP、SSEP異常多見(jiàn)于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；SCA17可有BAEP及SSEP異常；EA2、SCA10、DRPLA可存在腦電圖異常。四、神經(jīng)量表評(píng)估檢查評(píng)估SCA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及國(guó)際合作共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。根據(jù)SARA評(píng)分是否小于3分，可將SCA患者分為共濟(jì)失調(diào)前期（pre-ataxicstage）及共濟(jì)失調(diào)期（ataxicstage）。其中，共濟(jì)失調(diào)前期是指攜帶SCA致病基因但尚未出現(xiàn)步態(tài)異常等小腦性共濟(jì)失調(diào)相關(guān)癥狀的疾病階段，包括無(wú)癥狀期及臨床前期，臨床前期患者可能有肌肉痙攣等非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或輕度肢體協(xié)調(diào)障礙，但SARA評(píng)分小于3分。評(píng)估非共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重程度可采用非共濟(jì)失調(diào)癥狀量表（InventoryofNon-AtaxiaSigns，INAS）；評(píng)估FRDA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀可采用弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)評(píng)定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，F(xiàn)ARS）（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化標(biāo)志物1.神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）：血和腦脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多種HA亞型中升高。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血NfL水平在SCA3/MJD及AT中與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，表明其可作為評(píng)估疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。2.含polyQ的ataxin-3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可檢測(cè)到該蛋白，可作為評(píng)估SCA3/MJD患者發(fā)病年齡及疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。六、影像標(biāo)志物sMRI研究結(jié)果顯示，小腦、腦橋的體積變化可作為評(píng)估SCA3/MJD疾病進(jìn)展的標(biāo)志物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；齒狀核體積變化可作為評(píng)估FRDA疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究結(jié)果顯示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，其中SCA3/MJD患者小腦及腦干的各向異性指數(shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）降低，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究結(jié)果顯示N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）可作為SCA及FRDA神經(jīng)退行性變的標(biāo)志物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。視網(wǎng)膜成像研究結(jié)果顯示SCA3/MJD患者視乳頭周?chē)暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)叢狀層及黃斑變薄，且pRNFL厚度變化與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。七、基因檢測(cè)及流程基因檢測(cè)是確定HA致病基因的“金標(biāo)準(zhǔn)”。基因檢測(cè)策略的選擇主要依據(jù)流行病學(xué)、患者臨床特征及家族史。如有明確的家族致病基因或具有高度提示某種亞型的表型（如SCA7的視力障礙、EA的發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、FRDA的脊柱側(cè)彎及肥厚型心肌病等），優(yōu)先檢測(cè)目標(biāo)基因；若不符合上述特點(diǎn)或目標(biāo)基因檢測(cè)陰性，則首先通過(guò)毛細(xì)管電泳、多重引物PCR及Sanger測(cè)序等技術(shù)檢測(cè)三/多核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增突變相關(guān)致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，再通過(guò)全外顯子測(cè)序（whole-exomesequencing，WES）、全基因組測(cè)序（wholegenomesequencing，WGS）、長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序（long-readsequencing，LRS）等技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。推薦的HA基因檢測(cè)流程見(jiàn)圖1。SCA：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)；DRPLA：齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮；CANVAS：伴神經(jīng)病變和前庭反射消失的小腦性共濟(jì)失調(diào)綜合征；FXTAS：脆性X相關(guān)性震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征；FRDA：弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)；NGS：二代測(cè)序；WES：全外顯子測(cè)序；WGS：全基因組測(cè)序▲圖1遺傳性共濟(jì)失調(diào)患者基因檢測(cè)策略流程圖推薦意見(jiàn)：（1）對(duì)于臨床考慮為HA的患者，應(yīng)完善基因檢測(cè)明確診斷（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；（2）HA患者常規(guī)血液生化檢驗(yàn)一般正常，但由于部分亞型患者可存在特征性生化指標(biāo)改變，建議根據(jù)臨床特點(diǎn)完善相關(guān)生化檢驗(yàn)；（3）sMRI是HA患者輔助診斷的首選影像學(xué)檢查（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；（4）神經(jīng)量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）；（5）血液NfL水平有助于評(píng)估部分HA亞型的疾病進(jìn)展（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。診斷HA的基本診斷策略如下。一、HA相關(guān)臨床表現(xiàn)確認(rèn)患者的主要臨床特征是緩慢發(fā)生（少數(shù)為急性發(fā)作或間歇性發(fā)作）、進(jìn)行性、對(duì)稱(chēng)性的共濟(jì)失調(diào)。二、遺傳家族史收集家族史資料，根據(jù)有無(wú)家族史確定其是家族性還是散發(fā)性共濟(jì)失調(diào)；家族性進(jìn)一步確定遺傳方式是AD、AR還是X連鎖。對(duì)于家族史不詳?shù)牟±枰懦鼳D模式；大部分ARCA可能沒(méi)有近親婚配及同胞患病，可結(jié)合發(fā)病年齡和病程特點(diǎn)判斷。三、輔助檢查排除非遺傳性病因，檢查有無(wú)特征性生化指標(biāo)異常，完善HA相關(guān)神經(jīng)影像學(xué)及電生理檢查。四、基因檢測(cè)及家系篩查明確HA相關(guān)致病基因及致病突變。鑒別診斷一、其他遺傳性因素所致的共濟(jì)失調(diào)1.遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）復(fù)雜型：HSP是一組以皮質(zhì)脊髓束進(jìn)行性變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，其特征性臨床表現(xiàn)為下肢痙攣和無(wú)力；HSP復(fù)雜型除上述痙攣性截癱典型表現(xiàn)外，也可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)癥狀；HSP致病基因檢測(cè)呈陽(yáng)性，可與HA鑒別；特別是與SCA3/MJD、AR-SACS鑒別。2.亨廷頓病（Huntington′sdisease）：亨廷頓病是由HTT基因突變引起的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、精神癥狀和認(rèn)知功能障礙“三聯(lián)征”。亨廷頓病可表現(xiàn)為步態(tài)異常，在舞蹈樣動(dòng)作不明顯時(shí)，需與SCA鑒別，如SCA17和DRPLA也可有肢體不自主動(dòng)作、認(rèn)知功能障礙及精神異常，需特別注意與亨廷頓病鑒別。二、非遺傳性共濟(jì)失調(diào)1.非遺傳性神經(jīng)退行性共濟(jì)失調(diào)：主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）、散發(fā)性成年起病型共濟(jì)失調(diào)（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小腦型（MSA-C型）是鑒別的重點(diǎn)。該病以自主神經(jīng)功能障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，癥狀進(jìn)展較為迅速，肛門(mén)括約肌肌電圖多呈陽(yáng)性，膀胱殘余尿檢查多異常，HA致病基因突變檢測(cè)呈陰性。2.獲得性共濟(jì)失調(diào)：獲得性共濟(jì)失調(diào)指有明確病因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)，多數(shù)可以進(jìn)行治療，主要包括以下8種類(lèi)型（表1）。可根據(jù)病因、前驅(qū)癥狀、是否存在家族史等因素予以鑒別。治療一、治療原則HA迄今尚缺乏有效的治療方法，臨床上仍以經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療為主，結(jié)合康復(fù)治療、照料護(hù)理，主要目標(biāo)是減輕癥狀、緩解疾病進(jìn)展、維持日常生活能力。近年來(lái)開(kāi)展了多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療方法，但多數(shù)藥物仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。二、藥物治療盡管缺乏特效治療方法，但是針對(duì)不同的臨床表型給予對(duì)癥治療，可幫助改善患者癥狀。（一）運(yùn)動(dòng)障礙的治療1.共濟(jì)失調(diào)癥狀：目前尚無(wú)明確、公認(rèn)的藥物可改善HA患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀。國(guó)內(nèi)外大部分藥物均處于臨床試驗(yàn)階段，如曲魯唑治療可改善SCA3的f-SARA評(píng)分；利魯唑可改善FRDA及部分SCA亞型的SARA或ICARS評(píng)分，但對(duì)SCA2無(wú)效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS評(píng)分；丙戊酸鈉可改善SCA3患者的SARA評(píng)分。此外，他替瑞林僅在日本上市用于治療SCA，Omaveloxolone近期已于國(guó)外上市用于治療成人和16歲及以上青少年FRDA。2.錐體外系癥狀：左旋多巴（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）、苯海索（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）可改善肌強(qiáng)直、震顫等癥狀。3.痙攣癥狀：巴氯芬可改善肌痙攣癥狀（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）；伴神經(jīng)損傷后疼痛的患者，加巴噴丁、普瑞巴林（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）等可緩解癥狀。4.肌張力障礙：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。5.癲癇和肌陣攣：抗癲癇發(fā)作藥物及苯二氮?類(lèi)藥物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮等可實(shí)現(xiàn)有效控制。（二）認(rèn)知功能及精神障礙的治療1.認(rèn)知功能障礙：目前尚無(wú)有效的藥物治療。對(duì)于中、重度認(rèn)知功能障礙的患者，可選用多奈哌齊和美金剛等。2.精神障礙：伴發(fā)抑郁癥狀、強(qiáng)迫癥狀、易激惹等精神障礙的患者，排除器質(zhì)性原因后建議去精神專(zhuān)科就診。（三）營(yíng)養(yǎng)保護(hù)治療1.神經(jīng)元保護(hù)：艾地苯醌、輔酶Q10、丁苯酞等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物可能在一定程度上起到提