葡萄糖激酶基因突變導(dǎo)致的單基因糖尿病診治專家共識(shí)(2022)要點(diǎn)

葡萄糖激酶基因突變導(dǎo)致的單基因糖尿病診治專家共識(shí)（2022）要點(diǎn)葡萄糖激酶基因（GCK）失活突變所致的葡萄糖激酶功能障礙導(dǎo)致的糖尿病是單因糖尿病（MDM）的常見(jiàn)類型，根據(jù)中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）中的糖尿病分型，屬于一種特殊類型糖尿病。GCK基因雜合突變主要表現(xiàn)為青少年起病的成人型糖尿?。∕ODY），以往常稱為MODY2型或GCK-MODY。GCK基因的純合突變或復(fù)合雜合突變則可能導(dǎo)致永久性新生兒糖尿?。≒NDM），即GCK-PNDM。GCKMODY的血糖譜、血脂譜、糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與其他類型的糖尿病特點(diǎn)有所區(qū)別，因此其管理方案不同，此外，在生命周期的特定階段（如妊娠期）需施行特殊的管理策略。由于臨床醫(yī)師和患者對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致包括GCK-MODY、GCK-PNDM在內(nèi)的單基因糖尿病的誤診率、誤治率較高。定義葡萄糖激酶是葡萄糖磷酸化和代謝的第1個(gè)關(guān)鍵限速酶，被認(rèn)為是機(jī)體維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要葡萄糖感受器，在調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞分泌胰島素、細(xì)胞分泌胰高糖素、肝臟葡萄糖代謝和腸促胰素的分泌中起重要作用。其編碼基因GCK的失活突變可導(dǎo)致糖尿病，包括雜合失活突變所致的MODY和純合失活突變所致的PNDM，GCK基因激活性突變可以導(dǎo)致先天性高胰島素性低血糖癥（CHI）。GCK-MODY符合常染色體顯性遺傳模式，而GCK-PNDM符合常染色體隱性遺傳模式。GCK-MODY最早于1992年在法國(guó)和英國(guó)的家系連鎖分析中被發(fā)現(xiàn)，此后的研究證實(shí)GCK基因?yàn)镸ODY的常見(jiàn)致病基因之一。流行病學(xué)目前認(rèn)為單基因糖尿病占所有糖尿病的1%～6%。GCK基因與GCK-MDM的病理機(jī)制臨床表現(xiàn)一、血糖譜GCK-MODY是無(wú)癥狀性家族性高血糖最常見(jiàn)的病因，患者通常不會(huì)出現(xiàn)糖尿病“三多一少”的癥狀，較少出現(xiàn)糖尿病酮癥。患者僅表現(xiàn)為非進(jìn)展性的輕度血糖升高，通常FPG在5.4～8.3mmol/L水平，糖化血紅蛋白（HbA1c）約為5.8%～7.6%；75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中糖負(fù)荷后2h血糖（2hPG）較FPG升高mmol/mol）；75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中糖負(fù)荷后2h血糖（2hPG）較FPG升高幅度常小于3.0～3.5mmol/L。這種血糖升高的情況一般從出生就存在并且隨著年齡增長(zhǎng)維持在穩(wěn)定的水平，盡管HbA1c可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，但是與一般人群中老齡化的趨勢(shì)是平行的。患者一般為無(wú)癥狀性輕度高血糖，因此往往被忽視，未明確診斷，或者被誤診為早發(fā)T2DM。多數(shù)患者是偶然檢查時(shí)或者因?yàn)槠渌膊』蛉焉锲诋a(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)高血糖。值得注意的是，GCK基因突變的存在并不能避免隨增齡發(fā)生的T2DM，因此，要注意GCK-MODY患者合并T2DM的可能。二、糖尿病并發(fā)癥GCK-MODY患者發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，其原因有待闡明，但目前認(rèn)為可能與GCK-MODY輕度血糖升高、血糖波動(dòng)小、較少合并糖尿病特征性的血脂代謝紊亂和肥胖等因素有關(guān)。三、其他代謝特征GCK-MODY患者大多數(shù)體型中等或偏瘦，體重指數(shù)（BMI）水平低于T2DM患者，肥胖發(fā)生率與一般人無(wú)差別。GCK-MODY患者具有特征性的血脂譜，甘油三酯通常<1.0mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇水平高于T2DM患者，而低密度脂蛋白膽固醇水平和血脂代謝異常比例均低于T2DM患者；并且高密度脂蛋白中顆粒較大的α-高密度脂蛋白比例較高。四、GCK-MODY與妊娠在GDM患者中，GCK-MODY患者出現(xiàn)高血糖的孕周更早，F(xiàn)PG更高，且BMI更低。GCK-MODY可以影響胎兒生長(zhǎng)，如果父母一方患有GCK-MODY，則胎兒有50%的幾率遺傳GCK基因致病突變。需要注意孕婦和胎兒是否攜帶GCK基因致病突變，可對(duì)于妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同的影響。篩查推薦目前尚無(wú)統(tǒng)一的篩查可以作為篩選疑診患者的參考。一、MDM的疑診對(duì)于疑診MDM的患者，推薦采集如下臨床信息，包括發(fā)病年齡、BMI、FPG、HbA1c、胰島相關(guān)自身抗體、家族史等。如果患者同時(shí)具有以下的特征，推薦疑診MDM，進(jìn)行MDM基因測(cè)序及分子診斷；若患者在基礎(chǔ)上，同時(shí)存在，則MDM可能性更高，強(qiáng)烈推薦MDM基因測(cè)序及分子診斷。具體篩查條件：35歲以前診斷為糖尿??；糖尿病自身抗體：谷氨酸脫羧酶抗體陰性，有條件的實(shí)驗(yàn)室完善胰島細(xì)胞抗體、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體、胰島素自身抗體等檢測(cè)結(jié)果；BMI<28kg/m2；連續(xù)多代有糖尿病家族史（提示常染色體顯性遺傳模式）。二、GCK-MODY的疑診對(duì)于上述疑診MDM的患者，若同時(shí)血糖譜為輕度血糖升高的患者疑診GCK-MODY，推薦進(jìn)行GCK基因測(cè)序及分子診斷。三、GDM患者中GCK-MODY的疑診推薦采用FPG、BMI作為篩選疑診患者的臨床指標(biāo)（1A）。如果妊娠后持續(xù)空腹高血糖，或盡管母親血糖升高，但是無(wú)巨大兒生育史，也存在GCK-MODY的可能。具體篩查條件：GDM患者的FPG為5.4～8.3mmol/L（至少2次規(guī)范靜脈血檢測(cè)）或HbA1c為5.8%～7.6%；BMI<28kg/m2；連續(xù)多代有糖尿病家族史（提示常染色體顯性遺傳模式）?；颊咄瑫r(shí)具有項(xiàng)，推薦進(jìn)行GCK基因測(cè)序及分子診斷，同時(shí)具有上述3項(xiàng)，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行GCK基因測(cè)序及分子診斷。基因測(cè)序及分子診斷推薦應(yīng)用高通量靶向測(cè)序技術(shù)進(jìn)行GCK基因或MDM相關(guān)基因測(cè)序，可以輔助多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）進(jìn)行基因大片段插入或缺失檢測(cè)（1A）。GCK-MODY患者的管理一、非妊娠期的治療和隨訪GCK-MODY患者一般表現(xiàn)為輕度無(wú)癥狀性高血糖，HbA1c水平接近正常水平上限，且糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低。1項(xiàng)交叉對(duì)照研究顯示，口服降糖藥物或胰島素治療不會(huì)改變GCK-MODY患者的HbA1c水平。而GCK-MODY患者控制飲食后，可以輕度降低血糖水平和改善葡萄糖耐量曲線，并且能夠長(zhǎng)期維持。因此，推薦GCK-MODY患者一般無(wú)需降糖藥物治療，生活方式干預(yù)控制血糖即可（1B），建議每年復(fù)查1次HbA1c（1B）。二、妊娠期的治療和隨訪GCK-MODY的妊娠期血糖管理不能按照GDM的標(biāo)準(zhǔn)一概而論，需要根據(jù)胎兒的基因型有所區(qū)別。1.胎兒未明確基因型：多數(shù)情況下胎兒是否攜帶GCK基因致病突變是未知的。因此，對(duì)于父親或母親一方確診GCK-MODY，妊娠期建議從妊娠26周開(kāi)始每2周連續(xù)行婦科超聲檢查評(píng)估胎兒生長(zhǎng)狀況（1B）。2.若胎兒GCK基因型已知：胎兒攜帶GCK基因致病突變，建議妊娠期超聲監(jiān)測(cè)胎兒腹圍介于同周齡胎兒的第10～75百分位數(shù)者，可維持生活方式干預(yù)，不增加妊娠不良事件風(fēng)險(xiǎn)（1B）。胎兒未攜帶GCK基因致病