抗血管生成治療及恩度(共26張課件)

抗血管生成治療及恩度Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論1971年，F(xiàn)olkman教授提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。通過阻斷新生血管生成，就有可能控制腫瘤生長，達(dá)到遏制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的目的。經(jīng)過近30年的探索，近年來已經(jīng)有幾十種新生血管抑制劑藥物進(jìn)入I、II、III期臨床研究，其中最引人注目的便是目前發(fā)現(xiàn)的最廣譜的血管生成抑制劑Endostatin（ES）。腫瘤血管生成理論內(nèi)皮抑素

Endostatin

的發(fā)現(xiàn)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內(nèi)皮抑素

Endostatin的抑瘤試驗(yàn)內(nèi)皮抑素

Endostatin

的抑瘤試驗(yàn)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.抗腫瘤血管生成治療-內(nèi)皮抑制素及其作用機(jī)理。

FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2005.內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理1、下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達(dá)。

KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.2、抑制金屬蛋白酶MMP-2的活性。

LeeSJ,etal.FEBSletters,2002:147-152.3、抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，引起細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

MacDonaldNJ,etal.JBC,2001,276(27):25190-25196.HanaiJI,etal.JCB,2002,158(3):529-539.4、降低體內(nèi)血管生成促進(jìn)因子的表達(dá)，提高體內(nèi)血管生成抑制因子的表達(dá)，通過影響人體基因組近12%的基因來抑制體內(nèi)的病理性血管生成。

FolkmanJ.ExperimentalCellResearch,2005.國家一類生物新藥

恩度TM(ENDOSTAR)

產(chǎn)品一般信息通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液注冊商標(biāo)：恩度TMEndostarTM

英文名：RecombinantHumanEndostatin Injection類別：生物制品一類規(guī)格：15mg/3ml/支(2.4×105u/支)代號：YH-16恩度TM樣品恩度TM(Endostar)首先，恩度TM不是單純的

Endostatin，是在

ES母體上創(chuàng)造性的添加了9個(gè)氨基酸的新型

Endostatin，不僅使

ES穩(wěn)定性提高，半衰期延長，而且生物活性增加。先進(jìn)的工藝，恩度TM是純度大于99.9%高純生物制劑。恩度TM是人源化蛋白，不會誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生。恩度TM的蛋白非常穩(wěn)定，可以室溫放置一年仍然保持活性，而國外的同類產(chǎn)品需要

-80℃冷凍保存。恩度TM與國外同類產(chǎn)品的質(zhì)量比較YH-16樣品（中國）EntreMed公司樣品（美國）高壓液相色譜法：純度比較恩度TM的純度遠(yuǎn)高于國外Endostatin樣品，這也是恩度的劑量只有國外十分之一左右的原因。研究目的：

主要目的：RR、CBR、TTP、生存期

次要目的：QOL、臨床癥狀緩解率、藥物的安全性

研究設(shè)計(jì)：

隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)控措施：設(shè)立獨(dú)立療效評價(jià)委員會高頻度、高質(zhì)量的臨床監(jiān)查

III期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國24個(gè)中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治=2：1試驗(yàn)組：對照組=2：1CDDP30mg/m2d1-14Ⅲ期臨床試驗(yàn)表1.兩組患者的療效比較主要指標(biāo)NP＋YH-16NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186Ⅲ期臨床試驗(yàn)圖1.兩組患者生存Kaplan-Meier曲線

試驗(yàn)組中位生存期延長了5個(gè)月（14.9月VS9.9月,延長5.0月，P

<0.0001

），1年生存率提高31.29%(P

<0.0001)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表2.兩組患者的不良反應(yīng)比較(n=493)毒性類型NP＋YH-16（n=322）NP＋安慰劑（n=167）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％中性粒細(xì)胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉(zhuǎn)胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異總結(jié)

恩度TM與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，能顯著延長患者腫瘤緩解及生存時(shí)間。恩度TM不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中,大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。患者生存與恩度TM使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用恩度TM、且在能耐受的情況下盡可能延長使用時(shí)間。

2006年的第一版非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）已將恩度聯(lián)合化療列入了一線標(biāo)準(zhǔn)化治療方案注冊商標(biāo)：恩度TMEndostarTMCell1997;88:277-285.在獲得臨床受益的患者中,大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。EntreMed公司樣品（美國）試驗(yàn)組：對照組=2：1FolkmanJ.次要目的：QOL、臨床癥狀緩解率、藥物的安全性,andin28othercountries,blockasingleangiogenicfactorproducedbytumors,suchasAvastin’sblockageofvascularendothelialgrowthfactor(VEGF).”(中國這方面的進(jìn)步代表了一個(gè)重要的發(fā)展方向,美國及世界上其他28個(gè)國家批準(zhǔn)的血管抑制劑都只是阻斷單一一個(gè)血管生長因子,而中國已經(jīng)走到了下一步,批準(zhǔn)的是一個(gè)廣譜的血管生成抑制劑,能阻斷多種血管生長因子誘導(dǎo)的血管生成)。EntreMed公司樣品（美國）國外關(guān)于恩度TM的報(bào)道（二）恩度TM與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，能顯著延長患者腫瘤緩解及生存時(shí)間?？鼓[瘤血管生成治療-內(nèi)皮抑制素及其作用機(jī)理?？偨Y(jié)

恩度TM與化療聯(lián)合是一安全、有效的晚期

NSCLC治療方案，也是化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范，不僅提高了療效，而且顯著提高了患者生存率，具有令人鼓舞的臨床應(yīng)用前景。國外關(guān)于恩度TM的報(bào)道（一）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.JudahFolkman,whoisfamiliarwithEndostatin,sinceitwasdiscoveredinhislaboratoryattheChildren’sHospitalinBostonsays,“[Medgenn]hasimprovedonthefunctionofendostatin.”Hecitestestsinhislaboratorythatshowendostarisatleasttwiceaspotentasendostatininanimaltumormodels(

Folkman教授證實(shí),Endostar在動(dòng)物試驗(yàn)上的抑瘤效果至少是Endostatin的兩倍).NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.國外關(guān)于恩度TM的報(bào)道（一）“ThedevelopmentsinChinarepresentaveryimportantadvance,”saysFolkman.FolkmanJ.3、抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，引起細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。主要目的：RR、CBR、TTP、生存期YH-16樣品（中國）JBC,2002,277(31):27872-27879.注冊商標(biāo)：恩度TMEndostarTMJBC,2001,276(27):25190-25196.29%(P<0.EntreMed公司樣品（美國）注冊商標(biāo)：恩度TMEndostarTM恩度TM與國外同類產(chǎn)品的質(zhì)量比較Nature1997;390:404-407.恩度TM的純度遠(yuǎn)高于國外Endostatin樣品，這也是恩度的劑量只有國外十分之一左右的原因。KimYM,etal.隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)國外關(guān)于恩度TM的報(bào)道（二）

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