癌性血栓及其防治

1/1癌性血栓及其防治癌性血栓及其防治【摘要】惡性腫瘤患者易并發(fā)血栓栓塞，血栓的發(fā)生將影響腫瘤患者的生活質(zhì)量和生存期。

全文就癌性血栓的發(fā)生機(jī)制、癌癥和血栓的關(guān)系、癌性血栓的防治及抗凝藥物的抗腫瘤作用等問題做一綜述。

【關(guān)鍵詞】腫瘤血栓發(fā)生機(jī)制預(yù)防治療PreventionandTreatmentforCancer?鄄AssociatedThrombosisAbstract:Patientswithcancerarelikelytohavethrombosis.Thehappenedthrombosiswillimpactthepatientsqualityoflifeandsurvival.Thispaperreviewsthepathogeneticmechanismofthethrombosisrelatedtocancer,associationbetweencancerandthrombosis,preventionandtreatmentofthrombosisandtheantineoplasticeffectofanticoagulants,andsoon.Keywords:neoplasms;thrombosis;pathogeneticmechanism;prophylaxis;treatment早在一個(gè)多世紀(jì)前，人們已經(jīng)注意到了惡性腫瘤與血栓的關(guān)系。

1865年Trousseau首先報(bào)道癌癥患者發(fā)生血栓是血液系統(tǒng)的一個(gè)繼發(fā)的特殊改變，表現(xiàn)為自發(fā)性血管內(nèi)凝血。

1872年他又描述了癌癥患者的靜脈血栓形成，并提出無論有無炎癥，癌癥患者的血液均易發(fā)生凝血的觀點(diǎn)。

目前，在腫瘤患者中，各種靜脈、動(dòng)脈及其它血栓栓塞性疾病均被稱作Trousseaus綜合征。

隨著血栓檢查方法和診斷技術(shù)的進(jìn)步，癌性血栓的發(fā)現(xiàn)率也在逐步提高。

臨床上還發(fā)現(xiàn)血栓形成、出血是癌癥患者最常見的并發(fā)癥和第二位常見死因，因此與癌癥相關(guān)的血栓問題逐漸引起人們的廣泛關(guān)注。

1概述惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism,VTE）的危險(xiǎn)性明顯高于非腫瘤患者[1]。

目前統(tǒng)計(jì)顯示，惡性腫瘤患者中血栓的發(fā)生率為10％～30％，而且可能會(huì)由于栓子脫落導(dǎo)致肺栓塞[2]。

國(guó)外學(xué)者報(bào)道，在新發(fā)的靜脈血栓患者中，癌癥患者所占的比例幾乎達(dá)到15％~20％。

和一般人群相比，活動(dòng)性惡性腫瘤發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)將提高4~6倍[3]。

不同種類的惡性腫瘤血栓發(fā)生率不同。

國(guó)外資料報(bào)道,胰腺癌、卵巢癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性最高[4]。

許多因素影響血栓的發(fā)生，包括原發(fā)腫瘤的位置、發(fā)生時(shí)間、穩(wěn)定性和治療干預(yù)措施等。

此外，據(jù)報(bào)道，肺癌、乳腺癌、前列腺癌是靜脈血栓患者中最常見的幾種腫瘤。

癌癥患者發(fā)生靜脈血栓則提示預(yù)后較差。

一項(xiàng)研究報(bào)道，無血栓并發(fā)癥的癌癥患者的1年生存率是并發(fā)血栓的癌癥患者的3倍[5]。

另有統(tǒng)計(jì)顯示,平均每7例死亡的住院癌癥患者中就有1例死于肺栓塞[6]。

而在這些死于肺栓塞的患者中，60％患者僅有局限的癌灶或有限的轉(zhuǎn)移灶。

也就是說，如果沒有發(fā)生致命性肺栓塞，這些患者將有更長(zhǎng)的生存期[6]。

2惡性腫瘤與血栓形成的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者經(jīng)常出現(xiàn)止凝血參數(shù)的異常。

目前研究認(rèn)為,癌癥患者發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)性增高，先前存在的癌癥是靜脈血栓形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

Hirsh報(bào)道，大約10%的VTE患者在血栓確診后的1年內(nèi)被診斷患有癌癥[7]。

在北歐兩地區(qū)開展了一項(xiàng)關(guān)于血栓患者癌癥危險(xiǎn)性分析的研究，表明靜脈血栓患者發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性高于一般人群。

研究者還發(fā)現(xiàn)：

在栓塞事件發(fā)生后的前6個(gè)月內(nèi)，癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)性急劇上升，其后迅速下降。

至栓塞事件發(fā)生后的1年，癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)性下降到一個(gè)持續(xù)不變的水平。

研究者指出，在栓塞事件發(fā)生后確診癌癥的患者中，其所發(fā)生的栓塞不是導(dǎo)致癌癥的原因而應(yīng)是癌癥帶來的結(jié)果。

也就是說，在栓塞患者隨訪1年內(nèi)診斷出的大部分癌癥很可能在栓塞發(fā)生的同時(shí)就已存在。

因此，靜脈血栓可能是隱匿性惡性腫瘤的一個(gè)首發(fā)癥狀[8]。

3癌性血栓的發(fā)生機(jī)制血栓的形成機(jī)制可以概括為：

一方面是腫瘤生長(zhǎng)和宿主反應(yīng)的直接結(jié)果；另外一方面是由于血液淤滯、血管壁損傷以及腫瘤治療等方面的因素[9]。

3.1高凝狀態(tài)腫瘤細(xì)胞能通過組織因子或其它促凝因子的作用直接激活凝血酶原。

組織因子是一種跨膜糖蛋白，廣泛存在于正常組織中，通過加強(qiáng)因子Ⅶ對(duì)因子的激活而活化外源性凝血途徑。

另一種促凝物質(zhì)被稱為癌促凝物質(zhì)（cancerprocoagulant,CP）,是一種半胱氨酸蛋白酶，可直接活化因子X成Xa。

CP存在于結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等中，正常組織中則無。

腫瘤細(xì)胞還產(chǎn)生黏蛋白，黏蛋白所含的唾液酸成分通過非酶促活化作用激活因子X，啟動(dòng)凝血。

因此，黏蛋白分泌型腺癌與血栓形成的關(guān)系更密切。

腫瘤細(xì)胞不僅能直接激活凝血系統(tǒng)，還可通過活化單核細(xì)胞,使其合成或表達(dá)各種促凝物質(zhì)(包括組織因子和因子Xa),從而間接激活凝血系統(tǒng)。

除此以外,內(nèi)皮細(xì)胞也可被細(xì)胞因子如TNF、IL?鄄1激活而產(chǎn)生組織因子。

腫瘤細(xì)胞還可分泌血管生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化，趨化其穿過膠原膜和單層內(nèi)皮細(xì)胞；使微血管通透性增加，腫瘤細(xì)胞生成的凝血因子可彌散入血管中，激活全身的凝血過程。

3.2血小板異常腫瘤細(xì)胞可通過直接接觸或間接介導(dǎo)而觸發(fā)血小板的粘附、聚集和釋放反應(yīng)，從而形成血小板栓子，促進(jìn)內(nèi)源性凝血過程。

3.3血管壁損傷正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗栓特性，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，其抗凝作用降低。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，瘤細(xì)胞可直接損傷血管壁[10]。

腫瘤細(xì)胞膜還可產(chǎn)生少量凝血酶，促使血小板粘附、聚集，并沉積于血管內(nèi)皮，損傷內(nèi)皮細(xì)胞。

腫瘤細(xì)胞也可刺激機(jī)體產(chǎn)生某些物質(zhì)從而引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生促凝變化。

腫瘤細(xì)胞亦可分泌血管通透因子，使微血管通透性增加。

此外,腫瘤侵犯血管壁、腫塊壓迫血管、繼發(fā)性細(xì)菌感染、缺氧及其它醫(yī)源性因素均可造成血管壁的損傷。

3.4血液淤滯腫瘤患者由于全身衰竭或長(zhǎng)期臥床，實(shí)體瘤對(duì)血管的壓迫及骨髓增生等均可導(dǎo)致血液黏滯度增高，從而造成血液淤滯。

血液淤滯可激活凝血因子，并使活化的凝血因子不能被血流及時(shí)稀釋和清除,也可造成內(nèi)皮細(xì)胞一定程度的缺氧性損害。

3.5抗凝系統(tǒng)異常腫瘤患者在凝血亢進(jìn)的同時(shí)，還存在抗凝活性的降低，表現(xiàn)為抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、TM水平的下降。

通常認(rèn)為,抗凝活性降低是一種繼發(fā)現(xiàn)象，是由于抗凝物質(zhì)消耗過多和（或）肝臟合成下降，尤其在有肝轉(zhuǎn)移肝功能損害時(shí)，一旦出現(xiàn)抗凝活性降低會(huì)加重血栓形成的危險(xiǎn)。

3.6與治療相關(guān)的癌性血栓據(jù)統(tǒng)計(jì),癌癥患者手術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)是非癌癥患者的2倍;發(fā)生致命性肺栓塞的危險(xiǎn)則是其3倍[11]。

最近研究報(bào)道，化療和（或）激素治療以及中心靜脈置管均會(huì)增加癌癥患者發(fā)生血栓的危險(xiǎn)[7]。

此外，動(dòng)脈插管介入治療、激素治療以及骨髓移植等均可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，從而引發(fā)血栓形成。

4癌性血栓的防治抗凝藥物是預(yù)防和治療血栓的主要用藥。

目前臨床上常用的抗凝藥有普通肝素、低分子量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和華法令，以LMWH為首選。

LMWH和其它抗凝藥相比具有以下特點(diǎn)：

有更長(zhǎng)的血漿半衰期；皮下注射后有幾乎完全的生物利用度；有可預(yù)知的抗凝作用和劑量非依賴性腎清除率；預(yù)防再發(fā)性血栓有效率更高；無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)；不受飲食和服用的其他藥物影響[12]。

最近一些研究表明，LMWH能延長(zhǎng)癌癥患者的生存期。

這些發(fā)現(xiàn)使得人們更加關(guān)注癌性血栓的防治并開展關(guān)于抗凝藥物抗腫瘤作用的一系列研究。

4.1癌性血栓的預(yù)防腫瘤患者并發(fā)血栓的危險(xiǎn)性較高，有學(xué)者認(rèn)為所有腫瘤患者應(yīng)予以藥物預(yù)防血栓。

但目前通常認(rèn)為在一些特定條件下需進(jìn)行血栓的預(yù)防,例如手術(shù)、化療期間和中心靜脈置管等。

4.1.1手術(shù)對(duì)于接受手術(shù)治療的腫瘤患者，應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防血栓尤為重要。

有文獻(xiàn)報(bào)道，普通肝素和LMWH的預(yù)防應(yīng)用能明顯降低癌癥患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)[13]。

TENOXACAN2是一項(xiàng)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)，旨在觀察術(shù)后癌癥患者在住院治療后延長(zhǎng)使用LMWH預(yù)防血栓的有效性和安全性。

研究表明，延長(zhǎng)使用LMWH將減少60％的VTE發(fā)生，同時(shí)不會(huì)增加出血的發(fā)生率[14]。

Fondaparinux是活化因子X的選擇性阻滯劑，已被批準(zhǔn)用于術(shù)后血栓的預(yù)防。

PEGASUS是Fondaparinux的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在1408例術(shù)后癌癥患者中，術(shù)后應(yīng)用Fondaparinux的患者中只有4.7％發(fā)生血栓，而應(yīng)用LMWH者則7.7％發(fā)生血栓。

4.1.2化療和放療預(yù)防性使用肝素是惟一能減少致死性肺栓塞的方法，而且抗凝藥物具有直接的抗癌作用，因此人們認(rèn)為在化療期間使用抗凝藥物是合理的。

已有研究證實(shí),口服華法令可降低乳腺癌患者化療期間靜脈血栓的發(fā)生率，而對(duì)于其它腫瘤化療期間采取預(yù)防措施的應(yīng)用價(jià)值尚待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

國(guó)外一些學(xué)者認(rèn)為,對(duì)接受放射治療的顱腦惡性腫瘤患者，可適當(dāng)應(yīng)用藥物預(yù)防血栓。

4.1.3中心靜脈置管早期研究認(rèn)為長(zhǎng)期靜脈置管患者血栓發(fā)生率可高達(dá)60％，因此可預(yù)防性應(yīng)用華法令或LMWH。

但最近的一項(xiàng)研究表明，通過中心靜脈置管化療的癌癥患者使用LMWH組和使用安慰劑組相比，血栓的發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

因此，一些研究者并不主張中心靜脈置管的癌癥患者應(yīng)用預(yù)防血栓的措施[11]。

4.2癌性血栓的治療腫瘤患者發(fā)生血栓應(yīng)及早進(jìn)行治療，以免血栓蔓延擴(kuò)展或血栓脫落引起肺栓塞。

目前，LMWH是最常用的標(biāo)準(zhǔn)起始治療藥物。

在起始治療后，應(yīng)用口服抗凝劑長(zhǎng)期抗凝治療以預(yù)防再發(fā)性血栓。

4.2.1起始治療腫瘤患者發(fā)生血栓應(yīng)及早進(jìn)行治療，以免血栓蔓延擴(kuò)展或血栓脫落引起肺栓塞。

低分子量肝素是最常用的標(biāo)準(zhǔn)起始治療藥物。

對(duì)于肺栓塞的患者，普通肝素也是常用的起始治療藥物。

溶栓也可做為血栓的起始治療手段。

多項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)及Meta分析證明，對(duì)于起始治療，LMWH和普通肝素對(duì)于減少再發(fā)性血栓具有相同的有效率，而前者的出血發(fā)生率低于后者。

4.2.2長(zhǎng)期治療口服抗凝劑是癌性血栓患者長(zhǎng)期抗凝治療的主要手段。

口服抗凝藥對(duì)一般人群減少再發(fā)性血栓是非常有效的，而對(duì)于癌癥患者，存在治療失敗、嚴(yán)重出血以及難以維持INR達(dá)治療要求等常見問題。

CANTHANOX實(shí)驗(yàn)比較了發(fā)生血栓的癌癥患者在血栓的起始治療后，應(yīng)用3個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)華法令和3個(gè)月LMWH治療后血栓發(fā)生率和出血率。

研究者指出：

LMWH和華法令預(yù)防再發(fā)性血栓的有效率相同，但前者比后者更安全[15]。

而CLOT試驗(yàn)得出結(jié)論為，LMWH比華法令更能減少癌性血栓患者再發(fā)性血栓的發(fā)生率[16]。

4.2.3再發(fā)性血栓的治療癌性血栓患者發(fā)生再發(fā)性血栓的危險(xiǎn)高于單純血栓患者。

對(duì)接受至少3個(gè)月抗凝藥物治療的血栓患者的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道，再發(fā)性血栓在癌癥患者的發(fā)生率為20.7％，而在非癌癥患者則為6.8％[17]。

此外，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)癌癥患者發(fā)生再發(fā)性血栓的危險(xiǎn)度和疾病的進(jìn)展程度相關(guān)，廣泛期癌癥患者發(fā)生再發(fā)性血栓的危險(xiǎn)性高于局限期癌癥患者。

已應(yīng)用抗凝藥物的患者發(fā)生的再發(fā)性血栓的治療相對(duì)困難，包括提高抗凝藥物的劑量但會(huì)增加出血的危險(xiǎn)性；應(yīng)用其他抗凝劑；或者安置靜脈濾器等。

4.3抗凝藥物的抗腫瘤作用抗凝藥物不僅在預(yù)防和治療癌性血栓中起重要作用，還表現(xiàn)出對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有一定的抑制作用[18]。

Altinbas最近報(bào)道，同時(shí)應(yīng)用抗凝藥物和化療的小細(xì)胞肺癌患者與只應(yīng)用化療的患者相比，前者生存期延長(zhǎng)并且腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性增加[19]。

Schulman提出，抗凝劑的抗腫瘤作用在早期癌癥患者表現(xiàn)得更明顯[20]。

FAMOUS試驗(yàn)結(jié)果表明，預(yù)后相對(duì)良好的癌癥患者應(yīng)用抗凝藥物可獲得更長(zhǎng)的生存期,而進(jìn)展期癌癥患者應(yīng)用抗凝藥物組和應(yīng)用安慰劑組的生存期無差異[21]。

已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，凝血酶一旦被活化，將對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，即提高腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力、轉(zhuǎn)移能力并促進(jìn)其生長(zhǎng)[22]。

Thodiyil等提出假設(shè)，抗凝藥物表現(xiàn)出的抗腫瘤作用是由于其抗凝血酶的作用和或直接的抗癌作用[23]。

此外，有報(bào)道認(rèn)為抗凝治療能減少腫瘤的發(fā)生率[20]，但也有學(xué)者提出相悖的結(jié)論。

血栓是癌癥患者常見的并發(fā)癥，血栓使癌癥患者的治療復(fù)雜化，并預(yù)示預(yù)后不良。

而且，急性血栓的高發(fā)生率、標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療的有限性以及治療的高失敗率使得血栓成為關(guān)系到癌癥患者生活質(zhì)量的一個(gè)重要因素。

盡管如此，癌性血栓的發(fā)生率和其對(duì)癌癥患者的影響被忽視了，因此，雖然有關(guān)癌性血栓的問題取得一定進(jìn)展，但仍需引起高度重視和進(jìn)一步研究。

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