人類醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)筆記

人類醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

一、人類醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)筒介

(-)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究?jī)?nèi)容及其重要性

I.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是遺傳學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合而產(chǎn)生的，是研究人類遺傳性疾病的傳遞規(guī)律、

發(fā)生機(jī)理、診斷方法以及預(yù)防與治療措施的遺傳學(xué)分支學(xué)科。

2.傳統(tǒng)意義的遺傳?。喊l(fā)生在性腺中的遺傳突變，由上代傳遞給下代。

3.體細(xì)胞遺傳?。后w細(xì)胞中的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變所引起的。只影響當(dāng)代突變個(gè)體，不會(huì)傳

遞給下一代。

4.廣義的遺傳?。核械娜祟惣膊《寂c人的遺傳組成相關(guān)。

(-)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本問題：疾病與遺傳及環(huán)境的關(guān)系

1.疾病與遺傳及環(huán)境的關(guān)系不僅是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)而且也是整個(gè)遺傳學(xué)的基本問題。

2.任何疾病(外傷除外)都是遺傳與環(huán)境兩者相互作用所致。不同的疾病中，兩者所起的

作用不同

3.遺傳性疾病:主要是由遺傳因素起作用，如我國(guó)西南較為常見的一種遺傳病——蠶豆病

是由于編碼葡萄糖一6一磷酸脫氫醐(G6PD)的基因缺陷所致，是一種典型的遺傳

病。

4.患者食用蠶豆，會(huì)發(fā)生急性溶血。但是不食用蠶豆，就不會(huì)得病，這說明該病的表現(xiàn)與

環(huán)境作用有關(guān)。

5.傳染性疾病主要是外部環(huán)境作用所致，如肝炎。雖然沒有肝炎病毒的感染不會(huì)得病，但

是同樣得感染，不同的人表現(xiàn)不一樣。即使感染得了肝炎，同樣治療后的結(jié)果也大不相

同。

6.這些差別中的遺傳因素不容忽視。因而，不能說傳染病與遺傳無關(guān)。

(三)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的歷史回顧

1、緩慢發(fā)展期

人類對(duì)遺傳性疾病最早的認(rèn)識(shí):血友病。

遺傳學(xué)之父孟德爾：1865年，奧地利神甫孟德爾報(bào)道了他所發(fā)現(xiàn)的遺傳定律一分離

定律和自由組合定律，可是沒有引起當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)界的重視。孟德爾所揭示的遺傳規(guī)律沉睡35

年，直到1900年才被重新發(fā)現(xiàn)，遺傳學(xué)也就隨之而誕生。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的起始：

1908年，Garrod在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名

報(bào)告，公布了他對(duì)四種人類罕見疾病——尿黑酸尿癥、戊糖尿癥、胱氨酸尿癥和白化病

的研究結(jié)果。尿黑酸尿癥尿剛排出時(shí)是無色的，但與空氣接觸后，其中大量的尿黑酸被

氧化，尿液迅速變?yōu)楹谏?。Garrod經(jīng)過研究，認(rèn)為尿黑酸是苯丙氨酸和色氨酸代

謝的正常代謝產(chǎn)物，它迅速轉(zhuǎn)化為另一種代謝產(chǎn)物，不在體內(nèi)蓄積。但尿黑酸尿癥患者

的下一步代謝被阻斷，尿黑酸在體內(nèi)蓄積并大量由尿中排出。Garrod的假設(shè)在5

0年后被證實(shí)，即尿黑酸尿癥患者的肝臟中檢測(cè)不到尿黑酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸的

進(jìn)一步代謝。在研究尿黑酸尿癥的過程中，尿黑酸尿癥的家屬分布給Garr。d以深

刻印象：在17個(gè)尿黑酸尿癥的家庭中有8個(gè)是一級(jí)表兄妹。Garrod請(qǐng)教了他的

朋友、創(chuàng)造了“遺傳學(xué)Genetics”這個(gè)術(shù)語的、著名的英國(guó)生物學(xué)家Bateson。Bateson根

據(jù)新近重新發(fā)現(xiàn)的孟德爾定律對(duì)這種家庭模式作出了解釋。尿黑酸尿癥是第一種被確認(rèn)

的常染色體隱性遺傳病，可以認(rèn)為是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的起始。

這個(gè)時(shí)期，人們主要在群體水平對(duì)遺傳病進(jìn)行調(diào)查并對(duì)不同的遺傳病進(jìn)行分類、描述及

規(guī)律總結(jié)。

2、快速發(fā)展期

快速發(fā)展期得益于生化技術(shù)和細(xì)胞遺傳學(xué)的飛速發(fā)展。

遺傳性疾病中有相當(dāng)多的部分是由于酶或蛋白質(zhì)缺陷所引起的代謝性疾病。

生物化學(xué)技術(shù)：電泳技術(shù)、免疫技術(shù)、肽鏈和氨基酸分析技術(shù)、酣促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)等，

從生化水平上揭示了血紅蛋白病、G6PD缺乏癥、苯丙酮尿癥、尿黑酸尿癥和高膽固醇血癥

等疾病的病理機(jī)理，

所發(fā)現(xiàn)的病種由上世紀(jì)初的少數(shù)幾種擴(kuò)大到數(shù)百種。

基因是DNA長(zhǎng)鏈上一個(gè)由特定核甘酸序列組成并具有特定遺傳功能的片段。

人類的所有基因都排列在染色體上。

細(xì)胞遺傳學(xué)：在染色體水平研究遺傳機(jī)制

遺傳性疾病的本質(zhì)在于基因的突變，其中約有10%表現(xiàn)為染色體畸變

染色體畸變：染色體缺失、倒位、易位、重復(fù)

染色體數(shù)目變化

染色體顯帶技術(shù)：研究染色體畸變的有力工具

細(xì)胞遺傳學(xué)研究弄清楚了染色體畸變的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一大批染色體異常綜合癥，從染色體水

平揭示了遺傳病的發(fā)病機(jī)制。

3、飛躍發(fā)展期

隨著重組DNA技術(shù)的飛速發(fā)展和人類基因組計(jì)劃的順利實(shí)施，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)進(jìn)入了飛躍發(fā)展

期。

大量的疾病基因被定位、克隆，從基因水平揭示了其致病機(jī)理。

如：杜氏（Duchenne）肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）,DMD基因位于Xp21.2,包含79個(gè)外顯子，

長(zhǎng)約2、3X106bp,是目前已知的最大的人類基因，該基因內(nèi)DNA片段缺失或X染色體該

基因區(qū)域與其他染色體易位是致病原因。

Huntington（HD）舞蹈癥：基因位于4pl6.3,該基因編碼區(qū)三核昔酸CAG動(dòng)態(tài)重復(fù)是致病原

因。CAG重復(fù)范圍在正常染色體是10-30個(gè)拷貝，在HD染色體是36-121個(gè)拷貝。

疾病機(jī)理——早期診斷、甚至在疾病還未發(fā)生之前加以診斷：

早期診斷:al-抗胰蛋白酶缺乏癥——病人主要是由第264位密碼子發(fā)生GAAfGTA

或第342位密碼子發(fā)生GAG—AAG點(diǎn)突變引起。

在疾病還未發(fā)生之前加以診斷：家屬性結(jié)腸癌——病人遺傳了一個(gè)突變的腫瘤抑制基

因APC,該基因第二個(gè)備份突變失活是引起結(jié)腸癌的原因。

預(yù)防:

苯丙酮尿癥：飲食中嚴(yán)格限制苯丙氨酸攝入。

al-抗胰蛋白酶缺乏癥：不吸煙可減輕癥狀。

家屬性結(jié)腸癌：遺傳了突變APC基因者，在成年早期進(jìn)行全結(jié)腸切除可完全防止患

病結(jié)果

治療:

1）涯由翻譯產(chǎn)物蛋白質(zhì)作為治療手段：

糖尿病T胰島素

侏儒癥一生長(zhǎng)激素

甲型血友病一凝血因子vin

乙型血友病T■凝血因子XI

2）以基因本身作為靶標(biāo)：基因治療，將外源正?；?qū)肴梭w細(xì)胞。

3）以基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA作為靶標(biāo):反義抑制

4）以基因翻譯產(chǎn)物蛋白質(zhì)作為靶標(biāo)：小分子化合物

（四）、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)引發(fā)的社會(huì)倫理問題

1、隱私和保密

2、公正和平等：保險(xiǎn)、就業(yè)

3、尊重自主權(quán)

（五）、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

人類基因組計(jì)劃已順利完成，人類全基因組序列已全部測(cè)定，但是：

1、人類大部分基因還未確定。

根據(jù)已測(cè)定的人類全基因組序列推測(cè)，人類約有2、5萬個(gè)基因。

2、大部分已確定的人類基因其功能還未弄清楚。

3、許多常見病如高血壓、糖尿病、精神分裂癥、老年癡呆癥等致病基因還未搞清楚。

4、治療手段遠(yuǎn)不夠完善。

二、人類遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)

（-）DNA是遺傳物質(zhì)

脫氧核糖核酸，簡(jiǎn)稱DNA,是遺傳物質(zhì)。

人體的基本單位是細(xì)胞。

細(xì)胞一組織“器官一系統(tǒng)-生命活動(dòng)

人體由單個(gè)受精卵分裂、分化、生長(zhǎng)而來。

DNA編碼指導(dǎo)人類細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、分化成特定的結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化反應(yīng)的所有指

令。

所有遺傳病的基礎(chǔ)都建立在DNA序列的變化之上。

對(duì)DNA及其組裝形成的染色體的結(jié)構(gòu)與功能的了解是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基礎(chǔ)。

DNA是遺傳物質(zhì)的確認(rèn)

1944年，Avery等的肺炎球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)證明DNA是遺傳物質(zhì)。

光滑肺炎球菌：致病，粗糙肺炎球菌不致病。

活的粗糙肺炎球菌+加熱殺死的光滑肺炎球菌：一小部分粗糙肺炎球菌轉(zhuǎn)化為光滑型。

轉(zhuǎn)化因子的本質(zhì)是DNA。

（二）DNA的結(jié)構(gòu)

1、DNA的成分

（1）堿基

DNA含有4種堿基：腺喋吟A,鳥嘿吟G,胞嗑咤C,胸腺n密咤T。

腺喋吟A、鳥喋吟G為喋吟堿基；胞啥啜C,胸腺啥嚏T為嗒嚏堿基。

（2）脫氧核糖

（3）磷酸：H3P0」

2、DNA一級(jí)結(jié)構(gòu)

堿基+脫氧核糖：脫氧核糖核甘

脫氧核甘+磷酸：脫氧核糖核甘酸

脫氧核甘酸通過磷酸、糖相連形成脫氧核糖核甘酸鏈。

DNA一級(jí)結(jié)構(gòu)單鏈的表述：

以脫氧核糖5位的磷酸為5,端、3位的羥基為3,端，從5,端向3,端表述。

例如：5-ATGCAG-3

3、DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)：雙螺旋模型

美國(guó)科學(xué)家Chargaff原理：A=T,G=C

英國(guó)物理學(xué)家Wilkins、Franklin的DNA晶體X射線衍射數(shù)據(jù)

1953年，Watson、Crick提出了DNA雙螺旋模型。

4、DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的生物學(xué)意義：

（1）DNA復(fù)制機(jī)制：半保留復(fù)制

由于DNA雙鏈互補(bǔ)，每一條單鏈都可作為合成新鏈的模板，稱為半保留復(fù)制，每個(gè)子

DNA雙鏈包含?條親鏈和一條新合成的鏈。

（2）、互補(bǔ)的結(jié)構(gòu)可以為DNA損傷造成的信息丟失提供保護(hù)。

5、DNA雙鏈的表述：

DNA雙鏈?zhǔn)腔パa(bǔ)的。

A=T,G=C

如一條鏈?zhǔn)?'-ATGCAG-3'那么另一條鏈一定是5'-CTGGCAT-3',表述為：

5'-ATGCAG-3'

3-TACGTC-5'

（三）基因定義與模式圖：

基因定義：在人類，基因是DNA長(zhǎng)鏈上一個(gè)由特定核甘酸序列組成并具有特定遺傳功

能的片段。每個(gè)DNA分子約含有數(shù)百到數(shù)千個(gè)基因。

人類基因特點(diǎn)：

斷裂基因，基因內(nèi)部有間隔序列

（四）、染色體

1、染色體定義：染色體由DNA雙鏈分子與組蛋白包裝而成，含有少量其他蛋白質(zhì)和

RNAo一條染色單體包含一條DNA雙鏈分子。DNA雙螺旋可進(jìn)行不同程度的超螺

旋。染色體中的DNA是最高程度的超螺旋。

2、染色體的形態(tài)與結(jié)構(gòu)

染色體的形態(tài)出現(xiàn)在細(xì)胞分裂其間。

染色質(zhì)：在細(xì)胞處于不分裂狀態(tài)時(shí)，山DNA雙鏈分子、組蛋白以及少量其他蛋白質(zhì)和

RNA組成的復(fù)合物處于很疏松的狀態(tài)，稱染色質(zhì)。

染色體、染色質(zhì)位于細(xì)胞核內(nèi)

染色體結(jié)構(gòu)

著絲粒：是細(xì)胞在進(jìn)行分裂時(shí);染色體分離的一種裝置，染色體一分為二分配到子細(xì)胞

中。

染色體臂：根據(jù)著絲粒位置，短的稱為短臂，以p表示，長(zhǎng)的稱為長(zhǎng)臂，以q表示。染

色體臂包含基因、組蛋白以及少量的其他蛋白質(zhì)和RNA。

在整個(gè)DNA序列中，只有3%—5%為編碼基因序列，其他都是非編碼基因序列。

端粒：位于染色體的末端，在人類由一連串的重復(fù)序列TTAGGG組成，維持染色體

穩(wěn)定。

分子鐘：正常體細(xì)胞每分裂?次，端粒的重復(fù)序列TTAGGG就丟失一部分。隨著細(xì)

胞不斷進(jìn)行分裂，端粒的長(zhǎng)度邀來越短，當(dāng)達(dá)到一個(gè)臨界長(zhǎng)度時(shí)，染色體失去穩(wěn)定性，

細(xì)胞正常死亡。端粒稱為分子鐘。

端粒酶：能將端粒重復(fù)序列TTAGGG加到染色體末端，維持染色體穩(wěn)定。

正常體細(xì)胞沒有端粒酶活性。

生殖細(xì)胞、干細(xì)胞有端粒酶活性。

惡性腫瘤細(xì)胞有端粒酶活性。

端粒的作用：

維持染色體穩(wěn)定

與細(xì)胞的壽命、衰老、死亡密切相關(guān)

腫瘤的發(fā)病和治療

3、染色體核型

每一物種有特定數(shù)目和大小的染色體，稱為核型。

1956年，Tjio、Leven等用培養(yǎng)的人外周血淋巴細(xì)胞為材料，確定了人染色體數(shù)目

為46條。22對(duì)常染色體，一對(duì)性染色體。女性性染色體為XX,男性性染色體為X

Y。

同源染色體：每對(duì)染色體中的一條來自父方，一條來自母方，相互之間稱為同源染色體。

同源染色體大小、形態(tài)一樣。每條染色體有兩根姐妹染色單體，由DNA精確復(fù)制形成。

每根染色單體含有一條DNA雙鏈分子。

（五）、有絲分裂和減數(shù)分裂

1、有絲分裂

體細(xì)胞進(jìn)行的分裂稱為有絲分裂。通過有絲分裂，每條染色體精確復(fù)制成的兩條染色單

體均等地分到兩個(gè)子細(xì)胞中，使子細(xì)胞含有與母細(xì)胞相同的遺傳信息。

細(xì)胞周期：細(xì)胞周期由二個(gè)時(shí)期——間期和有絲分裂期M組成。

間期：二次有絲分裂之間的間隙時(shí)間稱為間期。

根據(jù)細(xì)胞內(nèi)染色體形態(tài)和DNA合成情況，間期可分為：

G1期：此時(shí)沒有DNA復(fù)制，但有蛋白質(zhì)等合成，為DNA復(fù)制作準(zhǔn)備。

S期：此時(shí)進(jìn)行DNA復(fù)制。

G2期：細(xì)胞內(nèi)含有兩套染色體，不再進(jìn)行DNA復(fù)制。

有絲分裂特點(diǎn)：染色體復(fù)制一次，細(xì)胞分裂一次，染色體均分到兩個(gè)子細(xì)胞中。

體細(xì)胞為二倍體細(xì)胞

一套染色體來自父親

一套染色體來自母親

來自父親和來自母親

的同?對(duì)染色體相互

之間稱為同源染色體

2、減數(shù)分裂

精子、卵子生成過程中所特有的染色體分離行為。

進(jìn)入減數(shù)分裂前的二倍體精母、卵母細(xì)胞染色體復(fù)制?次，此時(shí)染色體有4套（4n）。

接著細(xì)胞連續(xù)分裂二次，產(chǎn)生4個(gè)精子或卵子，每個(gè)精子或卵子里的染色體只有一套（1

n）,稱為單倍體細(xì)胞。

減數(shù)分裂中連續(xù)的二次細(xì)胞分裂分別稱為第一次減數(shù)分裂和第二此減數(shù)分裂。

第一次減數(shù)分裂：

已復(fù)制好的兩條大小相同的同源染色體并排配對(duì)，每一條同源染色體含有二條姐妹染色

單體。

每一對(duì)同源染色體的非姐妹染色單體之間可能發(fā)生交換，稱同源重組。整個(gè)的交換次數(shù)

約為33次。

兩條同源染色體彼此分離，分到二個(gè)子細(xì)胞中。

第二次減數(shù)分裂：

分到二個(gè)子細(xì)胞染色體的姐妹染色單體分離，導(dǎo)致4個(gè)精子或卵子各含有23條

?減數(shù)分裂產(chǎn)生的精子、卵子結(jié)合成受精卵，又恢復(fù)成為二倍體細(xì)胞，這樣就可保持

物種遺傳物質(zhì)（染色體數(shù)目）的恒定性。

受精卵包含了來之兩個(gè)親本的染色體，以及在減數(shù)分裂過程中，同源染色體的非姐妹染

色單體之間可以發(fā)生等位片段的交換，由此可以增加基因組合的多樣性，是個(gè)體性狀變

異的重要來源。

三、基因表達(dá)與調(diào)控

基因通過轉(zhuǎn)錄成RNA、翻譯成蛋白質(zhì)行使其功能，稱為基因表達(dá)。

(一)、RNA結(jié)構(gòu)

1、RNA的成分

(1)堿基

RNA含有4種堿基：腺喋吟A,鳥口票吟G,胞嚏咤C,尿口密咤U。

與DNA區(qū)別：尿喀咤U代替胸腺喉咤T。

(2)核糖

(3)磷酸

2、RNA結(jié)構(gòu)

堿基+核糖：核糖核甘

核甘十磷酸：核糖核甘酸

核甘酸通過磷酸、糖相連形成核糖核甘酸鏈。

RNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

單鏈，不存在堿基比例關(guān)系

局部能形成堿基配對(duì)，出現(xiàn)雙螺旋，不配對(duì)區(qū)域形成突起(環(huán))，稱莖環(huán)結(jié)構(gòu)。

RNA局部堿基配對(duì)：A-U,G-Co

RNA單鏈表述同DNA單鏈。

(二)、轉(zhuǎn)錄

1、轉(zhuǎn)錄定義：DNA雙鏈以其中的一條為模版，根據(jù)堿基配對(duì)原則，在RNA聚合醐的

催化下，從5'f3'合成RNA,稱轉(zhuǎn)錄。

DNA模版A轉(zhuǎn)錄成U,T轉(zhuǎn)錄成A,G轉(zhuǎn)錄成C,C轉(zhuǎn)錄成G。

模版鏈：轉(zhuǎn)錄以DNA雙鏈其中的一條為模版，這條鏈稱

模版鏈。

轉(zhuǎn)錄的非模版鏈為有義鏈，因?yàn)檗D(zhuǎn)錄出來的RNA其序列與此一致。

轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行。

編碼蛋白質(zhì)的編碼基因的表達(dá)分為二步，第一步是轉(zhuǎn)錄成信使RNA(mRNA),第二步是

翻譯成蛋白質(zhì)。

2、RNA分為三類：

信使RNA(mRNA):DNA攜帶的遺傳信息先傳遞到mRNA,再由mRNA指導(dǎo)蛋

白質(zhì)合成。

轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)：在蛋白質(zhì)合成過程中，攜帶氨基酸加到蛋白質(zhì)肽鏈上。

核糖體RNA(rRNA)：是蛋白質(zhì)合成工廠核糖體的組成部分。

3、人類基因可分為三類

一類編碼蛋白質(zhì)，稱編碼基因。編碼蛋白質(zhì)基因先轉(zhuǎn)錄成前體mRNA,前體mRNA經(jīng)過剪

切成為成熟mRNA,再翻譯成蛋白質(zhì)。

一類轉(zhuǎn)錄rRNA,稱rRNA基因

還有?類轉(zhuǎn)錄(RNA,稱tRNA基因。

4、人類編碼基因結(jié)構(gòu)

(1)、轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)：轉(zhuǎn)錄的第一個(gè)堿基。

在人類，轉(zhuǎn)錄后的第一個(gè)堿基為N7-甲基鳥甘酸，稱為帽子。帽子結(jié)構(gòu)維持mRNA穩(wěn)定。

(2)、起始密碼子：ATG,翻譯蛋白質(zhì)時(shí)第一個(gè)三聯(lián)密碼子，編碼甲硫氨酸。

(3)、終止密碼子：有三個(gè)，TAG、TGA、TAA,翻譯蛋白質(zhì)時(shí)用其中的一個(gè)終止蛋白

質(zhì)合成。終止密碼子本身不編碼氨基酸。

(4)、5‘非翻譯區(qū)：轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)與起始密碼子之間的序列，是翻譯蛋白質(zhì)時(shí)，蛋白

質(zhì)合成工廠——核糖體的識(shí)別、結(jié)合位點(diǎn)。

(5)、3,非翻譯區(qū)：終止密碼子之后的一段序列，不編碼氨基酸。含有在mRNA末端加

多聚腺甘酸PolyA信號(hào)AATAAA,3,非翻譯區(qū)末端是加PolyA位點(diǎn)。

(6)、內(nèi)含子：基因內(nèi)的非編碼序列，稱內(nèi)含子，它能夠轉(zhuǎn)錄成RNA,在翻譯成蛋

白質(zhì)之前被剪切掉。內(nèi)含子以GT開始，以AG結(jié)束。GT稱為剪接供體，AG稱為剪

接受體。

(7)、外顯子：5,非翻譯區(qū)和它后面的編碼序列、3’非翻譯區(qū)和它前面的編碼序列、

其它編碼序列稱為外顯子，剪切后連在一起形成成熟mRNA。

5、轉(zhuǎn)錄與剪接

(1)mRNA前體：基因轉(zhuǎn)錄mRNA前體，在其5,端加帽，3，端加一串大約200

個(gè)腺甘酸殘基的長(zhǎng)鏈,稱PolyA尾巴。PolyA對(duì)mRNA從核內(nèi)向外轉(zhuǎn)運(yùn)以及調(diào)節(jié)mRNA

穩(wěn)定性起一定作用。mRNA前體含有內(nèi)含子。

(2)剪接：內(nèi)含子被剪切，拼接成成熟mRNA。

(三)、翻譯

翻譯定義：轉(zhuǎn)錄后的mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)到核外。以成熟mRNA為模板，在核糖體上指導(dǎo)蛋白

質(zhì)合成的過程稱為翻譯。

1、核糖體：核糖體是制造蛋白質(zhì)的工廠，由rRNA和多種蛋白質(zhì)組成，分為大小兩個(gè)

亞基，將結(jié)合在其上的mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。

2、密碼子：

編碼區(qū)每三個(gè)核甘酸構(gòu)成一個(gè)密碼子，稱三聯(lián)密碼子。

四種核甘酸A、T、G、C有43=64種組合，64個(gè)密碼子，其中61個(gè)密碼子編碼

20種氨基酸(起始密碼子AUG同時(shí)編碼甲硫氨酸)，3個(gè)密碼子UAA、UGA和

UAG為終止密碼子，不編碼氨基酸。

密碼子簡(jiǎn)并性：61個(gè)密碼子分配給20種氨基酸，因此出現(xiàn)了由多個(gè)密碼子編碼同一

種氨基酸的現(xiàn)象，稱為密碼子簡(jiǎn)并性。

密碼子簡(jiǎn)并性表現(xiàn)為三聯(lián)體的前兩個(gè)堿基相同，第三個(gè)堿基不同，但編碼同一種氨基酸。

如：UCU、UCC、UCA、UCG都編碼絲氨酸。密碼子由前面兩個(gè)堿基決定，第三個(gè)堿

基不同，稱為密碼子擺動(dòng)。

3、tRNA：tRNA平均含有70—80個(gè)堿基，攜帶特定的氨基酸到蛋白質(zhì)肽鏈上。

基因表達(dá)可用中心法則概述：

中心法則:,

DNA*—RNA蛋白質(zhì)，1957年Crick提出。

1970年，H.Temin和D.Baitimore發(fā)現(xiàn)反轉(zhuǎn)錄酶。

艾滋病、SARS、甲、丙型肝炎、西尼羅河病毒(westnilevirue)、埃博拉病毒等都

是RNA病毒。

RNA病毒由RNA和蛋白外殼組成。

RNA反轉(zhuǎn)錄酶DNA

稱前病毒DNA。

以前病毒DNA為模板轉(zhuǎn)錄成RNA。

轉(zhuǎn)錄成的RNA作為mRNA翻譯生成病毒蛋白質(zhì)，包裝成新的病毒。

轉(zhuǎn)錄成的RNA也可被反轉(zhuǎn)錄成DNA,成前病毒DNA。

瘋牛病：牛腦海綿狀病變。

在人類，稱克-雅氏病。

瘋牛病是傳染病。病原體稱骯粒，又稱骯病毒（Prion）。

骯粒是?種蛋白質(zhì)顆粒，不含核酸，傳染疾病機(jī)制？

哺乳動(dòng)物有PrP基因，編碼產(chǎn)生PrP蛋白。

PrP蛋白有二種構(gòu)型：PrPc、PrPsc,二者氨基酸組分和線性排列次序相同，但是空間

結(jié)構(gòu)不同。

正常腦組織PrP蛋白是PrPc

病變腦組織PrP蛋白是PrPsc,稱骯粒?

灰粒感染正常細(xì)胞，使PrP蛋白由PrPc變成PrPsc,這個(gè)過程是不可逆的。

PrPsc在神經(jīng)細(xì)胞逐步沉積，引起神經(jīng)細(xì)胞病變，有一個(gè)很長(zhǎng)的潛伏期。

（四）、基因表達(dá)調(diào)控

由于DNA的精確復(fù)制，人體所有細(xì)胞都包含相同、完整的基因組。而細(xì)胞不同，是由

于基因表達(dá)不同。不同時(shí)空，基因表達(dá)不一樣?；虮磉_(dá)受到精密調(diào)控。

基因表達(dá)的第一步是轉(zhuǎn)錄成mRNA,第二步是翻譯成蛋白質(zhì)，因此：

基因表達(dá)的調(diào)控表現(xiàn)在四個(gè)層次：

轉(zhuǎn)錄水平（轉(zhuǎn)錄起始、延伸、中止的調(diào)控）

轉(zhuǎn)錄后水平（mRNA的剪接、修飾）

翻譯水平（翻譯起始、延伸、終止的調(diào)控）

翻譯后水平（蛋白質(zhì)折疊、修飾的調(diào)控）

1、轉(zhuǎn)錄水平

轉(zhuǎn)錄是基因表達(dá)的第一步，也是最關(guān)鍵的一步?；虮磉_(dá)調(diào)控的第一步就是決

定該基因是否轉(zhuǎn)錄。對(duì)于任何一個(gè)鏈鎖過程，控制其第一步是最為經(jīng)濟(jì)和有效的。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控由DNA元件與稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)相互作用完成。

（1）順式作用元件

順式作用元件：與靶基因處在同一條染色體上起調(diào)控作用的DNA序列，通常不編碼氨

基酸。

1）、啟動(dòng)子：緊靠基因5,端的DNA序列元件，決定基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、控

制mRNA數(shù)量、決定轉(zhuǎn)錄的組織特異性。

起始密碼子上游-30位點(diǎn)：TATA序列、-70—80位點(diǎn)：CCAAT序歹U是RNA聚合酶

識(shí)別和結(jié)合位點(diǎn)。TATA序列使轉(zhuǎn)錄精確起始，CCAAT序列控制轉(zhuǎn)錄頻率。

啟動(dòng)子還含有正性調(diào)節(jié)區(qū)域和負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)域。

正性調(diào)節(jié)區(qū)域：正性轉(zhuǎn)錄因子作用于正性調(diào)節(jié)區(qū)域，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。

負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)域：負(fù)性轉(zhuǎn)錄因子作用于負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)域，抑制轉(zhuǎn)錄。

2）增強(qiáng)子：增強(qiáng)附近一個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄?？梢栽诨虻?,端、3,端或基因內(nèi)部（內(nèi)含

子中）。轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)作用能跨越相當(dāng)長(zhǎng)的距離并且相對(duì)地不受距離變化的影響。即使序列

顛倒仍然起作用。有?定的組織特異性。

正性調(diào)節(jié)區(qū)域：正性轉(zhuǎn)錄因子作用于正性調(diào)節(jié)區(qū)域，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。

負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)域：負(fù)性轉(zhuǎn)錄因子作用于負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)域，抑制轉(zhuǎn)錄。

（2）、反式作用蛋白因子：即轉(zhuǎn)錄因子，能與啟動(dòng)子、增強(qiáng)子相互作用從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)

錄的蛋白質(zhì)?？煞譃檎赞D(zhuǎn)錄因子、負(fù)性轉(zhuǎn)錄因子。

正性轉(zhuǎn)錄因子作用于啟動(dòng)子、增強(qiáng)子正性調(diào)節(jié)區(qū)域，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。

負(fù)性轉(zhuǎn)錄因子作用于啟動(dòng)子、增強(qiáng)子負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)域，抑制轉(zhuǎn)錄。

正性轉(zhuǎn)錄因子、RNA聚合酶、啟動(dòng)子形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，才能起始轉(zhuǎn)錄。

2、轉(zhuǎn)錄后水平：mRNA前體的剪接、修飾

內(nèi)含子的去除，包括可變剪接；

5,加帽

3,加poly—A尾

3、翻譯水平

翻譯因子磷酸化調(diào)控：蛋白質(zhì)生物合成的起始、延伸和終止，都有許多蛋白質(zhì)參與，稱翻譯

因子。

翻譯因子磷酸化、去磷酸化可激活或抑制蛋白質(zhì)合成。

4、翻譯后水平

蛋白質(zhì)多肽的切割加工：如信號(hào)肽的去除

氨基酸的修飾：特定氨基酸位點(diǎn)的糖基化，磷酸化

在分子伴侶的輔助下蛋白質(zhì)的正確折疊(形成特定的二級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu))

這樣就形成了最終具生物活性的蛋白質(zhì)。

四、遺傳物質(zhì)變異

遺傳物質(zhì)變異包括染色體異常和基因突變。

(?)、染色體異常

分為數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常。

1、數(shù)目異常

單倍體：人類正常配子染色體只有一個(gè)備份，稱為單倍體，23條染色體。

整倍體：是指體細(xì)胞中染色體數(shù)目是正常單倍體配子中所含染色體數(shù)N的整倍數(shù)。

正常體細(xì)胞中的染色體數(shù)是二倍體，46條染色體。

染色體倍性的改變會(huì)造成異常，如三倍體(69條染色體)就是一種常發(fā)生在自發(fā)流產(chǎn)中

的整倍體染色體數(shù)目異常。

非整倍體：不是整倍體的染色體數(shù)目。通常是46條染色體中某?條染色體多了一個(gè)額

外的拷貝，即三體性；或缺失某一條染色體，即單體性。

2、染色體結(jié)構(gòu)異常

染色體結(jié)構(gòu)異常稱染色體畸變，包括：

染色體片斷的缺失

染色體片斷的重復(fù)

染色體片斷的倒位

染色體片斷的易位

(1)缺失：

缺失指染色體的部分丟失

(2)、重復(fù)：

重復(fù)指染色體的某一區(qū)段有額外的重復(fù)拷貝。

(3)、倒位：

倒位是山于同一條染色體上發(fā)生了兩次斷裂，產(chǎn)生的斷片顛倒180度重新連接造成。

(4)、易位：

易位是指兩條或多條染色體之間片段的交換。

染色體異常的臨床后果：

自發(fā)流產(chǎn)：從數(shù)量上講，染色體異常的主要臨床后果發(fā)生在出生前，大約50%或更多的

自發(fā)流產(chǎn)胎兒有嚴(yán)重的染色體異常。

出生缺陷：先天性染色體異常的第二大臨床后果是出生缺陷，其普遍特點(diǎn)是生長(zhǎng)發(fā)

育遲緩、智力低下和特征性異常體征。

(-)＞基因突變

基因中的DNA序列發(fā)生改變，稱基因突變。

基因突變分點(diǎn)突變和移碼突變。

1、點(diǎn)突變：?jiǎn)蝹€(gè)堿基發(fā)生變化，即種堿基變成另一種堿基。

（1）、同義突變

改變后的密碼子編碼相同的氨基酸。

與密碼子的簡(jiǎn)并性有關(guān)。

沒有突變效應(yīng)。

（2）、錯(cuò)義突變

改變后的密碼子編碼不同的氨基酸。

有些錯(cuò)義突變嚴(yán)重影響蛋白質(zhì)活性，甚至使活性完全損失；

有些錯(cuò)義突變的產(chǎn)物仍有部分活性；

有些錯(cuò)義突變不影響蛋白質(zhì)活性。

這主要與所改變的氨基酸對(duì)蛋白質(zhì)功能的重要性有關(guān)。

（3）、無義突變

編碼區(qū)的單堿基突變導(dǎo)致終止密碼子（TAG、TGA、TAA）的形成，使翻譯提前終止，

形成不完全的蛋白質(zhì)肽鏈，其產(chǎn)物通常沒有活性

2、移碼突變

移碼突變是指基因編碼區(qū)插入或缺失1、2或4個(gè)堿基而導(dǎo)致的閱讀框移位，產(chǎn)生不同

于原來的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。

如果插入或缺失的堿基正好是3個(gè)，那么產(chǎn)生的蛋白質(zhì)產(chǎn)物多1個(gè)或少1個(gè)氨基酸，而

不完全打亂整個(gè)蛋白質(zhì)氨基酸序列。

五、人類疾病遺傳方式

（一）、遺傳學(xué)基本概念

基因座位：染色體上特定基因的位置。

等位基因：一個(gè)既定基因座上，一個(gè)基因的替換形式（有時(shí)會(huì)有兩個(gè)以上的替換形式）。

若在兩條同源染色體同一個(gè)基因座位上的兩個(gè)等位基因相同，則該個(gè)體在此基因座為純

合，即為純合子；反之，則為雜合子。

復(fù)等位基因：同基因座位上有多種等位基因替換形式。如：決定人的ABO血型的有

IA,IB,i,三個(gè)復(fù)等位基因。人的血型也相應(yīng)有多種表型A、B、0、AB型。

一個(gè)基因座位上只能有一種等位基因形式。

基因型：兩條同源染色體上相對(duì)應(yīng)的一個(gè)特定的基因座上的兩個(gè)等位基因組成形式。

表型：基因型和環(huán)境因素相互作用，所能觀察到的結(jié)果，尤其是一個(gè)或一些特異基因的

可見表型。（性狀特征）

顯性性狀、隱性性狀：一對(duì)等位基因，其中一個(gè)等位基因的性狀在雜合子表達(dá)，則叫顯

性性狀，等位基因用大寫字母表示，如A；反之，則為隱性性狀，等位基因用相對(duì)應(yīng)的

小寫字母表示，如a。

共顯性：兩個(gè)等位基因的性狀在雜合子都能表達(dá)。

基因型的表示：

一對(duì)等位基因A和a,基因型有三種狀況：AA、Aa和aa。

顯性性狀等位基因A在AA和Aa中都能表現(xiàn)性狀，隱性性狀等位基因a只能在aa中

表現(xiàn)性狀。

如白化病，正常等位基因相對(duì)于疾病基因是顯性，可用W表示；疾病基因是隱性，用w

表示。

基因型WW、Ww正常，ww表現(xiàn)白化病。

亨廷頓舞蹈癥：疾病等位基因相對(duì)于正常等位基因是顯性，可用H表示；正常等位基

因是隱性，用h表示。

基因型HH、Hh表現(xiàn)舞蹈癥，hh正常。

在ABO血型基因座位存在三個(gè)復(fù)等位基因：IA、IB和i。

IA和IB共顯性，IA、IB對(duì)i顯性，i為隱性等位基因。

A型血的基因型：IAIA、IAi,

B型血的基因型：IBIB、IBio

。型血的基因型：ii。

AB型血的基因型：IAIB,IA、IB共顯性。

（二）、孟德爾遺傳定律

約翰.格里戈.孟德爾

（JohannGregorMendel,1822-1884）奧地利布隆（現(xiàn)在是捷克的布爾諾）神甫，揭示了

生物體的遺傳定律，奠定了遺傳學(xué)的科學(xué)基礎(chǔ)。

1、孟德爾第一定律：分離定律

孟德爾研究了豌豆7對(duì)性狀的遺傳規(guī)律，得出了分離定律。

孟德爾的設(shè)想

遺傳性狀由遺傳因子決定

遺傳因子在體細(xì)胞內(nèi)成對(duì)存在，每對(duì)決定一對(duì)相對(duì)性狀。只有性細(xì)胞中，遺傳因子成單

出現(xiàn)。

在性細(xì)胞形成時(shí)，成對(duì)遺傳因子相互分離，進(jìn)入不同的性細(xì)胞。

性細(xì)胞的結(jié)合隨機(jī)進(jìn)行

孟德爾用測(cè)交的方法證明了他的假設(shè)。

將F1雜種（Rr）與隱性親本（rr）進(jìn)行授粉，其后代果然產(chǎn)生50%飽滿種子，50%

皺褶種子。

（三）、人類遺傳方式

1、常染色體顯性遺傳

2、常染色體隱性遺傳

3、伴性遺傳

4、線粒體遺傳

5、染色體異常

6、多基因遺傳

1、常染色體顯性遺傳：基因位于常染色體上，單個(gè)拷貝就能表現(xiàn)性狀。

（1）、常染色體顯性遺傳一般規(guī)律:家族性高膽固醇血癥,ABO、Rh血型遺傳

1）家族性高膽固醇血癥

病癥：血中膽固醇增高，早熟性動(dòng)脈粥樣硬化，在生命早期發(fā)生心肌梗死或突發(fā)心臟

病。

機(jī)理：低密度脂蛋白富含膽固醇。肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體缺乏，使低密度脂蛋

白不能進(jìn)入肝細(xì)胞被分解，在血液中濃度增高。

常染色體顯性遺傳以垂直方式，從一代傳遞到下一代。

子代受累的概率是50%,是預(yù)期值，實(shí)際可能發(fā)生偏差，就如生男孩、女孩，概率是乘

積。

家族性高膽固醇血癥是常染色體顯性遺傳，診斷一名患者就可以立即鑒別一群高膽固醇

血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的高危人群。所有一級(jí)親屬有50%患病的可能，因進(jìn)行檢查。高膽

固醇血癥在兒童中也存在，所以可在早期進(jìn)行檢查，通過飲食和藥物加以預(yù)防。

2）ABO、Rh血型遺傳

在ABO血型基因座位存在三個(gè)復(fù)等位基因：IA、IB和i。

IA、IB共顯性

IA、IB對(duì)i顯性，i為隱性等位基因。

A型血的基因型：IAIA、IAi,

B型血的基因型：IBIB,IBi,

。型血的基因型：ii,

AB型血的基因型：IAIB。

AB0血型的機(jī)理：

A型血.：IA在紅細(xì)胞表面產(chǎn)生A抗原

B型血：IB在紅細(xì)胞表面產(chǎn)生B抗原

0型血：無A、B抗原

AB型血：有A、B抗原。

抗原和抗體結(jié)合，會(huì)使血細(xì)胞凝集，發(fā)生凝血反應(yīng)。

A型血：有天然的IB抗體（3。

B型血：有IA抗體a=

0型血：有a、p抗體。

AB型血：無a、?？贵w。

抗原和相應(yīng)的抗體結(jié)合（A和a,B和（3）,會(huì)使血細(xì)胞凝集，發(fā)生凝血反應(yīng)。

輸血者血清不親和抗體一部分被受血者組織吸收，同時(shí)輸入的血液被稀釋，使輸血者抗

體濃度很大程度地降低，不足以引起明顯的凝血反應(yīng)。凝血反應(yīng)由輸血者抗原決定。但

是有可能的話，不同血型之間的輸血，還是以避免為好。

ABO血型的例外：

孟買型：0型男子和B型女子結(jié)婚，生育?個(gè)表型為0型的女孩，該女孩長(zhǎng)大后和

?個(gè)A型男子結(jié)婚，生育二個(gè)女孩，?個(gè)O型，一個(gè)AB型。

抗原的形成由多個(gè)基因控制。

順式AB（cisAB）型：AB型的婦女和0型的男子結(jié)婚，生育了0型的子女。

通常IA和IB是位于一對(duì)同源染色體上的，即反式AB（transAB）,少數(shù)人（0.18%。）

由于交換重組IA與IB位于同一條染色體上而另一條同源染色體上沒有等位基因，所以

當(dāng)順式AB的同源染色體進(jìn)入配子，這個(gè)配子和正常O型的配子結(jié)合時(shí)，合子發(fā)育為O

型。

Rh血型、新生兒溶血癥：

符合AB0血型輸血原則，偶爾會(huì)發(fā)生輸血反應(yīng)。這是因?yàn)槿说难羞€存在Rh血型。

Rh血型為常染色體顯性遺傳，RR、Rr紅細(xì)胞表面存在Rh抗原，為Rh陽性；rr無Rh

抗原，為Rh陰性。等位基因r的頻率很低，所以人群中Rh陰性（rr純合子）很少,

約為千分之三，浙江杭州472位Rh陰性者在浙江省血液中心登記在冊(cè)，支撐著該中心

的“稀有血型庫”（2005,2,18新民晚報(bào)）

2005年6月14日上海誕生Rh陰性獻(xiàn)血志愿者俱樂部。

Rh陰性的人，輸入Rh陽性血，體內(nèi)就會(huì)產(chǎn)生Rh抗體，發(fā)生凝血反應(yīng)。

典型的是新生兒溶血癥。Rh陽性父親和Rh陰性母親，生Rh陽性胎兒。

分娩時(shí)，胎兒血經(jīng)胎盤進(jìn)入母體，使母親產(chǎn)生Rh抗體，但這不影響母親，因?yàn)槟赣H體

內(nèi)不存在Rh抗原，也不影響第一胎，因?yàn)榭贵w是在胎兒出生后產(chǎn)生的。

在懷第二胎時(shí)，如胎兒還是Rh陽性，母親血液中的抗體就會(huì)經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒，與抗原

結(jié)合，破壞胎兒血細(xì)胞，使胎兒死亡，稱新生兒溶血癥。

預(yù)防措施：對(duì)可能出生新生兒溶血癥的Rh陰性母親，在第一胎分娩后的48小時(shí)內(nèi)，肌

肉注射抗Rh的Y球蛋白，使產(chǎn)婦在開始產(chǎn)生抗體之前，就把不相容的Rh陽性細(xì)胞排除

掉。

如第一胎墮胎或流產(chǎn)，在懷第二胎時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生新生兒溶血癥。

假如母親為Rh陽性，胎兒為Rh隱性，則不會(huì)產(chǎn)生溶血，因?yàn)槟赣H體內(nèi)產(chǎn)生的抗原進(jìn)入

胎兒體內(nèi)，胎兒此時(shí)尚無產(chǎn)生抗體的能力。

（2）、常染色體顯性遺傳的特殊表現(xiàn)：

1）生殖細(xì)胞突變（II型成骨不全，軟骨發(fā)育不全）：

II型成骨不全：

病癥:是一種產(chǎn)期致死性常染色體顯性疾病，患者出生時(shí)即有數(shù)不清的骨折，常在

出生后幾周或幾個(gè)月內(nèi)死亡。

機(jī)理：形成骨骼的膠原缺乏。

II型成骨不全患者在出生后幾周或幾個(gè)月內(nèi)就死亡，是?種不能生育的致死性疾病，所

有的病例都是由雙親之一生殖細(xì)胞發(fā)生新的突變引起，是散發(fā)病例。

軟骨發(fā)育不全：

病癥：短肢性侏儒癥。

機(jī)理：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體基因突變，影響軟骨發(fā)育。

該病導(dǎo)致生育力明顯下降，80%以上的病例屬患者雙親之一的生殖細(xì)胞發(fā)生突變，

是散發(fā)病例。

有證據(jù)表明，父親年齡的增高可能增加突變風(fēng)險(xiǎn)。

軟骨發(fā)育不全中突變的基因編碼111型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，這種受體介導(dǎo)纖維細(xì)

胞生長(zhǎng)因子對(duì)軟骨的效應(yīng)。幾乎所有受累個(gè)體都有這個(gè)基因的完全相同的核甘酸突變。

2）、外顯率不完全：紅斑性肢痛病

3）、延遲發(fā)病：多囊腎病、亨廷頓舞蹈癥

1）多囊腎病：雙側(cè)腎腫大并有許多囊腫，血尿，高血壓，腹痛和進(jìn)行性腎衰竭，許多

病人通常直到40歲或更晚才發(fā)生癥狀。直到20歲腎臟這種特征性囊腫才能用超聲和

放射學(xué)的技術(shù)檢測(cè)出來。

2）亨廷頓舞蹈癥：進(jìn)行性神經(jīng)性疾病，其特征為運(yùn)動(dòng)異常（舞蹈癥），癡呆，平均發(fā)

病年齡大約35歲。

多囊腎病、亨廷頓舞蹈癥發(fā)病較晚，有可能攜帶致病基因的個(gè)體在疾病出現(xiàn)癥狀之前生育

后代并死于無關(guān)的原因，在系譜圖上不顯示出來，表現(xiàn)為形狀隔代遺傳。

4）、生殖系嵌合體：I型神經(jīng)纖維瘤

病癥：皮膚上有棕色斑點(diǎn)，稱“牛奶咖啡斑”，表皮和皮下良性纖維瘤沿神經(jīng)生長(zhǎng)。

偶爾會(huì)在一個(gè)早先沒有該病家屬史的家系中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)或更多的常染色體顯性遺傳病兒

童。因?yàn)樾碌耐蛔兪呛币娛录豢赡艹霈F(xiàn)重復(fù)突變受累個(gè)體。更為可能的解釋是生殖

系嵌合體，親代的生殖母細(xì)胞發(fā)生突變，導(dǎo)致生殖細(xì)胞的一部分或全部帶有突變。

5）早顯現(xiàn)象：強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良

病癥：肌無力，肌肉收縮松弛。

遺傳特點(diǎn)：在連續(xù)世代中發(fā)病年齡一代比一代早，且病癥加重。

原因：在基因3,非翻譯區(qū)存在一個(gè)GCT三連體重復(fù)。正常個(gè)體5-35拷貝，受累個(gè)體＞50,

在連續(xù)世代中重復(fù)數(shù)目增加，表現(xiàn)為發(fā)病年齡一代比一代早，且病癥加重。

（5）、純合性受累個(gè)體

兩個(gè)雜合性受類個(gè)體婚配可產(chǎn)生純合性受類后代。

在大多數(shù)病例中，純合性受類個(gè)體比雜合性受類個(gè)體嚴(yán)重。

家族性高膽固醇血癥純合子膽固醇高水平增高，并在兒童中發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化心血管

病。

相反，亨廷頓舞蹈癥純合子并不比雜合子病情嚴(yán)重。

2、常染色體隱性遺傳

1）、常染色體隱性遺傳一般規(guī)律：白化病、先天性高度近視等

常染色體隱性遺傳例子：

A、先天性代謝缺陷：

黑尿?。喝蹦蚝谒彷^化酶。

白化?。喝崩野彼崦?。酪氨酸要經(jīng)過酪氨酸酶的作用，才能形成黑色素。

苯丙酮尿癥：缺苯丙氨酸羥化酶。苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼帷?/p>

半乳糖血癥：缺葡萄糖-1-磷酸尿甘轉(zhuǎn)移前，不能代謝半乳糖。半乳糖在血中累積。

臨床癥狀：嘔吐和腹瀉，肝臟逐漸腫大，生長(zhǎng)延緩，智力低下，往往在嬰兒期死亡。

如發(fā)現(xiàn)得早，食物中不含有乳糖、半乳糖（不能喂奶），則生長(zhǎng)發(fā)育可以相當(dāng)正常

72丫62<±$?。℅M2神經(jīng)節(jié)昔酯貯積癥）：缺乏一種溶酶體酶——氨基己糖甘酯酶A活

性，退行性神經(jīng)性疾病，在北歐猶太人中約占3%。

B、鐮狀細(xì)胞貧血.：在非裔美國(guó)人中約占8%。鐮狀細(xì)胞阻塞微循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)臟器官嚴(yán)重

損傷。

地中海貧血：血紅蛋白是由兩條a一珠蛋白鏈和兩條p一珠蛋白鏈組成的四聚體。地

中海貧血是由于a—珠蛋白鏈和p一珠蛋白鏈合成不平衡，造成多余的珠蛋白鏈沉積

在細(xì)胞膜上，改變了膜的通透性和硬度，導(dǎo)致溶血性貧血根據(jù)缺乏的珠蛋白鏈的不同，

地中海貧血又可分為a地中海貧血和P地中海貧血：a地中海貧血是由于位于16號(hào)染

色體的a一珠蛋白基因發(fā)生突變，導(dǎo)致a一珠蛋白鏈合成缺乏；0地中海貧血是山

于位于11號(hào)染色體的。一珠蛋白基因發(fā)生突變，導(dǎo)致P一珠蛋白鏈合成缺乏。

a地中海貧血：

每條16號(hào)染色體上有2個(gè)a一珠蛋白基因。

正常：aa/aa

靜止攜帶者:aa/a-或a-/aa,完全無癥狀

相對(duì)無癥狀:aa/--或a-/a-

貧血:a-/—

-/-:死胎或早期新生兒死亡

a地中海貧血：

每條16號(hào)染色體上有2個(gè)a一珠蛋白基因。

正常：aa/aa

靜止攜帶者:aa/a-或a-/aa,完全無癥狀

相對(duì)無癥狀:aa/--或a-/a-

貧血:a-/—

-/-:死胎或早期新生兒死亡

B地中海貧血:每條11號(hào)染色體上只有一個(gè)p一珠蛋白基因

常染色體隱性遺傳

伏正常

時(shí)：不產(chǎn)生B―珠蛋白

B+：有突變，但仍能產(chǎn)生p一珠蛋白

雜合子:無癥狀，郎o、pp+

中間型：2個(gè)輕微的P+或1個(gè)非常輕微的B+、1個(gè)伙），有癥狀，但不需要輸血

嚴(yán)重型：2個(gè)%或1個(gè)伙）、1個(gè)嚴(yán)重的P+,依賴輸血

2）常染色體隱性遺傳病識(shí)別

由于雙親都是攜帶者，子女受累的風(fēng)險(xiǎn)僅為1/4,因此，大多數(shù)常染色體隱性遺傳病受

累個(gè)體呈現(xiàn)散發(fā)病例，即在一個(gè)家庭中，僅有一個(gè)受累成員。

常染色體隱性遺傳病不在連續(xù)時(shí)代中出現(xiàn)。

從表面性狀較難識(shí)別常染色體隱性遺傳病。

有力的工具是鑒別雜合子即攜帶者。

3）基因座異質(zhì)性：先天性耳聾

來之兩個(gè)先天性耳聾家系純合子，其子代全部正常，原因：兩個(gè)耳聾隱性基因不在同一

個(gè)基因座上。

4）近親結(jié)婚（親屬級(jí)別、親緣系數(shù)、近交系數(shù)）：

常染色體隱性遺傳病需要兩個(gè)隱性等位基因純合才表現(xiàn)疾病，概率通常很低，近親結(jié)婚

大大提高常染色體隱性遺傳病發(fā)病概率。

3、伴性遺傳決定性狀的基因位于性染色體上

（1）、X連鎖顯性遺傳：抗維生素D佝僂病

病癥：低血磷、高尿磷、短身材、骨骼畸形。

遺傳機(jī)理：基因位于X染色體，顯性。

父親傳遞：女兒全患病，兒子全正常，父親傳給女兒。

X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：母親能傳遞兒女，但父親只能傳遞給女兒，不能傳遞給兒子。

（2）X連鎖隱性遺傳：血友病A、B,杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良，紅綠色盲

遺傳機(jī)理：基因位于X染色體，隱性。

血友病A：缺乏凝血因子VHI,以軟組織、關(guān)節(jié)出血為主要特征。

血友病B：缺乏凝血因子IX。發(fā)病率約為血友病A的1/10。

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良：進(jìn)行性肌無力，男孩不到5歲就開始發(fā)病，通常在20多歲死于呼吸

系統(tǒng)并發(fā)癥

紅綠色盲：分不清紅綠。

X連鎖隱性遺傳：當(dāng)母親為雜合攜帶者時(shí)，女兒表型正常，50%為攜帶者；兒子50%

正常，50%患病，因?yàn)槟行灾挥幸粭lX染色體，帶有一個(gè)疾病等位基因就患病。當(dāng)母

親為患病純合子時(shí)，女兒表型正常，全部為攜帶者；兒子全部患病。X連鎖隱性遺傳表

現(xiàn)為母親傳遞給兒子。

X連鎖隱性遺傳：當(dāng)父親為半合受累，母親為純合正常時(shí)，女兒為攜帶者；兒子正常。

（3）、Y染色體連鎖遺傳：人類耳道長(zhǎng)毛，基因位于Y染色體上。

（4）、伴性遺傳的例外：從性遺傳（男子早禿）

從性遺傳是指基因在常染色體上，但由于受到性激素的作用，在不同性別中表達(dá)不同.

如人類頭發(fā)的早禿（Baldness）就屬于從性遺傳。男性雜合就能表現(xiàn)，女性純合才能表

現(xiàn)，所以很少女性早禿。

4、線粒體遺傳

在人類，除了細(xì)胞核染色體DNA外，細(xì)胞質(zhì)線粒體中也存在DNA,也能傳遞遺傳信

息。每個(gè)細(xì)胞含有2—100個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中有5—10個(gè)環(huán)狀DNA.

線粒體遺傳：母系遺傳，Leber遺傳性視神經(jīng)病，該病喪失了中心視野，并繼發(fā)視神經(jīng)

退化。通常在二十幾歲時(shí)發(fā)生不明原因的突發(fā)性視力喪失。

5、染色體異常

染色體異常分為結(jié)構(gòu)異常和數(shù)目異常。

（1）、染色體結(jié)構(gòu)異常

染色體片斷的重復(fù)

染色體片斷的缺失

染色體片斷的倒位

染色體片斷的易位

易位：

易位是指兩條或多條染色體之間片段的交換。

易位主要有兩種類型：相互易位和羅氏易位(Robertsoniantranslocation)

1)、相互易位：兩條染色體發(fā)生斷裂后相互交換無著絲粒斷片形成兩條新的衍生染色體

為相互易位。

相互易位是比較常見的結(jié)構(gòu)畸變，在各號(hào)染色體間都可發(fā)生，新生兒的發(fā)生頻率約1-2

/1000。

相互易位僅有位置的改變，沒有可見的染色體片段的增減時(shí)稱為平衡易位(balanced

translocation),它通常沒有明顯的遺傳效應(yīng)。

然而平衡易位的攜帶者與正常人婚后生育的子女中，卻有可能得到一條衍生異常染色

體，導(dǎo)致某一易位節(jié)段的增多(部分三體性)或減少(部分單體性)，并產(chǎn)生相應(yīng)的效

應(yīng)。

易位雜合體，在產(chǎn)生配子之前的減數(shù)分裂前期I偶線期兩個(gè)正常染色體和兩個(gè)易位染色

體聯(lián)會(huì)成“十”字形象。兩個(gè)正常染色體和兩個(gè)易位染色體在后期I分離時(shí)表現(xiàn)二種分離

方式：

一種是鄰位分離：相鄰的四個(gè)染色體在后期I的2/2分離，只能產(chǎn)生重復(fù)、缺失染色體

的精子或卵子。

還有一種是對(duì)位分高：由于兩個(gè)正常染色體和兩個(gè)易位染色體在四體環(huán)內(nèi)是交替相連

的，所以后期I的交替式2/2分離，產(chǎn)生的精子和卵子或者獲得到兩個(gè)正常染色體，或

者獲得到兩個(gè)易位染色體，不缺少染色體的任何區(qū)段所以能發(fā)育成正常的個(gè)體。

2)羅氏易位：羅氏易位(Robertsoniantranslocation)為相互易位的?種特殊形式。

兩條近端著絲粒染色體(D/D,D/G,G/G)在著絲粒處或其附近斷裂后形成兩條衍

生染色體

一條山兩者的長(zhǎng)臂構(gòu)成，幾乎具有全部遺傳物質(zhì)；

而另一條由兩者的短臂構(gòu)成，由兩個(gè)短臂構(gòu)成的小染色體。由于缺乏著絲粒，故常丟失。

它的存在與否不引起表型異常。

羅氏易位通常又稱為著絲粒融合(centricfusion)0

在減數(shù)分裂時(shí).，由于由兩條短臂構(gòu)成的小染色體丟失，故在聯(lián)會(huì)時(shí)只有三條染色體參與，

形成三價(jià)體(trivalent)(.

三價(jià)體的分離方式有三種，即對(duì)位分離：結(jié)果產(chǎn)生一種正常的和一種平衡易位的配子。

鄰位-1和鄰一2位分離：結(jié)果均形成二體(重復(fù))或缺體的配子。這種配子在受精后

形成三體性或單體性的合子。

由于缺體的配子通常是致死的，因而實(shí)際上可能參與受精的配子只有三種：正常的、帶

有平衡易位的和導(dǎo)致三體性的配子。

羅氏易位的攜帶者盡管只有45條染色體，但除偶有男性不育外，沒有表型異常。這是

因?yàn)橐孜蝗旧w幾乎包括了兩條長(zhǎng)臂的全部，沒有基因的大量丟失，而丟失了兩條短臂

幾乎全是結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)。

(2)、染色體數(shù)目異常：

單倍體：人類正常配子染色體只有一個(gè)備份，稱為單倍體，23條染色體。

整倍體：是指體細(xì)胞中染色體數(shù)目是正常單倍體配子中所含染色體數(shù)N的整倍數(shù)。正

常體細(xì)胞中的染色體數(shù)是二倍體，46條染色體。染色體倍性的改變會(huì)造成異常，如

三倍體（69條染色體）就是一種常發(fā)生在自發(fā)流產(chǎn)中的整倍體染色體數(shù)目異常。

非整倍體：不是整倍體的染色體數(shù)目。通常是46條染色體中某一條染色體多了一個(gè)額

外的拷貝，即三體性；或缺失某一條染色體，即單體性。

（3）染色體異常的臨床后果：

自發(fā)流產(chǎn)：從數(shù)量上講，染色體異常的主要臨床后果發(fā)生在出生前，大約50%或更多的

自發(fā)流產(chǎn)胎兒有嚴(yán)重的染色體異常。

出生缺陷：先天性染色體異常的第二大臨床后果是出生缺陷，其普遍特點(diǎn)是生長(zhǎng)發(fā)育遲

緩、智力低下和特征性異常體征。

（4）常染色體缺陷：

t（9q34;22qll）:Phl或費(fèi)城染色體，慢性粒細(xì)胞白血病.

（由染色體的易位造成的，九號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)4帶與22號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)1帶發(fā)生

相互易位）.

1960年，美國(guó)費(fèi)城的研究者——賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士PeterNo

well和癌癥研究所醫(yī)學(xué)博士DavidHungerford證實(shí)，在慢性粒細(xì)

胞白血病病人的體內(nèi)有一種異常染色體。這一異常染色體后來被稱作“費(fèi)城染色體”。這

一異常改變導(dǎo)致一種新的異常蛋白質(zhì)（Ber-Ab1蛋白質(zhì)）的產(chǎn)生，刺激白血球增

殖失控，進(jìn)而導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)生。

5p-:貓叫綜合癥：新生兒哭聲像貓叫，智力低下。

（五號(hào)染色體短臂缺失）

47,+21：DOWN綜合癥：先天愚型。

（有47條染色體，其中21號(hào)染色體有3條）

Down綜合癥形成機(jī)理：

A、減數(shù)分裂染色體不分離

不分離發(fā)生在減數(shù)分裂，所形成的異常配子與正常配子結(jié)合后，就會(huì)出現(xiàn)合子細(xì)胞中某

一染色體的三體性或單體性。不分離可以發(fā)生在第一次減數(shù)分裂，也可以發(fā)生在第二次

減數(shù)分開。不分離產(chǎn)生的異常配子在受精后導(dǎo)致合子染色體異常，因此由合子分裂得來

的全身細(xì)胞都具有該種異常。

95%Down綜合癥患者的染色體基礎(chǔ)都是繼發(fā)于減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離所致的21三

體性。80%發(fā)生在減數(shù)分裂I期。在95%的病例中，這條多余的21號(hào)染色體來自

于母親。母親的年齡與其生育21三體性孩子的風(fēng)險(xiǎn)率之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。但是繼發(fā)于

易位的Down綜合癥則無此關(guān)聯(lián)。

B、非平衡易位

大約4%的Down綜合癥患者是非平衡易位的結(jié)果。

其中約60%涉及一條D組染色體（13、14或15）長(zhǎng)臂融合到21號(hào)染色體長(zhǎng)臂,

大部分是14號(hào)染色體。

大約一半的這種不平衡易位是患兒父母之一（通常為母親）在配子形成時(shí)新發(fā)生易位的

結(jié)果；其余是遺傳的結(jié)果，提示其他的家庭成員也可能是易位攜帶者。

大約40%的這種易位僅涉及G組染色體（21、22）,其中90%是明顯的21q；21q（21q

等臂染色體），這些幾乎都是新發(fā)生易位的結(jié)果。

C、Down綜合癥嵌合體：含有47,+21的細(xì)胞系和正常的細(xì)胞系，這些個(gè)體的癥狀較

輕。

Down綜合癥嵌合體由受精卵有絲分裂異常造成。

Down綜合癥平衡易位，如果母親是攜帶者，孩子的受累風(fēng)險(xiǎn)大約為10%-15%；如父親

是攜帶者，孩子的受累風(fēng)險(xiǎn)小于5%。平衡易位攜帶者的一級(jí)親屬有50%的概率也是攜

帶者

47,+13:Patau綜合癥：新生兒腦發(fā)育缺陷，嚴(yán)重的兔唇，頜裂，智力低下，多指（趾）。

（47條染色體，其中多了一條13號(hào)染色體）

（5）性染色體異常：

人的性別由Y染色體決定，Y染色體上有一?特定區(qū)段，稱為性決定基因SRY,產(chǎn)生睪丸

決定因子。

正常男性XY,有性決定基因SRY,產(chǎn)生睪丸。

正常女性XX,無性決定基因SRY,不產(chǎn)生睪丸，產(chǎn)生卵巢。

當(dāng)性染色體數(shù)目異?；蛐詻Q定基因SRY異常，會(huì)導(dǎo)致性別畸形。

非整倍體產(chǎn)生機(jī)制：減數(shù)分裂染色體分離不完全（以性染色體為例）

45,X:Turner綜合癥

（45條染色體，性染色體只有一條X）

Turner綜合癥（性腺發(fā)育不全）

外貌女性，個(gè)矮（1.3米左右）

第二性征發(fā)育不良，原發(fā)性閉經(jīng)，

肘外翻，盾狀胸，35%有心血管病，智力低下或正常.

染色體組成：45,X0

47,XXY:Klinefelter綜合癥

（47條染色體，多一條X染色體）

Klinefelter綜合癥（先天性睪丸發(fā)育不全）

外貌男性，睪丸萎縮，具有乳房，不育，

低智商.

身高＞183cm;

染色體組成：47,XXY

XYY或多個(gè)Y個(gè)體：

個(gè)高（1.80米以上），外貌男性，病癥類似47,XYY,智力一般較低，性格粗暴，易沖動(dòng),

生殖器官發(fā)育不良，多數(shù)不育。

多X、無Y女性：

表現(xiàn)為女性,眼距寬，外生殖器及第二性征多正常,有的月經(jīng)失調(diào)，類似21三體，智力發(fā)育遲

緩.

46,XX,男性：X、Y染色體易位，父源X染色體上有Y染色體SRY基因。

46,XY