第七章 抗腫瘤藥一概述課件

第七章抗腫瘤藥一概述

第七章抗腫瘤藥

一、概述

腫瘤(cancer)可以分為良性腫瘤：細胞增殖慢，包在夾膜內，不轉移；惡性腫瘤：細胞增殖異常迅速，不包在夾膜內，能侵入周圍組織而轉移，具潛在的危險性。

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抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。癌癥的死亡率僅次于心腦血管疾病，居第二位。目前腫瘤的治療有手術，放療和化療。

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全世界癌癥總人數(shù)約超過600萬。我國，每年新增120萬，死亡約90萬。發(fā)病最高的是胃癌，依次為肺癌，肝癌和乳腺癌等。

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目前對腫瘤的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，也無特效藥物，但上述三種方法聯(lián)合使用，有些腫瘤可以治愈。

第七章抗腫瘤藥一概述50年代烷化劑和抗代謝物；

60-70年代抗生素，生物堿，金屬絡合物

80年代之后，生物效應調節(jié)劑如白細胞介素，多肽，多糖和單抗等。第七章抗腫瘤藥一概述1.烷化劑(Alkylating)

以共價鍵與DNA交聯(lián)，干擾DNA合成或轉錄。所以又叫生物烷化劑(Bioalkylatingagents)。它除對DNA外，對酶系統(tǒng)及糖代謝也有影響。導致細胞因復制受阻而死亡。

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作用于迅速分裂的腫瘤細胞比正常細胞強得多，所以烷化劑可以控制腫瘤。屬于細胞毒類。一般對造血及免疫功能毒性大。

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作用：大多數(shù)是通過和DNA上的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基，產(chǎn)生DNA鏈內，鏈間相聯(lián)或交聯(lián)，或者DNA與蛋白質交聯(lián)而抑制DNA合成，阻止細胞分裂。

第七章抗腫瘤藥一概述烷化劑的種類：

氮芥類

乙撐亞胺類

磺酸酯及多元醇類

亞硝基脲類等。第七章抗腫瘤藥一概述1.1氮芥類(NitrogenMustards)

硫芥用于戰(zhàn)爭，后發(fā)現(xiàn)毒性較小的氮芥可以作為藥物。分子結構可以分為載體和藥效團兩部分。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述載體部分用以改善藥物在體內的吸收、分布和提高藥物的穩(wěn)定性，對藥物選擇性，活性，降低副作用關系很大。第七章抗腫瘤藥一概述

普通氮芥，選擇性差，毒性大?？紤]做成甾體藥物或插入天然產(chǎn)物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(腫瘤細胞存在甾體激素受體)等。所以氮芥類藥物可以分為脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和雜環(huán)氮芥等。

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脂肪氮芥的作用機理：為SN2親核取代反應，DNA等是親核試劑，烷化劑的α-碳是親核中心。反應速度取決于烷化劑和親核試劑的濃度。由于N的堿性強,這類藥物是強烷化劑，作用強，但選擇性也差。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述芳香氮芥的作用機理：氮原子的堿性減弱，導致第一步反應速度變慢，為SN1親核取代反應，反應速度取決于親核試劑的濃度。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述

發(fā)展：最早應用于臨床的叫氮芥，活性強，毒性也大。氮芥在堿性水溶液中水解失活（P208）。只對淋巴瘤有效，不能口服。結構修飾的方向是減少N原子上的電子云密度，降低活性來提高其選擇性，減少毒性。第七章抗腫瘤藥一概述雙β氯乙氨基形成一個高度活潑的乙撐亞胺離子。第七章抗腫瘤藥一概述氮氧化物(氧氮芥)可還原成氮芥。第七章抗腫瘤藥一概述另一種修飾法是對R進行變換。R與N上的電子形成共軛，減弱N的堿性。

芳香氮芥的構效關系表明，羧基與苯相差3個碳為好，因此開發(fā)了苯丁酸氮芥，對淋巴細胞白血病，卵巢癌有療效。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述

在芳酸側鏈上可引入天然載體，如氨基酸，尿嘧啶、甾體等，以期提高腫瘤部位的濃度和親和性。開發(fā)了苯丙氨酸氮芥(Melphalan,美法侖，溶肉瘤素)。

第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述我國又首創(chuàng)其甲?；?，又名氮甲，在稀鹽酸中加茚三酮試劑加熱后顯紅色。第七章抗腫瘤藥一概述

此外，環(huán)磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在N處接一吸電子的環(huán)磷酰胺內酯，在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，可被分解成去甲氮芥，選擇性好，毒性小，系前體藥物。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述它的同型物異環(huán)磷酰胺(Isosfamide)毒性小于前者。第七章抗腫瘤藥一概述環(huán)磷酰胺的代謝:

因正常組織酶參與代謝解毒，導致其較高的選擇性。借助于正常組織酶促反應去毒作用而實現(xiàn)。

第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述環(huán)磷酰胺的合成：

以二乙醇胺為原料，氯化亞砜或三氯氧磷氯化，再與3-丙醇胺縮合，水化得產(chǎn)品。第七章抗腫瘤藥一概述1.2乙撐亞胺類(Aziridines)

受氮芥的作用機理的啟發(fā)，合成了一系列乙撐亞胺衍生物。在脂肪氮芥的生物轉化過程中是通過乙撐亞胺活性中間體發(fā)揮作用的。為降低反應性，N上用強的吸電子基團。第七章抗腫瘤藥一概述賽替哌。含有體積較大的硫代磷酰氨基（為降低反應性）。賽替哌用于多種腫瘤，副作用小?？梢宰⑸涞侥[瘤組織中，為膀胱腫瘤的首選藥物。代謝成替哌后起作用。第七章抗腫瘤藥一概述1.4亞硝基脲類

具有β-氯乙基亞硝基脲，代表藥物有卡莫司汀，脂溶性好，易通過血腦屏障，用于腦腫瘤。但本品出現(xiàn)骨髓抑制時間很長(6-8w)。由于N-亞硝基的存在，使N-CO鍵不穩(wěn)定。產(chǎn)生親核中心與DNA烷基化。第七章抗腫瘤藥一概述卡莫司汀第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述合成：氨基乙醇與脲反應，生成α-惡唑烷酮，用氨基乙醇開環(huán)，二氯亞砜氯代，亞硝基化。第七章抗腫瘤藥一概述1.3甲磺酸酯類和鹵代多元醇類

在有機合成的烷化反應中發(fā)現(xiàn)，甲磺酸酯可以使C-O鍵變得活潑。白消安（busulfan）具有4個次甲基，是雙功能（兩側）烷化劑，具有很強的烷化性質，可使DNA中的N交聯(lián)，也可與蛋白質或氨基酸的-SH反應。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述

使S原子雙烷基化，生成環(huán)狀硫化物，分解成四氫噻吩和2-氨基丙烯酸，進而分解成3-羥基四氫噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。第七章抗腫瘤藥一概述

白消安在堿性條件下水解成丁二醇，再脫水生成乙醚樣特臭的四氫呋喃?？诜Ч?，對慢性白血病效果較好。第七章抗腫瘤藥一概述

還有一種鹵代多元醇類。必需在機體內脫HX，轉化成活性很強的環(huán)氧化物之后再起作用，可以想象，其作用相對比較柔和。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴衛(wèi)矛醇（mitolactol，DBD）等。

脫水衛(wèi)矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴衛(wèi)矛醇強三倍，并能通過血腦屏障。第七章抗腫瘤藥一概述2.金屬鉑絡合物(PlatinumComplexes)

主要是鉑絡合物類。這類藥物進入腫瘤細胞，水解后呈羥基化物，該化合物與DNA的兩個鳥嘌呤堿基N7絡合呈五員環(huán)，破壞了DNA的雙螺旋結構，進而喪失復制能力。第七章抗腫瘤藥一概述

反式鉑絡合物無生物活性。

代表藥物：

順鉑(Cisplatin),對睪丸癌和卵巢癌有效。

卡鉑(Carboplatin)等，腹腔給藥。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述SAR（略）:

a.中性絡合物比離子型絡合物具有更高的活性；

b.(環(huán))伯胺取代氨，可以增加治療指數(shù)；

c.雙齒配體代替單齒配體后，難以異構化，活性增加第七章抗腫瘤藥一概述d.取代配體要有足夠快的水解速

度，但也要兼顧藥物的穩(wěn)定性。

e.中心離子通常采用dsp2(四邊形),

d2sp3(八面體)雜化形式。第七章抗腫瘤藥一概述第二節(jié).抗代謝藥物

通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途徑，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞的死亡。因為腫瘤細胞代謝生長快，理論上講不影響正常細胞，但對增殖較快的骨髓和消化道黏膜有一定毒性。第七章抗腫瘤藥一概述3.1嘧啶類(PyrimidineAntagonists)

首先是尿嘧啶的拮抗物(因摻入較快)，以氟原子代替氫原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又問世了一些衍生物，如卡莫氟(Carmofur)。是5-FU的前體藥物。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述嘧啶的拮抗物成為胸腺嘧啶合成酶的抑制劑第七章抗腫瘤藥一概述

胞嘧啶(Cytosine)衍生物有：鹽酸阿糖胞苷(Cytarabine),系糖的部分發(fā)生改變，以阿拉伯糖代替正常的核糖或去氧核糖。本品口服吸收差，通常靜注連續(xù)給藥。此外，還有環(huán)胞苷(Cyclocytidine),氮雜胞苷(Azacitidine)等。

第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述3.2嘌呤類(PurineAntagonists)

腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體。嘌呤類主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。干擾代謝。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述

硫嘌呤(6-Mercaptopurine),耐藥，起效慢，溶解度不好。受合成胰島素啟發(fā)，亞硫酸鈉可以使-S-S-斷裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤鈉(Tisupurine),增加了藥物的水溶性。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述腫瘤組織pH低，且?guī)€基化合物含量高。所以磺硫嘌呤鈉遇酸或含巰基化合物發(fā)生分解，生成硫嘌呤,而發(fā)揮藥效，毒性低。第七章抗腫瘤藥一概述

生成的R-S-SO3Na可被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質選擇性分解。釋放出6-MP。第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述3.3葉酸類(FolicacidAntagonists)

葉酸為核酸生物合成的重要代謝物，也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子，用于抗貧血。葉酸缺乏，白細胞減少，所以其拮抗劑用于緩解急性白血病。主要有甲氨喋呤(Methotrexate)。

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不可擬的和二氫葉酸還原酶結合，使二氫葉酸難以轉化為四氫葉酸，從而影響附酶F生成。第七章抗腫瘤藥一概述第三節(jié).抗腫瘤抗生素（略）

作用于DNA或嵌入DNA，干擾模板的功能。為細胞周期非特異性藥物。第七章抗腫瘤藥一概述主要是：

多肽類：博來霉素、平陽霉素

蒽醌類：多柔霉素、米托恩醌第七章抗腫瘤藥一概述第七章抗腫瘤藥一概述5.植物有效成分

主要是天然物及其結構修飾產(chǎn)物。

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紫杉醇類抗腫瘤作用機理是通過誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束。第七章抗腫瘤藥一概述