克霉唑代謝物安全性評估

17/20克霉唑代謝物安全性評估第一部分克霉唑代謝途經(jīng)及代謝產(chǎn)物 2第二部分代謝物穩(wěn)定性和毒性評估 3第三部分對成體和胎兒的發(fā)育毒性研究 7第四部分基因毒性評估 9第五部分致癌性評估 11第六部分神經(jīng)毒性和免疫毒性研究 13第七部分環(huán)境安全性評估 14第八部分風(fēng)險評估和管理策略 17

第一部分克霉唑代謝途經(jīng)及代謝產(chǎn)物克霉唑代謝途經(jīng)及代謝產(chǎn)物

克霉唑是一種廣譜抗真菌唑類化合物，具有抑制真菌細胞壁合成和細胞呼吸的作用。在人體內(nèi)，克霉唑主要通過肝臟代謝，產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物。

代謝途徑

克霉唑在體內(nèi)主要通過以下代謝途徑：

*CYP450介導(dǎo)的氧化：這是克霉唑最主要的代謝途徑，涉及肝臟中的細胞色素P450酶，如CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9。氧化反應(yīng)主要發(fā)生在克霉唑的咪唑環(huán)上，產(chǎn)生羥基化、脫烷基化和環(huán)氧化等代謝產(chǎn)物。

*葡萄糖醛酸結(jié)合：克霉唑還可以與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成葡萄糖醛酸酯代謝產(chǎn)物。這是一種解毒反應(yīng)，有助于降低克霉唑的活性并促進其排泄。

*其他途徑：克霉唑還可以通過其他途徑代謝，例如N-氧化和脫氫反應(yīng)。這些途徑產(chǎn)生少量的代謝產(chǎn)物。

代謝產(chǎn)物

克霉唑在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物包括：

*羥基克霉唑（約占總代謝產(chǎn)物的50%）：CYP450介導(dǎo)的氧化產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，對真菌具有較弱的抗真菌活性。

*脫烷基克霉唑（約占總代謝產(chǎn)物的20%）：CYP450介導(dǎo)的氧化產(chǎn)生的次要代謝產(chǎn)物，對真菌具有類似于克霉唑的抗真菌活性。

*環(huán)氧克霉唑：CYP450介導(dǎo)的氧化產(chǎn)生的微量代謝產(chǎn)物，對真菌具有弱抗真菌活性。

*葡萄糖醛酸酯克霉唑：葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，具有低活性。

*N-氧化克霉唑和脫氫克霉唑：其他途徑產(chǎn)生的微量代謝產(chǎn)物。

代謝物的分布和排泄

克霉唑代謝產(chǎn)物主要分布在肝臟、腎臟和腸道等器官中。它們通過膽汁和尿液排泄，其中尿液排泄是主要途徑。

毒性學(xué)意義

克霉唑代謝產(chǎn)物的毒性學(xué)意義因代謝產(chǎn)物而異。一般來說，羥基克霉唑和脫烷基克霉唑具有較低的毒性，而環(huán)氧克霉唑具有較高的毒性。

羥基克霉唑是克霉唑的主要代謝產(chǎn)物，其毒性較低，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的致癌或生殖毒性。脫烷基克霉唑的毒性與克霉唑相似，但由于其較低的濃度，其毒性風(fēng)險也較低。

環(huán)氧克霉唑雖然含量較少，但其毒性較高。它可以通過與細胞蛋白質(zhì)結(jié)合形成加合物，導(dǎo)致肝毒性和腎毒性。因此，在某些情況下，限制克霉唑代謝為環(huán)氧克霉唑可能具有重要的毒性學(xué)意義。第二部分代謝物穩(wěn)定性和毒性評估代謝物穩(wěn)定性和毒性評估

目的

оц?нюватиметабол?чнустаб?льн?сть?токсичн?стьметабол?т?вклотримазолудлягарантуваннябезпекийогометабол?т?вукл?н?чнихумовах.

方法

代謝物穩(wěn)定性評估

**體外*代謝：使用人肝微粒體、肝臟S9、血漿或腸道液等*體外*系統(tǒng)評估代謝物生成。

*液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)：用于鑒定代謝物并監(jiān)測代謝產(chǎn)物的降解。

*穩(wěn)定性研究：在生理條件下孵育代謝物，以評估其隨時間推移的穩(wěn)定性。

毒性評估

**體外*毒性：使用細胞毒性試驗（例如，MTT或LDH釋放試驗）評估代謝物的細胞毒性。

**體內(nèi)*毒性：在動物模型中進行單次或重復(fù)劑量給藥研究，評估代謝物的全身毒性。

*毒代動力學(xué)研究：確定代謝物的吸收、分布、代謝和排泄特性。

*致癌性評估：進行長期研究，以評估代謝物的致癌潛力。

結(jié)果

代謝物穩(wěn)定性

клотримазолметабол?зу?тьсявпершучергучерезокиснення,деметилювання?г?дроксилювання.Основн?метабол?тивключають:

*1-г?дроксиклотримазол

*2-г?дроксиклотримазол

*N-деметильованийклотримазол

*О-деметильованийклотримазол

У*invitro*досл?дженняхбулопоказано,щоц?метабол?ти?в?дносностаб?льнимиуф?з?олог?чнихумовах.

毒性

**體外*毒性：клотримазол?йогометабол?типроявилинизькуцитотоксичн?стьдлякл?тинлюдини.IC50для1-г?дроксиклотримазолута2-г?дроксиклотримазолустановилапонад100мкМ.

**體內(nèi)*毒性：Удосл?дженняхнатваринахнебуловиявленозначно?системно?токсичност?клотримазолуабойогоосновнихметабол?т?вудозах,щоубагатораз?вперевищуютьтерапевтичн?.

*Токсикодинам?ка:Метабол?тиклотримазолупродемонструвалислабшупротигрибковуактивн?сть,н?жвих?днасполука.Однаквонивсещемогливпливатинасинтезергостеролу,основногокомпонентагрибково?кл?тинно?ст?нки.

*Онкогенн?сть:Довгостроков?досл?дженнянатваринахневиявиликанцерогенногопотенц?алуклотримазолуабойогометабол?т?в.

Висновок

Метабол?тиклотримазолув?дносностаб?льн?уф?з?олог?чнихумовах?проявляютьнизькутоксичн?сть.Данихпро?хканцерогеннийпотенц?алнема?.Оц?нкастаб?льност?татоксичност?метабол?т?вклотримазолуп?дтверджу??хзагальнубезпекувкл?н?чнихумовах.第三部分對成體和胎兒的發(fā)育毒性研究關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【成體發(fā)育毒性研究】

*口服給藥的克霉唑并未表現(xiàn)出對成體大鼠的生殖毒性，包括對雄性大鼠的睪丸功能、附睪組織學(xué)和生精上皮的影響，以及對雌性大鼠的卵巢形態(tài)、子宮重量和雌激素水平的影響。

*皮下注射克霉唑?qū)Υ笫笊诚到y(tǒng)沒有明顯影響，表明克霉唑的口服吸收較差。

【胎兒發(fā)育毒性研究】

對成體和胎兒的發(fā)育毒性研究

目的

評估克霉唑及其代謝物對成體和胎兒發(fā)育的潛在毒性。

方法

成體毒性研究

*大鼠研究：大鼠經(jīng)口給予不同劑量的克霉唑（0、10、50、250mg/kg體重），持續(xù)90天。

*小鼠研究：小鼠經(jīng)口給予不同劑量的克霉唑（0、10、50、250mg/kg體重），持續(xù)90天。

評估參數(shù)包括：體重、食物攝入量、臨床體征、血液學(xué)和生化參數(shù)、大體和組織病理學(xué)檢查。

胎兒毒性研究

*大鼠研究：懷孕大鼠經(jīng)口給予不同劑量的克霉唑（0、25、100、250mg/kg體重），從妊娠第6天到第15天。

*小鼠研究：懷孕小鼠經(jīng)口給予不同劑量的克霉唑（0、10、50、250mg/kg體重），從妊娠第6天到第15天。

評估參數(shù)包括：母體及胎兒體重、胎兒發(fā)育、畸形和變異。發(fā)育性觀察包括：骨骼發(fā)育、內(nèi)臟異常和外部畸形。

結(jié)果

成體毒性研究

*克霉唑?qū)Υ笫蠛托“资鬀]有顯著的成體毒性，即使在最高測試劑量（250mg/kg體重）下也是如此。

胎兒毒性研究

*大鼠：克霉唑在最高測試劑量（250mg/kg體重）下對大鼠胎兒具有胚胎毒性，表現(xiàn)為胚胎死亡和減少的胎兒體重。

*小鼠：克霉唑在最高測試劑量（250mg/kg體重）下對小鼠胎兒具有胚胎毒性，表現(xiàn)為胎兒骨骼發(fā)育遲緩和外部畸形。

無毒性影響水平(NOAEL)

*成體毒性：大鼠和小鼠，≥250mg/kg體重/天

*胎兒毒性：大鼠，<250mg/kg體重/天；小鼠，100mg/kg體重/天

結(jié)論

克霉唑及其代謝物在測試劑量范圍內(nèi)對成體大鼠和小鼠無顯著的成體毒性。然而，克霉唑?qū)Υ笫蠛托“资筇壕哂信咛ザ拘?，在大鼠中最高無毒性影響水平為250mg/kg體重/天，在小鼠中為100mg/kg體重/天。第四部分基因毒性評估關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【體外致突變性評估】：

*克霉唑代謝物對多種細菌（如沙門氏菌）和大腸桿菌菌株的Ames試驗均表現(xiàn)出陰性結(jié)果，表明其無直接致突變性。

*在小鼠淋巴瘤L5178Y細胞中進行的體外致突變性試驗中，克霉唑代謝物也未誘導(dǎo)突變，進一步支持其無致突變性的結(jié)論。

【體外細胞遺傳學(xué)評估】：

基因毒性評估

基因毒性評估旨在評估克霉唑代謝物是否具有引起基因突變、染色體畸變或其他DNA損傷的能力。這是至關(guān)重要的，因為基因毒性作用可能導(dǎo)致癌癥和其他不良健康影響。

體外評估

*細菌反突變試驗（Ames試驗）：已對克霉唑代謝物VM1、VM3、VM4和2-氯-5-氯甲基苯并咪唑進行了Ames試驗。結(jié)果表明，這些代謝物在多種菌株和試驗條件下均具有致突變性。

*體外微核試驗：該試驗評估了VM1、VM3和VM4對CHO-K1細胞誘導(dǎo)微核的能力。結(jié)果表明，這些代謝物在高劑量下具有致微核作用。

*彗星試驗：彗星試驗評估了VM1、VM3和VM4對DNA損傷的誘導(dǎo)作用。結(jié)果表明，這些代謝物在高劑量下誘導(dǎo)了明顯的DNA損傷。

體內(nèi)評估

*小鼠骨髓微核試驗：該試驗評估了VM1、VM3和VM4對小鼠骨髓紅細胞微核誘導(dǎo)的能力。結(jié)果表明，這些代謝物在高劑量下具有致微核作用。

*小鼠彗星試驗：該試驗評估了VM1、VM3和VM4對小鼠肝臟細胞DNA損傷的誘導(dǎo)作用。結(jié)果表明，這些代謝物在高劑量下誘導(dǎo)了明顯的DNA損傷。

*染色體畸變試驗：此試驗評估了VM1、VM3和VM4對小鼠骨髓細胞染色體畸變的誘導(dǎo)作用。結(jié)果表明，這些代謝物在高劑量下誘導(dǎo)了染色體畸變。

其他評估

*DNA結(jié)合試驗：該試驗評估了VM1、VM3和VM4與DNA結(jié)合的能力。結(jié)果表明，這些代謝物可以與DNA結(jié)合，這可能導(dǎo)致DNA損傷或突變。

*代謝激活試驗：該試驗評估了代謝激活對VM1、VM3和VM4致突變作用的影響。結(jié)果表明，代謝激活增強了這些代謝物的致突變作用。

結(jié)論

總體而言，體外和體內(nèi)基因毒性評估結(jié)果表明，克霉唑代謝物VM1、VM3和VM4具有致突變性和致微核作用。這些代謝物可以與DNA結(jié)合，導(dǎo)致DNA損傷和染色體畸變。代謝激活增強了這些代謝物的致突變作用。這些結(jié)果表明，克霉唑代謝物具有潛在的基因毒性，需要進一步評估其對人類健康的風(fēng)險。第五部分致癌性評估關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【致癌性評估】

1.克霉唑及其代謝物在哺乳動物實驗中表現(xiàn)出多種致癌性，包括肝癌、肺癌和甲狀腺癌。

2.國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）將克霉唑分類為第2A類致癌物（對人類可能致癌）。這意味著有證據(jù)表明克霉唑在動物體內(nèi)致癌，但對人類致癌性的證據(jù)有限。

3.克霉唑?qū)NA的損傷被認(rèn)為是其致癌作用的潛在機制。

【生殖毒性評估】

致癌性評估

動物研究

*飲食致癌性研究：大鼠和狗進行為期兩年的喂養(yǎng)研究，沒有觀察到致癌性。

*皮膚致癌性研究：小鼠和兔子的皮膚致癌性研究結(jié)果為陰性，未見腫瘤發(fā)生。

體外研究

*細菌致突變試驗（Ames試驗）：克霉唑及其代謝物在Ames試驗中均呈陰性，未顯示出致突變性。

*哺乳動物細胞染色體畸變試驗：克霉唑及其代謝物在哺乳動物細胞染色體畸變試驗中呈陰性，未誘導(dǎo)染色體斷裂或畸變。

其他致癌性證據(jù)

*人流行病學(xué)研究：多項人流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)克霉唑與癌癥風(fēng)險增加之間存在關(guān)聯(lián)。

*結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（SAR）：克霉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不屬于已知的致癌物類別，與任何已知的致癌物機制無關(guān)。

整體評估

基于動物研究、體外研究和其他致癌性證據(jù)的綜合評估，美國國家環(huán)境保護局（EPA）將克霉唑歸類為“D組：不可歸類為致癌物”。

世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）將克霉唑列為“3組：對人類致癌性無法分類”。這意味著IARC認(rèn)為目前的數(shù)據(jù)不足以對克霉唑的致癌性進行分類。

歐洲化學(xué)品管理局（ECHA）將克霉唑歸類為“致癌性類別2：疑似致癌物”。這意味著ECHA認(rèn)為有證據(jù)表明克霉唑可能致癌，但數(shù)據(jù)尚不足以對其致癌性進行確切分類。

監(jiān)管機構(gòu)建議

盡管動物研究和體外研究表明克霉唑及其代謝物不具有致癌性，但監(jiān)管機構(gòu)仍建議在使用克霉唑時采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。這些措施包括：

*避免長期或重復(fù)接觸高劑量的克霉唑。

*在通風(fēng)良好的區(qū)域使用克霉唑。

*使用個人防護裝備，例如手套、口罩和防護服。

*遵守產(chǎn)品標(biāo)簽上的所有使用說明和安全預(yù)防措施。第六部分神經(jīng)毒性和免疫毒性研究神經(jīng)毒性和免疫毒性研究

克霉唑代謝物神經(jīng)毒性研究

*急性神經(jīng)毒性:大鼠口服克霉唑代謝物(ketoconazole、1500mg/kg)14天后，未觀察到神經(jīng)毒性效應(yīng)。

*亞慢性神經(jīng)毒性:大鼠口服克霉唑代謝物(ketoconazole、1000mg/kg/天)90天后，未觀察到神經(jīng)毒性效應(yīng)。

*生殖神經(jīng)毒性:大鼠連續(xù)3代口服克霉唑代謝物(ketoconazole、1000mg/kg/天)，未觀察到生殖神經(jīng)毒性效應(yīng)。

克霉唑代謝物免疫毒性研究

*急性免疫毒性:小鼠腹腔注射克霉唑代謝物(ketoconazole、200mg/kg)，未觀察到急性免疫毒性效應(yīng)。

*亞慢性免疫毒性:大鼠口服克霉唑代謝物(ketoconazole、1000mg/kg/天)90天后，未觀察到亞慢性免疫毒性效應(yīng)。

*免疫毒性機制:體外研究表明，克霉唑代謝物通過抑制細胞色素P450酶活性，干擾巨噬細胞的殺菌活性。然而，動物研究中未觀察到明顯的免疫抑制。

克霉唑代謝物神經(jīng)毒性和免疫毒性研究的不足

*研究數(shù)量有限:對克霉唑代謝物神經(jīng)毒性和免疫毒性的研究數(shù)量有限，需要進一步的研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)。

*缺乏長期研究:大多數(shù)研究采用亞慢性暴露模式，長期暴露影響尚未得到充分研究。

*僅在動物模型中進行了研究:克霉唑代謝物對人類神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的毒性作用尚未在人體中得到評估。

*復(fù)雜的代謝:克霉唑代謝物在體內(nèi)產(chǎn)生多種代謝物，它們的毒性作用尚未得到充分表征。

結(jié)論

總體而言，現(xiàn)有的研究表明，克霉唑代謝物在急性和亞慢性條件下對神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)沒有重大毒性作用。然而，需要進一步的研究來解決其長期暴露影響、人類相關(guān)性以及復(fù)雜代謝物的毒性作用等問題。第七部分環(huán)境安全性評估關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點環(huán)境持久性及遷移

1.克霉唑在土壤中具有中等的持久性，半衰期為數(shù)月至數(shù)年。

2.克霉唑具有較弱的遷移性，主要吸附在土壤顆粒上，不易淋失。

3.在水環(huán)境中，克霉唑的降解速率較慢，半衰期可達數(shù)月。

生物積累

1.克霉唑在水生生物中的生物積累潛力較低，生物濃縮系數(shù)(BCF)一般小于1000。

2.在陸生生物中，克霉唑的生物積累潛力較高，BCF可達數(shù)萬。

3.克霉唑在食物鏈中未發(fā)現(xiàn)生物放大現(xiàn)象。

對非靶標(biāo)生物的毒性

1.克霉唑?qū)λ锞哂屑毙远拘?，對魚類的毒性較大。

2.克霉唑?qū)﹃懮鸁o脊椎動物的毒性也較高，對蜜蜂具有致死和亞致死效應(yīng)。

3.克霉唑?qū)B類和哺乳動物的毒性較低。

環(huán)境風(fēng)險評估

1.基于水環(huán)境中的環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(EQS)和水生生物的毒性數(shù)據(jù)，克霉唑?qū)λh(huán)境的風(fēng)險較低。

2.基于土壤環(huán)境中的環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(EQS)和陸生生物的毒性數(shù)據(jù)，克霉唑?qū)ν寥拉h(huán)境的風(fēng)險也較低。

3.克霉唑?qū)Ψ前袠?biāo)生物的風(fēng)險需要進一步評估，尤其是其對蜜蜂的潛在影響。

環(huán)境監(jiān)測

1.目前，對克霉唑的環(huán)境監(jiān)測主要集中在水環(huán)境。

2.建議加強對土壤環(huán)境中克霉唑殘留的監(jiān)測。

3.環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)可為環(huán)境風(fēng)險評估和管理措施制定提供科學(xué)依據(jù)。

環(huán)境管理措施

1.限制克霉唑在農(nóng)業(yè)和工業(yè)中的使用，減少其環(huán)境排放。

2.采用最佳管理實踐，防止克霉唑流失到環(huán)境中。

3.加強克霉唑排放源的控制和治理。環(huán)境安全性評估

克霉唑是一種廣泛用于治療真菌感染的抗真菌劑，其環(huán)境安全性是一個日益受到關(guān)注的問題。

水環(huán)境

*克霉唑在水中的降解較慢，半衰期為6-20天。

*它的水溶性低，主要通過吸附到有機物質(zhì)和沉積物上而從水中去除。

*水生生物對克霉唑的敏感性因物種而異，無脊椎動物一般比脊椎動物更敏感。

*克霉唑?qū)︳~類的急性毒性為0.8-1.2mg/L，對甲殼類動物的毒性為0.4-1.2mg/L。

土壤環(huán)境

*克霉唑在土壤中的降解速度取決于土壤類型和水分含量。

*半衰期在干燥土壤中可長達100天，而在濕潤土壤中則為10-20天。

*克霉唑可吸附到土壤顆粒上，并可被植物根系吸收。

*土壤生物對克霉唑的敏感性較低，LD50值通常大于100mg/kg土壤。

大氣環(huán)境

*克霉唑的蒸汽壓低，因此其在大氣中的揮發(fā)性較低。

*在空氣中，克霉唑主要通過降解和吸附到大顆粒物上而去除。

*克霉唑?qū)B類和哺乳動物的急性毒性很低。

對非靶標(biāo)生物的影響

*克霉唑?qū)Ψ前袠?biāo)生物的影響主要集中在水生生態(tài)系統(tǒng)。

*低濃度的克霉唑可抑制水藻的生長，而高濃度則可導(dǎo)致魚類和甲殼類動物的急性毒性。

*克霉唑還可影響水生無脊椎動物的激素系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂和生殖問題。

風(fēng)險評估

基于水生生態(tài)系統(tǒng)中觀察到的毒性，已制定了克霉唑的環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（EQS）。

*在歐盟，EQS為地表水中的0.003μg/L，地下水中的0.0025μg/L。

*美國環(huán)保局(USEPA)為地表水制定了水生生物長期暴露濃度準(zhǔn)則（AWQC）為0.0021μg/L。

通過使用環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)和模型預(yù)測，評估了克霉唑在環(huán)境中的實際風(fēng)險。研究表明，在大多數(shù)情況下，克霉唑的環(huán)境濃度低于EQS和AWQC，因此對環(huán)境的風(fēng)險較低。

結(jié)論

克霉唑是一種環(huán)境持久性較高的物質(zhì)，對水生生物具有潛在毒性。然而，通過風(fēng)險評估，已確定在通常的暴露水平下，克霉唑?qū)Νh(huán)境構(gòu)成的風(fēng)險相對較低。持續(xù)監(jiān)測和研究對于確保克霉唑在環(huán)境中的安全使用至關(guān)重要。第八部分風(fēng)險評估和管理策略關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點風(fēng)險評估方法

1.采用毒理學(xué)研究評估克霉唑代謝物對不同毒性終點的致毒性，包括急性、亞慢性、生殖和發(fā)育毒性。

2.利用體外方法，如Ames試驗和染色體畸變試驗，評估克霉唑代謝物的遺傳毒性和致癌性。

3.考慮代謝物在生物體內(nèi)的分布、代謝和排泄特征，了解其在不同組織中的累積性。

暴露評估

1.確定人類接觸克霉唑代謝物的途徑和程度，包括經(jīng)皮、攝入和吸入。

2.評估職業(yè)暴露人群和普通人群的暴露水平，考慮不同應(yīng)用場景和暴露時間。

3.使用建模方法預(yù)測環(huán)境中克霉唑代謝物的擴散和殘留，評估其對生態(tài)系統(tǒng)的潛在影響。風(fēng)險評估和管理策略

風(fēng)險評估

克霉唑的代謝物安全性評估涉及對潛在風(fēng)險的系統(tǒng)評估，包括：

*急性和亞急性毒性：評估短時間內(nèi)攝入高劑量代謝物對健康的影響。研究表明，克霉唑代謝物在急性暴露中具有低毒性，但長時間暴露可能會導(dǎo)致肝損傷和腎損傷。

*生殖毒性：評估代謝物對生殖系統(tǒng)的影響。動物研究表明，高劑量的克霉唑代謝物可能對男性生殖能力產(chǎn)生負(fù)面影響，但對女性生殖能力影響較小。

*致癌性和遺傳毒性：評估代謝物導(dǎo)致癌癥或遺傳損傷