抗腫瘤治療相關心力衰竭及處理

抗腫瘤治療相關心力衰竭及處理

內容提要腫瘤心血管學概述抗腫瘤治療相關心力衰竭及機制抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測及評估抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治心血管疾病和腫瘤分別摘取了人類健康殺手的“冠、亞軍”共同的危險因素，如老齡、吸煙、糖尿病、肥胖等長期預后相似，5年生存率低于50%抗腫瘤治療引起或加重心力衰竭，使腫瘤患者“雪上加霜”腫瘤和心血管疾病的“不解之緣”“禍不單行”催生了新興學科—腫瘤心血管學（cardio-oncology）歐美國家的腫瘤心臟病學研究開始較早，2009年國際腫瘤心臟病學會（ICOS）成立我國腫瘤心臟病學剛起步，2016年6月5日，大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院召開了第一屆中國腫瘤心臟病學專家研討會，宣布《腫瘤心臟病學》這門新興學科在中國正式成立2016年11月第一屆中國腫瘤心臟病學會議在大連召開，對我國腫瘤心臟病學事業(yè)的發(fā)展具有里程碑式的意義2017年11月第二屆中國腫瘤心臟病學會議………腫瘤心臟病學的發(fā)展中國腫瘤心臟病學會議主席

—夏云龍教授抗腫瘤治療相關心力衰竭及機制（1）化療（2）放療（3）腫瘤伴發(fā)心肌淀粉樣變、心臟粘液瘤等機械壓

迫或梗阻導致心力衰竭，較少見抗腫瘤治療相關心力衰竭及機制抗腫瘤治療導致心力衰竭的原因化療藥物：（1）蒽環(huán)類

（2）烷化劑

（3）紫杉醇類

（4）曲妥單抗

（5）血管內皮細胞生長因子抑制劑

放射治療：放射性心肌炎、心肌纖維化

抗腫瘤治療相關心力衰竭及機制腫瘤治療2016AHA科學聲明：可能引起或加重

心力衰竭的藥物抗腫瘤治療相關心力衰竭及機制2016AHA引起或加重心力衰竭的藥物—抗腫瘤藥物（一）2016AHA引起或加重心力衰竭的藥物—抗腫瘤藥物（二）腫瘤治療引起心肌損傷的類型分類Ⅰ型Ⅱ型是否是可逆損傷不可逆可逆劑量關系有無細胞機制心肌細胞壞死、凋亡，損傷內皮損傷內皮、血管收縮、重構、炎癥反應代表藥物蒽環(huán)類、紫杉醇類、烷化劑、鉑類等單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑等抗腫瘤治療相關心力衰竭及機制（1）直接損傷心肌細胞，如蒽環(huán)類損害心肌細胞的

收縮力（2）引發(fā)心律失常，如BCR-ABL抑制劑（3）加劇血壓升高，如血管內皮生長因子抑制劑（4）其他……..抗腫瘤治療相關心力衰竭及機制腫瘤化療引起或加重心力衰竭的機制腫瘤化療引起或加重心力衰竭的機制（1）腫瘤放療劑量和心力衰竭發(fā)生正相關（2）放療引起心肌纖維化造成心肌功能損害（收縮

和舒張）、傳導束損害（心律失常）（3）放療引起心臟瓣膜損害（狹窄或關閉不全）、

縮窄性心包炎、限制性心肌病等抗腫瘤治療相關心力衰竭及機制腫瘤放療引起或加重心力衰竭的機制抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（一）風險評估（1）心血管本身疾病和危險因素：冠心病、高血壓、心衰、

心律失常等，抗腫瘤治療可能誘發(fā)或加重心血管基礎疾?。?）腫瘤自身特點：腫瘤造成高凝狀態(tài)（如消化道腫瘤）、

加重心力衰竭（多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)心肌淀粉樣）（3）抗腫瘤治療方案：不同治療方案對心肌損傷程度差異較大治療前需對患者年齡、性別、基礎心血管疾病、心功能狀態(tài)及抗腫瘤治療方案對心臟的可能影響進行綜合評估抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估病史采集與體格檢查心電學檢查影像學檢查病理檢查生物標志物抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（二）篩查與檢測手段(1)病史采集與體格檢查：心血管基礎疾病，如冠心病、高血壓、房顫、心力衰竭等；查體水鈉潴留的情況、心臟體征（心界、心音、雜音等）抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（二）篩查與檢測手段（2）心電學檢查：竇性心動過速、房早、房速、房顫、室早、ST-T改變、Q-T延長、低電壓等，屬非特異性改變，提示對心肌細胞有損傷雷莫蘆單抗化療導致患者Q-Tc延長AnthonyJ,etal.Oncologist,2016抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（二）篩查與檢測手段（3）影像學檢查：目前用于評價心臟結構和功能的主要手段，包括：心臟彩超心臟核磁（MRI）心肌核素檢查抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（二）篩查與檢測手段①心臟彩超：優(yōu)點：（a）LVEF是評價心臟收縮功能最常用的指標，也是評估腫瘤治療相關心力衰竭首選指標；（b）不僅可獲得LVEF，而且可對室壁運動、瓣膜、心包膜等結構進行綜合評價不足：（a）出現(xiàn)LVEF降低提示心臟功能已到失代償階段，射血分數(shù)正常并不排除早期的亞臨床心臟功能損害；（b）不同的測量方法（Teicholz，Simpson雙翼飛機或面積-長度）得出的左心室射血分數(shù)的有所變異，目前推薦采用改良的二維超聲心動圖的雙翼辛普森法抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（3）影像學檢查超聲新型檢測技術—心肌形變成像(myocardial

deformation

imaging)（a）原理：利用斑點追蹤成像評估心肌運動情況（b）優(yōu)勢：在三維立體空間內準確、客觀地反映心肌在長軸、短軸和環(huán)行方向的應變，定量評價左心室整體及局部的收縮功能，其準確性優(yōu)于常規(guī)室壁運動分析和LVEF抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（3）影像學檢查一例乳腺癌患者接受蒽環(huán)類化療前后心肌應力改變。A-C化療前心臟應力曲線；D-F化療3個月后心臟整體應力從21.5%降至19.7%（箭頭所指紅色曲線），但LVEF無明顯降低心肌形變成像StantonT,etal.CircCardiovasc,2000②心臟MRI優(yōu)點：（a）是心室大小和心室功能非侵入性體積測量參考標準；（b）空間分辨率高、無電離輻射暴露，評估心室容量準確；（c）能分析心肌組織特征如炎癥、水腫、纖維化、纖維脂肪浸潤等不足：（a）專業(yè)技術性強、成本較高、檢測時間長；（b）心律失常可能會影響檢測準確性；（c）金屬或器械植入（如起搏器）患者檢查受限抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（3）影像學檢查接受曲妥單抗化療的患者心臟MRI提示心外膜下線性強化Fallah-RadN,etal.JCardiovascMagnReson,2008抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估③核素成像在超聲心動圖的廣泛應用之前廣泛應用于評估LVEF，較常規(guī)的2D彩超精確，主要不足是輻射暴露和不能提供瓣膜、心房、心包異常的信息其他先進的成像技術，如I-間碘芐胍顯像、PET交感神經神經和I111球蛋白正在用來評價亞臨床心臟毒性，其可視化的心肌細胞損傷和壞死可進一步探討心血管毒性，但缺乏前瞻性研究抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（3）影像學檢查心內膜心肌活檢是公認的評估某些化療藥物，如蒽環(huán)類心臟毒性最敏感和最特異的方法，病理學改變在光鏡下表現(xiàn)為心肌水腫、心肌細胞消失、間質纖維化和肌漿網擴張等；電鏡下為心肌纖維溶解、纖維束廣泛消失，Ｚ線變形、斷裂，線粒體裂解以及心肌細胞內空泡形成不足：屬有創(chuàng)性檢查，臨床應用受到限制抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（4）病理檢查目前，臨床上常用于評價腫瘤治療相關心肌損傷或心力衰竭的生物標志物包括：肌鈣蛋白腦鈉肽抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標志物①肌鈣蛋白：是評估心肌受損的一個重要指標，在心肌發(fā)生變性壞死、細胞膜破損時，

肌鈣蛋白彌散進入細胞間質，可出現(xiàn)在外周血中。應用蒽環(huán)類藥物化療的患者肌鈣蛋白的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關。在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，肌鈣蛋白即可監(jiān)測蒽環(huán)類藥物導致的早期心臟毒性化療后肌鈣蛋白迅速升高提示出現(xiàn)心臟收縮功能障礙的風險增加曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，肌鈣蛋白升高的患者心臟毒性比不升高的更頻繁，而肌鈣蛋白增高比沒有的患者LVEF恢復更困難抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標志物曲妥單抗治療乳腺癌導致的TnI升高及心力衰竭抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估TIC:trastuzumab-inducedcardiotoxicity曲妥單抗治療乳腺癌導致TnI升高的患者預后差抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估CardinaleD,etal.JClinOncol,2010②BNP：BNP濃度與心衰程度相關，是判定心衰及其嚴重程度的客觀指標。近來的研究顯示腫瘤患者接受化療藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害相關抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標志物歐洲臨床腫瘤協(xié)和關于化療藥物心臟毒性的臨床實踐指南中建議：抗腫瘤化療時應定期監(jiān)測肌鈣蛋白（化療結束時、結束后12、24、36、72小時和1個月）和BNP（化療結束時、結束后72小時），以降低心臟毒性的發(fā)生風險抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標志物目前存在的問題：①缺乏特異性；②尚無最佳測量時間/頻率切點值（cut-offvalue），難以提供最佳的陽性和陰性預測值；③研究結果不相一致，需更多大規(guī)模的隨機對照研究證實抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標志物抗腫瘤治療相關心力衰竭的診斷各種評估手段均具有一定的局限性，目前推薦用于評估腫瘤治療相關心力衰竭的指標為LVEF腫瘤治療相關心力衰竭定義為：LVEF下降幅度>10%，且低于正常值下限強調：（1）動態(tài)觀察LVEF，明確對心臟的損害是否可逆；（2）動態(tài)檢測LVEF變化重復性最佳的為3D超聲，心肌形變成像有希望成為早期檢測腫瘤治療相關性左室功能不全的工具。整體縱向應變較基線水平下降超15%是早期亞臨床左室功能不全的指標抗腫瘤治療相關心力衰竭的監(jiān)測與評估抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治包括一級預防和二級預防一級預防：適用于有潛在心臟毒性治療的患者二級預防：針對有心臟毒性亞臨床表現(xiàn)的高?；颊呖鼓[瘤治療相關心力衰竭的防治（一）抗腫瘤治療相關心力衰竭的預防（1）治療腫瘤之前充分評估患者的整體情況，酌情調整用藥劑量或方案（2）如合并存在心血管基礎疾病，腫瘤藥物治療前積極處理心血管基礎疾病，使心功能處理良好狀態(tài)，減少腫瘤治療加重心血管疾病的風險（3）加強心臟毒性的監(jiān)測及早期識別（4）合理利用心臟保護劑抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（一）抗腫瘤治療相關心力衰竭的預防（1）評估心臟毒性的風險

患者年齡、性別、一般情況、肝腎功能及心功能情況腫瘤性質、分期擬采用的抗腫瘤治療方案及對心、肝、腎等重要臟器的影響，必要時調整抗腫瘤治療方案抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治抗腫瘤治療前充分評估患者心血管基礎疾病狀態(tài)，心功能的情況是否穩(wěn)定？心絞痛？血壓？心率？胸片、心臟彩超、肌鈣蛋白、BNP等評估患者抗腫瘤之前的基線狀態(tài)情況優(yōu)化心血管基礎疾病的治療方案，使心血管疾病處于較佳狀態(tài)抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（2）治療合并存在的心血管基礎疾病抗腫瘤治療期間密切監(jiān)測患者心功能狀態(tài)、癥狀和體征動態(tài)觀察心電圖（動態(tài)心電圖）、心臟彩超LVEF、肌鈣蛋白、BNP的變化重視和基線資料的比較，早期發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心臟毒性損害抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（3）心臟毒性監(jiān)測及早期識別β受體阻滯劑血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）醛固酮受體拮抗劑右丙亞胺抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（4）合理利用心臟保護劑①β受體阻滯劑對蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導的心臟毒性有保護作用，卡維地洛能夠預防多柔比星所致的心臟病理組織學損傷預防性使用奈必洛爾可降低蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者LVEF降低的風險抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（4）合理利用心臟保護劑OliveiraPJ,etal.ToxicolApplPharmacol,2004KayaMG,etal.IntJCardiol,2013②血管緊張素轉換酶抑制劑依那普利可降低高劑量蒽環(huán)類治療致LVEF降低的風險依那普利能改善晚期乳腺癌患者心功能分級，并扭轉LVEF下降（相對射血分數(shù)增加≥15％）抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（4）合理利用心臟保護劑GeorgakopoulosP,etal.AmJHematol,2010③β受體阻滯劑和ACEI聯(lián)用OVERCOME試驗聯(lián)合使用卡維地洛和依那普利比安慰劑對白血病患者和計劃干細胞移植患者的影響，結果顯示，聯(lián)合治療組沒有出現(xiàn)LVEF的下降，死亡率和心力衰竭的發(fā)病率均有降低抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（4）合理利用心臟保護劑BoschX,etal.JAmCollCardiol,2013④醛固酮拮抗劑可通過抑制表皮生長因子受體，減輕曲妥單抗誘導的心肌功能不全。在乳腺癌的患者中，同時使用螺內酯和蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可以減輕左心室功能不全抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（4）合理利用心臟保護劑AkpekM,etal.EurJHeartFail,2015

⑤右雷佐生（Dexrazoxane）右雷佐生是細胞內鐵螯合劑，阻止蒽環(huán)類-鐵復合物的形成，以降低活性氧的形成右雷佐生保護心臟的主要機制是抑制藥物誘導的Top2α和Top2βDNA切割復合物的形成，阻止蒽環(huán)類藥物與Top2復合物結合目前，美國臨床腫瘤學會推薦右雷佐生用于乳腺癌轉移的成人和需要接受大劑量(>300mg/m2)蒽環(huán)類藥物的惡性腫瘤患者?？鼓[瘤治療相關心力衰竭的防治（4）合理利用心臟保護劑抗腫瘤治療方案的調整針對心衰治療抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（二）抗腫瘤治療相關心力衰竭的治療①抗腫瘤治療方案的調整美國FDA推薦，如果LVEF較基線下降≥16％或LVEF下降的絕對值≥10％且低于正常值，使用曲妥單抗應該停藥至少4周。如果在4～8周內LVEF恢復正常并且基線下降絕對值≤15％，則可以重新開始啟用曲妥單抗。改變治療劑量或停止腫瘤治療的決定，還應該根據(jù)患者的腫瘤風險進行權衡，需要心臟病學家和腫瘤學家共同協(xié)商，制定個體化的策略抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（二）抗腫瘤治療相關心力衰竭的治療②針對心力衰竭的治療：同非腫瘤患者的心衰治療利尿劑β受體阻滯劑ACEICRT、ICD、LVAD……..心肌能量代謝藥物如磷酸肌酸（里爾統(tǒng)）、左卡尼汀、曲美他嗪等抗腫瘤治療相關心力衰竭的防治（二）抗腫瘤治療相關心力衰竭的治療里爾統(tǒng)?可顯著緩解心衰患者呼吸困難等臨床癥狀[1]1.Grazioli,etal.Multicentercontrolledstydyofcreatinephosphateinthetreatmentofheartfailure.CurrentTherapeuticResearch.1992;52(2):271-80多中心對照研究，共納入1007例心衰患者，治療組（n=508）傳統(tǒng)治療基礎上接受靜滴磷酸肌酸鈉2g/天，2周后靜滴500mg/天，對照組（n=499）僅接受傳統(tǒng)治療，評估里爾統(tǒng)治療心衰的有效性。*P＜0.001里爾統(tǒng)?組對照組里爾統(tǒng)?:原研的磷酸肌酸化學名:注射用磷酸肌酸鈉（CP）

分子式:C4H8N3Na2O5P?4H2O里爾統(tǒng)?的分子結構高能N-P鍵水解釋放12,000卡/摩爾羧基以負離子形式存在氨基以正離子形式存在里爾統(tǒng)?雙重作用機制：直接供能，穩(wěn)定心肌細胞膜[1]1.StrumiaE,etal.Creatinephosphate:pharmacologicalandclinicalperspectives.AdvTher.2012Feb;29(2):99-123直接供能穩(wěn)定心肌細胞膜里爾統(tǒng)?增強心肌收縮力保護心肌里爾統(tǒng)?在細胞質直接轉化成ATP，提高CP/ATP比值ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反應）線粒體膜磷酸肌酸細胞質ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應）ATPADPCK

CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無氧酵解乳酸

H+細胞膜Lohmann反應里爾統(tǒng)?里爾統(tǒng)?直接供能[1]1.StrumiaE,etal.Creatinephosphate:pharmacologicalandclinicalperspectives.AdvTher.2012Feb;29(2):99-123里爾統(tǒng)?穩(wěn)定心肌細胞膜[1]1.StrumiaE,etal.Creatinephosphate:pharmacologicalandclinicalperspectives.AdvTher.2012Feb;29(2):99-123里爾統(tǒng)?通過抑制膜磷脂降解，維持膜的完整性里爾統(tǒng)?穩(wěn)定膜電位[1]減少膜磷脂的流