糖尿病腎病診治進(jìn)展

糖尿病腎病診治進(jìn)展

東南大學(xué)腎臟病研究所東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院劉必成Globalprojectionsforthediabetesepidemic:2010–2030ChenL,etal.NatRevEndocrinol;2012;8:228-236中國(guó)成人糖尿病患病率調(diào)查全國(guó)抽樣，98,658例成人，2010年患病率11.6%,(男12.1%,女11.0%)調(diào)查前診斷率3.5%治療率25.8%，血糖控制率39.7%據(jù)此估計(jì)中國(guó)糖尿病患者人數(shù)1.139億XuY..NingGJAMA2013;Sep.4,310(9):948-49中國(guó)DM患病率流行病學(xué)調(diào)查（％）時(shí)間糖尿?。?）糖耐量受損（%）19801.00

19892.022.9519942.513.2019963.214.8120109.715.5201311.6Incidentcounts&adjustedratesofESRD,byprimarydiagnosis

USRDS,2011糖尿病腎病患病率中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)慢性并發(fā)癥研究組全國(guó)30個(gè)省市自治區(qū)，24000余例住院糖尿病患者早期腎病 18.0%臨床腎病 13.2%腎功能不全 5.3%尿毒癥 1.2%腎臟病變總計(jì) 33.6%Mogensen糖尿病腎病分期1期腎小球高灌注和肥大2期結(jié)構(gòu)損害，GBM增厚3期微量白蛋白尿4期蛋白尿、高血壓、GFR下降5期終末期腎衰HillCJ,etal.JRenalCare,2012;38(suppl1):12-22DNorDKD,What’sthedifference?

腎臟肥大、高濾過GBM增厚系膜基質(zhì)擴(kuò)張足細(xì)胞病變LiuBC,ActPharmacolSin,2003LiuBC,etal.ClinChimAct,2008LiuBC,etal.AmJNephrol,2003DaiHY,LiuBC,AmJMedSci,2010糖尿病腎病早期病理特征

DiabetesDiabeticnephropathyESRD腎臟肥大、高濾過GBM增厚系膜基質(zhì)擴(kuò)張足細(xì)胞病變腎臟纖維化Susztaketal.JAmSocNephrol2006MimaA,etal.Diabetes2008LiuBC,etal.AmJNephrol,2003亞臨床期臨床早期晚期糖尿病腎病發(fā)生機(jī)制的新認(rèn)識(shí)DN病理特征JeffersonJA,

etal.KidneyInt.2008;74:22-36.JeffersonJA,etal.KidneyInt.2008;74:22-36.足細(xì)胞病變—DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵DN足細(xì)胞病變足細(xì)胞數(shù)目減少足細(xì)胞足突密度減少ShanklandSJ.KidneyInt.2006;69:2131-47.DallaVestraM,etal.Diabetes2003;52:1031–1035免疫熒光染色足細(xì)胞WT1Controls

DNDN+IrbDaiHY,LiuBCJAmMedSci,2010腎小球足細(xì)胞數(shù)量減少足細(xì)胞脫落原因正常時(shí)足細(xì)胞通過α3β1整合素和dystroglycans黏附于基底膜高糖抑制整合素α3的表達(dá)導(dǎo)致黏附降低ChenHC,etal.LifeSci2000;67:2345–2353.HanSY,etal.CellTissueRes.2006;323:321-32.高糖（—）糖尿病時(shí)足細(xì)胞EMTLiY,etal.AmJPathol.2008;172:299-308.糖尿病腎小球高濾過高灌注足細(xì)胞病變腎小球基底膜（GBM）病變系膜細(xì)胞病變蛋白尿血管病變腎小球硬化腎小管間質(zhì)硬化腎功能減退腎小球內(nèi)皮病變生長(zhǎng)因子、趨化因子、細(xì)胞因子Navarro-GonzalezJF,etal.Nat.Rev.Nephrol,2011ClinicalScience,2013(124):139-152AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol300:R1009–R1022,2011.050100150肌酐清除率[ml/min]1086420P<0.001R=-0.70小管間質(zhì)炎癥TheiligF,AnnAnat,2010小管間質(zhì)炎癥和纖維化決定腎臟病變的預(yù)后腎小球損傷蛋白尿系膜細(xì)胞增殖表型改變腎小球硬化TGF-β巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)生長(zhǎng)因子ROS細(xì)胞因子肌成纖維細(xì)胞胞外基質(zhì)積聚腎臟纖維化腎功能下降趨化因子表達(dá)腎小管損傷細(xì)胞凋亡小管結(jié)構(gòu)消失EMT足細(xì)胞損害蛋白尿?qū)е履I小管RAS激活小管細(xì)胞ACE↑↑

AngII產(chǎn)生ACE2↓↓AngII降解↑

AngII小管損傷AlbuminLiuBC,etal.ClinChimAct,2009AngII在腎臟纖維化形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用AngII足細(xì)胞表型改變內(nèi)皮細(xì)胞表型改變小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化小球硬化血管硬化小管間質(zhì)纖維化腎臟纖維化ZhengM,etal.PLoSOne,2011TangRN,etal.IntJCardiol,2011TangRN,etal.CardiovascDiabetol,2010LiuBC,etal.AmJNephrol,2008DaiHY,etal.AmJMedSci,2011ZhangJD,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol,2010LiQ,etal.JCellBiochem,2011LiuBC,etal.AmJNephrol,2003抗原提呈和管球反饋樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞交互對(duì)話，炎癥持續(xù)不斷，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)HeymannF,etal.JClinInvest.2009;119(5):1286-97.PanzerU,etal.JMolMed.2010;88(1):19-26糖尿病腎病診斷DN臨床分期（希氏內(nèi)科）早期DN臨床期DN晚期DN早期DN特點(diǎn)GFR增加腎單位肥大腎臟體積增大GBM增厚出現(xiàn)UAE缺乏腎小球病變的臨床癥狀及體征臨床期DN特點(diǎn)UAE持續(xù)>200μg/min，或尿蛋白定量>0.5g/24h腎功能開始進(jìn)行性下降出現(xiàn)高血壓、浮腫低蛋白血癥明顯浮腫對(duì)利尿劑反應(yīng)差

晚期DN特點(diǎn)出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、水腫及高血壓GFR快速下降（平均每月1ml/min）蛋白尿持續(xù)存在，低蛋白血癥不斷加重合并Ⅳ型腎小管性酸中毒，較早出現(xiàn)高鉀血癥常合并有冠心病、腦血管疾病及周圍血管病變、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等DN診斷結(jié)合病史、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷不難需區(qū)分DNorDKD了解各種合并癥和并發(fā)癥、危險(xiǎn)因素腎活檢1、糖尿病病史短，合并大量蛋白尿2、合并血尿3、腎功能進(jìn)行性下降，原因不明4、有其他系統(tǒng)受累，不能用DN解釋糖尿病腎病進(jìn)展為ESRD高血糖高血壓高血脂高AGEs高胰島素血癥高BMI蛋白尿DN治療原則控制血糖控制血壓糾正心血管疾病及其他危險(xiǎn)因素延緩腎衰進(jìn)展抗炎癥和抗纖維化治療飲食治療保證熱卡合理蛋白質(zhì)飲食充足維生素降糖治療口服藥物胰島素有明顯DN者，最好能用胰島素治療，血糖控制比較理想而又不增加肝、腎負(fù)擔(dān)胰島素強(qiáng)化治療是目前DN治療新進(jìn)展之一胰島素強(qiáng)化治療可有效的抑制或延緩糖尿病腎病等微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展降壓治療強(qiáng)調(diào)達(dá)標(biāo)（<130/80mmHg)首選RAS阻斷劑，蛋白尿量較大者，劑量可增加，并可以ACEI+ARB聯(lián)合使用降壓藥，增加達(dá)標(biāo)率Scr>3mg/dl者應(yīng)用RAS阻斷劑要謹(jǐn)慎密切觀察尿量、腎功能和血鉀

Earlystage

Latestage

TerminalstageSeverityofrenaldiseaseIRMA2MARVALIDNTRENAALDETAILAMADEO

Microalbuminuria

MacroalbuminuriaESRD

CVmorbidityandmortalityPreventionProtectionBenedictStudyTrendyNormoalbuminuriaRAS阻斷劑延緩DN進(jìn)展的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)RAS阻斷劑在DN中的應(yīng)用降低蛋白尿（白蛋白尿）降低血壓抑制腎臟肥大抑制腎臟纖維化抑制胰島素抵抗早期治療療效更顯著RAS阻斷劑在DN中的應(yīng)用注意事項(xiàng)應(yīng)用前應(yīng)評(píng)估病人心、腎功能，了解水電解質(zhì)平衡、腎動(dòng)脈狹窄等情況治療開始后8周內(nèi)應(yīng)密切觀察腎功能和電解質(zhì)腎病綜合癥者療效較差，且容易造成高鉀和腎功能可逆性下降Scr大于265umol/L時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎使用TherapeuticsinthetreatmentofdiabeticnephropathyDeclèvesAE,SharmaK.NatRevNephrol.2010,6(6):371-80PirfenidonePirfenidoneisadrugdevelopedbyInterMuneInc.forthetreatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis(IPF).In2011itwasapprovedforuseinEuropeforIPFunderthetradenameEsbrietPirfenidonehaswell-establishedantifibroticandanti-inflammatorypropertiesinvariousinvitrosystemsandanimalmodelsoffibrosis

SharmaK,IxJH,MathewAVetal.JAmSocNephrol.2011,22(6):1144-51RamachandraRaoSP,etal.JAmSocNephrol,2009,20:1765-1775.吡非尼酮可以降低殘腎大鼠蛋白尿和NAG水平，改善腎功能

ChenJFetal.AmJPhysiolRenalPhysiol2012Nov14.吡非尼酮可以抑制殘腎大鼠腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化程度

ChenJFetal.AmJPhysiolRenalPhysiol2012Nov14.ShamSNxSNx+PFD

ShamSNxSNx+PFD吡非尼酮可以抑制M1和M2巨噬細(xì)胞在大鼠殘腎中的浸潤(rùn)

ChenJFetal.AmJPhysiolRenalPhysiol2012Nov14.ShamSNxSNx+PFD

ShamSNxSNx+PFDBarragánJM,RodríguezAs,Partida1JN,

etal.Fibrogenesis&TissueRepair.2010,3(16):1-11.FTY720對(duì)腎大部切除大鼠腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的影響NiHF,etal.RenFail,2013PergolaPE,etal.NEnglJMed2011;365:327-36BardoxoloneMethylandKidneyFunctioninCKDwithType2DiabetesBardoxolonemethyl

BardoxolonemethyliscurrentlybeingdevelopedbyReataPharmaceuticalsforthetreatmentofadvancedchronickidneydisease(CKD)intype2diabetesmellituspatientsBardoxolonemethylisaninduceroftheK