肝細胞癌靶向治療的進展

原發(fā)性肝癌的規(guī)范化治療葉勝龍復旦大學中山醫(yī)院復旦大學肝癌研究所上海市肝腫瘤臨床醫(yī)學中心癌變與侵襲原理教育部重點實驗室HCC是全球第六位最常見惡性腫瘤

－第三位最常見腫瘤相關性死亡原因瘤種新發(fā)病例（萬）20022008排名死亡病例（萬）20022008排名肺癌135.0160.91118.0137.81乳腺癌115.0138.3241.145.85結直腸癌100.0123.4352.960.94胃癌93.499.0470.073.72前列腺癌67.990.4522.125.89肝癌*62.674.9659.869.53

ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74-108

JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90

*

包括HCC及膽管細胞癌（<10%）肝癌新發(fā)和死亡病例

2008全球

中國新發(fā)病例

男523,000(5)293,000(56.0%)

女226,000(7)109,000(48.2%)

總749,000(6)402,000(53.7%)死亡病例

男477,000(2)267,000(56.0%)

女217,000(6)105,000(48.4%)

總694,000(3)372,000(53.6%)肝癌--我國癌癥第二殺手死亡率

(1x105)原發(fā)性肝癌治療難點肝內(nèi)播散和遠處轉移手術切除率低(20%)術后復發(fā)率高肝硬化---肝功能失代償肝炎病毒復制與激活原發(fā)性肝癌的治療肝切除術肝移植術介入治療---肝動脈化療栓塞消融治療---瘤內(nèi)注射、射頻、微波、激光、高強度聚焦超聲、冷凍放射治療化學藥物治療生物治療、分子靶向治療中醫(yī)藥治療參與肝癌治療的科室？

肝外科,普外科,器官移植科,腫瘤科,化療科,普內(nèi)科,消化科,肝病科,感染(傳染)科,放射(介入)科,放療科,超聲科,核醫(yī)學科,中醫(yī)科,生物治療科,老年科,特需治療科,康復科……衛(wèi)生部醫(yī)政司《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》定稿會(2011.1上海)慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)發(fā)現(xiàn)結節(jié)無結節(jié)診斷HCC，進入治療流程＜1cm每3個月,復查US保持不變病灶增大/聲像改變進入其他按病灶大小診斷的流程≥1cm一種動態(tài)增強檢查(CT/MRI/US造影)無典型表現(xiàn)典型表現(xiàn)AFP-AFP+典型表現(xiàn)

AFP+

AFP-

動態(tài)增強CT或MR平掃+動態(tài)增強有結節(jié)無結節(jié)無典型表現(xiàn)按病灶大小進入隨訪或其他診斷流程AFP+影像學隨訪/2-3月(AFP+US)/6月另一種動態(tài)增強檢查明確診斷不能明確穿刺活檢或DSA檢查排除肝癌明確診斷不能明確影像學隨訪肝細胞癌診斷流程HCCPS0~2PS3~4Child-PughA/BChild-PughC全身狀況肝功能肝外轉移無有血管侵犯腫瘤數(shù)目腫瘤大小無有≤3cm＞3cm≥4個2~3個支持治療支持治療肝移植TACE放療分子靶向系統(tǒng)化療等TACE手術切除+消融手術切除TACE+消融肝移植手術切除消融≤3cm肝移植治療選擇TACE手術切除放療分子靶向系統(tǒng)化療1個肝癌多學科綜合治療模式≤5cm＞5cm完整切除肉眼所見腫瘤,切緣無殘癌Ⅰ級標準Ⅱ級標準(在Ⅰ級標準基礎上增加

4項條件)腫瘤數(shù)目≤2個門脈主干及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓無肝門淋巴結轉移無肝外轉移Ⅲ級標準Ⅱ級標準基礎上,增加術后隨訪結果的陰性條件姑息性切除肝切除術根治性切除（根據(jù)手術完善程度）肝切除術方法分類肝切除術手術技能改進肝臟儲備功能精確評估術中多模式治療微創(chuàng)外科腹腔鏡應用復發(fā)轉移的防治中晚期肝癌手術切除后復發(fā)轉移率很高，與術前已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關一旦復發(fā)，往往難有再切除機會，可采取局部非手術治療和系統(tǒng)治療等控制腫瘤發(fā)展，延長患者生存對高危復發(fā)者，臨床研究證實術后預防性介入栓塞治療有一定的效果，能發(fā)現(xiàn)并控制術后肝內(nèi)微小殘癌有臨床隨機研究提示，α干擾素可預防復發(fā)，但其對遠期復發(fā)率及不同類型肝炎患者的影響仍有爭議，目前還不是公認的預防復發(fā)的標準治療方法防治術后轉移復發(fā)加州大學舊金山分校(UCSF)標準，2001年由美國Yao等提出，在米蘭標準的基礎上進行了一定程度的擴大，包括：單個腫瘤直徑≤6.5cm腫瘤數(shù)目≤3個、最大直徑≤4.5cm、總的腫瘤直徑≤8cm不伴有血管及淋巴結的侵犯UCSF標準同樣擴大了Milan標準，但又不明顯降低術后生存率;近年來，支持應用UCSF標準的文獻逐漸增多國內(nèi)規(guī)范傾向于推薦采用UCSF標準肝移植選擇標準----UCSF標準TACE前明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血動脈超選擇插管至肝右動脈及肝左動脈分別給予灌注化療。導管頭端應越過膽囊、胃右動脈與胃網(wǎng)膜動脈等血管化療藥物適當稀釋，緩慢注入靶血管，灌注時間不應＜20min將超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，用微導管超選擇插入腫瘤的供血動脈支，經(jīng)導管將混合物緩慢注入靶血管栓塞時應盡量避免栓塞劑栓塞正常肝組織或進入非靶器官在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限，碘油用量通常為5～20ml，一般不＞30ml供血動脈明顯增粗的肝癌患者，通常主張在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管勿將肝固有動脈完全閉塞，以利于再次TACE治療TACE操作程序要點和分類TACE個體化治療強調超選擇適當延長治療間隔二期切除預防性治療門靜脈和下腔靜脈癌栓處理聯(lián)合治療避免過度治療！肝癌局部消融治療瘤內(nèi)注射、射頻、微波、激光、高強度聚焦超聲、冷凍主要適用于腫瘤直徑5cm以下、病灶一般不超過3個、腫瘤位于肝門部大血管附近、全身情況較差或切除術后復發(fā)不能耐受手術的患者對于直徑3cm以下、病灶數(shù)<3個、無門靜脈癌栓或肝外轉移的肝癌，腫瘤完全壞死率可達90%以上，其療效接近手術切除消融范圍應至少包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全范圍”對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤型癌或轉移癌灶，在鄰近肝組織及結構條件許可的情況下，建議適當擴大消融范圍鄰近心膈胃腸膽囊腫瘤建立個體化治療方案及策略對于血供豐富的腫瘤，可以考慮先凝固阻斷主要滋養(yǎng)血供再消融腫瘤以提高滅活效果消融治療基本原則主要有下列三大難點：＞5cm大腫瘤或合并小衛(wèi)星灶易遺漏不易整體滅活鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤安全范圍不足，易發(fā)生并發(fā)癥侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失（“熱沉效應”）造成腫瘤易殘留復發(fā)常見消融治療難題作為肝癌綜合治療的重要手段，放療的適應證如下：限于肝內(nèi)HCC：放療聯(lián)合肝動脈介入治療，提高有效率和生存率HCC伴癌栓：對于外科或介入治療后出現(xiàn)的癌栓以及原發(fā)灶的癌栓放療可延長患者生存HCC伴淋巴結轉移：延長淋巴結轉移患者的生存期HCC腎上腺轉移：緩解腎上腺轉移患者出現(xiàn)的癥狀HCC骨轉移：緩解骨轉移患者的癥狀，提高生存質量ICC：延長切除術后切緣陽性和不能切除ICC患者的生存期肝癌放射治療肝癌系統(tǒng)化療傳統(tǒng)化療藥物療效不佳含奧沙利鉑的聯(lián)合化療（FOLFOX4）帶來較好的客觀療效、控制病情和生存獲益，且安全性好，改變了晚期HCC系統(tǒng)化療長期缺乏標準方案的現(xiàn)狀系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療主要適用于：合并肝外轉移晚期患者；不適合手術或TACE局部病變；合并門靜脈主干癌栓肝癌生物治療生物治療可以改善肝癌患者生活質量，提高抗腫瘤療效，降低術后復發(fā)率適當應用胸腺肽α1可增強機體免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用乙型病毒性肝炎相關HCC患者切除術后，長期應用α干擾素及其長效制劑作為輔助治療,可有效延緩復發(fā)和降低復發(fā)率HCC進入分子靶向治療時代1950s1960s1970198019902007肝葉切除首次用于HCC的治療19世紀晚期嘗試不規(guī)則肝切除治療HCCStarzi

進行了首例肝移植AFP應用于臨床篩查，早期發(fā)現(xiàn)HCC成為可能TACE及PEI等減瘤方法開始應用于臨床確立預防HCC術后復發(fā)及轉移的分子研究方向分子靶向治療藥物索拉非尼被FDA批準用于治療晚期HCC局部治療全身治療索拉非尼:晚期肝癌系統(tǒng)治療的新標準2007年10月30日歐洲藥品管理局(EMEA)批準索拉非尼用于治療肝細胞癌2007年11月19日美國食品藥品管理局(FDA)批準索拉非尼用于治療不能手術切除的肝細胞癌2008年7月8日中國食品藥品監(jiān)督局(SFDA)批準索拉非尼用于治療無法手術切除或遠處轉移的原發(fā)性肝細胞癌索拉非尼分子靶向綜合治療阿霉素＋索拉非尼索拉非尼+5-FU/UFT/Xeloda索拉非尼＋厄羅替尼(SEARCH)TACE＋索拉非尼(SPACE,START)根治（切除、RFA、PEI）＋索拉非尼(STORM)遠期療效和安全性(GIDEON)HCC分子靶向治療臨床研究現(xiàn)狀靶向藥物臨床研究例數(shù)RROS(m)SorafenibIII期-陽性6022.3%10.7vs7.9(對照組)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.Lancet

Oncol2009;10:25–34226-6.5vs4.2)對照組SunitinibIII期-失敗該試驗因嚴重不良事件,及療效未達到預設終點，于2010年4月22日終止，已在2011年ASCO上宣布失敗/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClin

Oncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClin

Oncol2006BrivanibIII期:BRISKPS–失敗2011年底BMS公司宣布結果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4III期–進行中

NCT00908705NCT00908752NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009III期—進行中1050NCT01009593BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClin

Oncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClin

Oncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Cancer2007LinifanibIII期–進行中/ct2/show/NCT01009593預計2013年第二季度出結果Afinitor(everolimus)III期-進行中/ct2/show/NCT01035229預計2012年出結果肝癌中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性，改善癌癥相關癥狀和生活質量，可能延長生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手段我國藥政部門已批準部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應用且積累了許多經(jīng)驗,具有一定的療效但早期的實驗和臨床研究比較薄弱，缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)加以充分支持，期待大規(guī)模多中心隨機對照研究結果其他治療——抗病毒治療具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，應特別注意檢查和監(jiān)測病毒載量(HBVDNA/HCVRNA)及肝炎活動抗腫瘤藥物治療（包括TACE,分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；病毒復制活躍及肝炎活動往往損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實施和效果如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復制活躍，必須及時積極地進行抗病毒治療，可選用核苷類似物、α干擾素及其長效制劑和胸腺肽α1等加強規(guī)范化治療循證醫(yī)學原則指導臨床實踐多學科交流探討取得共識避免“單一治療、過度治療、經(jīng)濟效益”誤區(qū)專科醫(yī)師規(guī)范化培訓醫(yī)療準入制度的健全規(guī)范治療的依據(jù)：循證醫(yī)學LevelI

Randomizedcontrolledtrials隨機對照研究

LevelII-1Controlledtrialswithoutrandomization非隨機對照研究

LevelII-2Cohortorcase-controlanalyticstudies

隊列或病例對照分析研究

LevelII-3Multipletimeseries,dramaticuncontrolledexperiments不同時間多系列，結果明顯的非對照經(jīng)驗

LevelIIIOpinionofrespectedauthorities,desc