慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南

慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南（2020年版）天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院Dr.HAN背景慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15％，全球年發(fā)病率為1.6/10萬(wàn)～2/10萬(wàn)。我國(guó)1986至1988年在全國(guó)22個(gè)省（市、自治區(qū)）46個(gè)調(diào)查點(diǎn)進(jìn)行的全國(guó)白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬(wàn)。此后國(guó)內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.39/10萬(wàn)～0.55/10萬(wàn)。中國(guó)CML患者較西方更為年輕化，國(guó)內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡為45～50歲，而西方國(guó)家CML的中位發(fā)病年齡為67歲。流行病學(xué)診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理同《中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）》。1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽(yáng)性即可確定診斷。2.CML的分期：（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞＜10％；②沒(méi)有達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。（2）加速期：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞占10％～19％；②外周血中嗜堿性粒細(xì)胞≥20％；③對(duì)治療無(wú)反應(yīng)或非治療引起的持續(xù)血小板減少（＜100×109/L）或增高（＞1000×109/L）；④治療過(guò)程中出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上的克隆演變；⑤進(jìn)行性脾臟增大或WBC增高。（3）急變期：①外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥20％；②骨髓活檢原始細(xì)胞集聚；③髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷分期CML分期的ELN標(biāo)準(zhǔn)：加速期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞占15％～29％，或原始+早幼粒細(xì)胞>30％；外周血中嗜堿性粒細(xì)胞≥20％；非治療引起的持續(xù)血小板減少（＜100×109/L）；治療過(guò)程中出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上的主要途徑克隆演變。急變期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥30％；髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷分期許多因素影響著CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的評(píng)分系統(tǒng)包括Sokal、Euro以及EUTOS，均以臨床特點(diǎn)以及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評(píng)分因素。目前無(wú)明確數(shù)據(jù)判斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無(wú)論采取何種預(yù)后評(píng)估方式，建議對(duì)高危的患者采用更為積極的治療和監(jiān)測(cè)。預(yù)后評(píng)估慢性髓性白血?。–ML）預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理1.TKI治療：慢性期患者首選治療為TKI，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)且NCCN指南、ELN指南推薦慢性期患者一線治療TKI包括伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼、博蘇替尼。我國(guó)自主研發(fā)的氟馬替尼用于新診斷CML慢性期患者一線治療獲得成功，被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于新診斷CML慢性期患者一線治療。慢性期患者的初始治療慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑一線治療療效（％）參照NCCN、ELN指南，結(jié)合藥物的可及性，本指南推薦一線治療包括：伊馬替尼400mg，每日1次；尼洛替尼300mg，每日2次；氟馬替尼600mg，每日1次，達(dá)沙替尼100mg，每日1次。慢性期患者的初始治療初診慢性髓性白血?。–ML）慢性期患者的診斷及初始治療流程一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療調(diào)整策略慢性髓性白血病慢性期患者二三線治療的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（％）尼洛替尼或達(dá)沙替尼二線治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2.其他治療：因各種原因無(wú)法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案。（1）干擾素為基礎(chǔ)的方案：在CML的TKI治療時(shí)代，曾經(jīng)的造血干細(xì)胞移植以外的最佳治療選擇——干擾素為基礎(chǔ)的治療方案依然是少部分患者的治療選擇。結(jié)合中國(guó)的實(shí)際情況，以下患者可考慮干擾素為基礎(chǔ)的方案：①TKI耐藥、不耐受且不適合造血干細(xì)胞移植的CML慢性期患者。②各種原因暫時(shí)無(wú)法應(yīng)用TKI治療或無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期使用TKI的慢性期患者。（2）allo-HSCT：在TKI治療時(shí)代，allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。慢性期患者的初始治療1.加速期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回復(fù)至慢性期者，可繼續(xù)TKI治療，如果患者有合適的造血干細(xì)胞供者來(lái)源，可考慮行allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)盡早行allo-HSCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。2.急變期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后應(yīng)盡快行allo-HSCT。有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。進(jìn)展期治療診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理慢性髓性白血病慢性期治療反應(yīng)的定義慢性髓性白血病治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理1.應(yīng)綜合考慮患者病史、合并癥、合并用藥、藥物不良反應(yīng)以及藥物說(shuō)明書并結(jié)合BCR-ABL激酶突變類型選擇。2.參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對(duì)于達(dá)沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導(dǎo)意義。①T315I：二者均耐藥，有條件者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)，或選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效。③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用達(dá)沙替尼治療更易獲得臨床療效。二線二代TKI的選擇診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理具有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）停藥臨床試驗(yàn)總結(jié)診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理allo-HSCT依然是CML治療的重要手段，尤其是TKI耐藥以及進(jìn)展期患者。在TKI治療時(shí)代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上至少二線TKI治療（兩種以上TKI）不耐受或耐藥的患者考慮allo-HSCT。因此allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，目標(biāo)人群包括：①二線TKI治療失敗的慢性期患者。②治療任何時(shí)間出現(xiàn)ABL基因T315I突變的患者。③對(duì)多種TKI治療不耐受的患者。④加速期或急變期的患者，尤其是TKI治療期間疾病進(jìn)展的患者。allo-HSCT在CML中的應(yīng)用既往研究顯示allo-HSCT后6～12個(gè)月轉(zhuǎn)錄本持續(xù)陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于移植后18個(gè)月檢測(cè)陽(yáng)性的患者，因此移植后應(yīng)常規(guī)進(jìn)行殘留病的監(jiān)測(cè)。allo-HSCT后疾病評(píng)價(jià)包括血液學(xué)、骨髓細(xì)胞染色體核型分析或者FISH、分子學(xué)分析。①達(dá)到CCyR且分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陰性患者：進(jìn)行骨髓和（或）外周血PCR監(jiān)測(cè)，每3個(gè)月1次，共2年，隨后每6個(gè)月1次，共3年。②獲得CCyR但分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性患者：檢測(cè)ABL激酶是否存在突變，依照檢測(cè)結(jié)果挑選TKI治療；或調(diào)整免疫抑制劑、供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）、干擾素、高三尖杉酯堿等治療；有條件進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的單位可行新藥試驗(yàn)。③未獲得CCyR或復(fù)發(fā)的患者：停止免疫抑制治療并監(jiān)測(cè)，按照前述分子學(xué)監(jiān)測(cè)陽(yáng)性患者處理；或考慮二次移植。對(duì)于有條件的患者，尤其是移植前為進(jìn)展期的患者可以考慮采用預(yù)防性TKI治療。allo-HSCT在CML中的應(yīng)用診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理女性患者不建議在TKI治療期間計(jì)劃妊娠，育齡期女性開(kāi)始TKI治療前可考慮進(jìn)行卵子凍存。由于流產(chǎn)率增高和畸形的可能，女性在備孕及妊娠期間應(yīng)停止TKI的治療。因此，CML女性患者未獲MMR者應(yīng)避免計(jì)劃妊娠。分娩后可恢復(fù)TKI治療，TKI治療期間避免哺乳。GIMEMACMLWP建議部分女性患者可計(jì)劃妊娠，患者應(yīng)獲得穩(wěn)定MMR以上反應(yīng)至少2年，計(jì)劃妊娠前應(yīng)停止TKI治療。采用伊馬替尼、尼洛替尼或達(dá)沙替尼治療的男性患者通常不需要停用TKI，但對(duì)博蘇替尼或普那替尼經(jīng)驗(yàn)有限。男性開(kāi)始TKI治療前可考慮進(jìn)行精子凍存。計(jì)劃妊娠妊娠期間確診CML的患者：處于加速期或急變期的患者，建議立即終止妊娠，并立即開(kāi)始TKI和（或）化療。對(duì)于處于慢性期的患者，盡可能避免應(yīng)用TKI、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物，可定期采用血細(xì)胞分離術(shù)維持血液學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，尤其在妊娠的前3個(gè)月；當(dāng)白細(xì)胞分離術(shù)不能滿意地控制血小板計(jì)數(shù)時(shí)，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或療效不佳，建議在妊娠的后6個(gè)月內(nèi)加用干擾素α。意外妊娠及妊娠期間疾病的監(jiān)測(cè)TKI治療中女性患者妊娠的處理：多數(shù)專家認(rèn)為，女性患者在TKI治療期間應(yīng)該避孕并避免哺乳。在發(fā)現(xiàn)意外妊娠后，需要權(quán)衡藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)（特別是在妊娠的前3個(gè)月內(nèi)）和停藥對(duì)母親疾病的不利影響。在充分知情下，患者選擇保留胎兒應(yīng)立即中斷TKI治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)疾病狀況，必要時(shí)采取白細(xì)胞分離術(shù)、干擾素α等治療，直至分娩。生產(chǎn)后依照疾病狀態(tài)明確何時(shí)開(kāi)始TKI再治療。TKI再治療后避免哺乳。意外妊娠及妊娠期間疾病的監(jiān)測(cè)診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理1.血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）慢性期：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）＜1.0×109/L或PLT＜50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1.5×109/L、PLT≥75×109/L，恢復(fù)伊馬替尼400mg/d；若反復(fù)發(fā)作ANC＜1.0×109/L或PLT＜50×109/L，停藥恢復(fù)后予以伊馬替尼300mg/d治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長(zhǎng)因子聯(lián)合伊馬替尼治療。3～4級(jí)貧血盡管EPO治療有效，但近來(lái)各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細(xì)胞。伊馬替尼不良反應(yīng)的處理1.血液學(xué)不良反應(yīng)：（2）加速期和急變期：發(fā)生3/4級(jí)血細(xì)胞減少時(shí)應(yīng)行骨髓檢查，鑒別疾病進(jìn)展和藥物相關(guān)性骨髓抑制。非疾病進(jìn)展所致的全血細(xì)胞減少處理如下：①全血細(xì)胞減少持續(xù)2周，將伊馬替尼減量至400mg/d或300mg/d。②如全血細(xì)胞減少持續(xù)4周，暫停伊馬替尼，直至ANC≥1.0×109/L，且PLT≥20×109/L，然后重新以300mg/d開(kāi)始伊馬替尼治療。如果患者存在頑固性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，可以采用生長(zhǎng)因子聯(lián)合伊馬替尼治療。建議：第一個(gè)月內(nèi)盡量不要停用伊馬替尼，劑量至少300mg/d，同時(shí)加強(qiáng)輸注紅細(xì)胞、血小板和細(xì)胞因子等支持治療。伊馬替尼不良反應(yīng)的處理2.非血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：采取相應(yīng)具體治療措施，如果對(duì)癥處理無(wú)效，按4級(jí)不良反應(yīng)處理。（2）4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級(jí)或更好，然后考慮減量25％～33％（不少于300mg/d）重新開(kāi)始治療；亦可考慮換用二代TKI或者參加新藥臨床試驗(yàn)。（3）具體措施：①≥2級(jí)肝臟不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1級(jí)，減量25％～33％（不少于300mg）重新開(kāi)始治療。評(píng)價(jià)其他可能具有肝毒性的藥物，包括對(duì)乙酰氨基酚?？梢钥紤]換用尼洛替尼、達(dá)沙替尼或者參加臨床試驗(yàn)。②腹瀉：對(duì)癥支持治療。③水腫：利尿劑，支持治療。④體液潴留：利尿劑，支持治療，藥物減量、中斷用藥或停藥?？紤]超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。⑤胃腸道反應(yīng)：餐中服藥并飲一大杯水送下。⑥肌肉痙攣：補(bǔ)鈣，運(yùn)動(dòng)飲料。⑦皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、暫時(shí)中斷用藥或停藥。伊馬替尼不良反應(yīng)的處理尼洛替尼初始及調(diào)整劑量1.血液學(xué)不良反應(yīng)：ANC＜1.0×109/L或PLT＜50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1×109/L、PLT≥50×109/L恢復(fù)用藥。如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原劑量重新開(kāi)始治療。如停藥后血細(xì)胞減少持續(xù)超過(guò)2周，劑量需減少至400mg/d重新開(kāi)始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長(zhǎng)因子聯(lián)合尼洛替尼治療。3～4級(jí)貧血盡管EPO治療有效，但近來(lái)各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細(xì)胞。尼洛替尼不良反應(yīng)的處理2.非血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）QT間期延長(zhǎng)：QT間期大于480ms，暫停用藥，同時(shí)保證血鉀、鎂在正常范圍。如在2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至450ms以內(nèi)且在基線20ms以內(nèi)，以原用藥劑量重新開(kāi)始治療。如在超出2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至450～480ms，劑量需減少至400mg/d重新開(kāi)始治療?；謴?fù)用藥7d后應(yīng)當(dāng)復(fù)查心電圖（ECG）以監(jiān)測(cè)QT間期。（2）肝臟、胰腺毒性：出現(xiàn)3～4級(jí)肝臟、胰腺毒性（肝酶、膽紅素、脂肪酶、淀粉酶升高），暫停用藥，直至癥狀恢復(fù)至≤1級(jí)并減量至400mg/d重新開(kāi)始治療。（3）罕見(jiàn)的外周動(dòng)脈閉塞性疾?。阂坏┏霈F(xiàn)應(yīng)永久終止尼洛替尼治療。（4）其他：3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)采取相應(yīng)具體治療措施，如果對(duì)癥處理無(wú)效，按4級(jí)不良反應(yīng)處理。4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)暫停用藥，直至癥狀恢復(fù)至1級(jí)或更好，然后考慮減量至400mg/d重新開(kāi)始治療。①頭痛：對(duì)癥支持。②惡心：對(duì)癥支持。③腹瀉：對(duì)癥支持。④皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、暫時(shí)中斷用藥或停藥。尼洛替尼不良反應(yīng)的處理3.尼洛替尼用藥注意事項(xiàng)：（1）尼洛替尼導(dǎo)致患者猝死已有報(bào)道，對(duì)于低血鉀、低血鎂以及長(zhǎng)QT綜合征的患者應(yīng)避免使用尼洛替尼。（2）尼洛替尼治療開(kāi)始前必須糾正血鉀及血鎂至正常水平，用藥期間必須定期檢測(cè)血鉀、血鎂水平。（3）避免聯(lián)合使用延長(zhǎng)QT間期的藥物，避免使用強(qiáng)的CYP3A4抑制劑。（4）尼洛替尼使用前2h及用藥后1h暫停進(jìn)食。（5）合并肝功能損傷的患者應(yīng)減低劑量。（6）重視ECG的監(jiān)測(cè)，治療開(kāi)始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)了解QT間期的基線水平，治療開(kāi)始后7d以