重組溶瘤II型單純皰疹病毒生產(chǎn)技術(shù)規(guī)范（征求意見稿）

ICSCCSCBPIAⅠT/CBPIA0008—2024 Ⅰ Ⅱ 12規(guī)范性引用文件 1 4一般要求 25組織機構(gòu)和人員 36生產(chǎn)場地及設(shè)施設(shè)備 47生產(chǎn)管理 68采購控制和物料管理 9質(zhì)量控制 10包裝儲存和運輸 附錄A（規(guī)范性）生產(chǎn)檢定用細胞庫質(zhì)量標(biāo)準（以Vero 21附錄B（規(guī)范性）生產(chǎn)用病毒種子批質(zhì)量標(biāo)準 24 30ⅡT/CBPIA0008—2024本指南按照GB/T1.1-2020《標(biāo)準化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。本標(biāo)準適用于重組溶瘤II型單純皰疹病毒的生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制及質(zhì)量保證等活動。值得注意的是，如涉及重組溶瘤II型單純皰疹病毒生產(chǎn)及質(zhì)量相關(guān)變更的，應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行法規(guī)和變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則執(zhí)行，不得依據(jù)本標(biāo)準改變已經(jīng)批準的注冊生產(chǎn)工藝及質(zhì)控規(guī)程。本標(biāo)準由武漢濱會生物科技股份有限公司提出。本標(biāo)準由中國生化制藥工業(yè)協(xié)會歸口管理。本標(biāo)準起草單位：武漢濱會生物科技股份有限公司、北京昭衍藥物檢定研究有限公司、康希諾生物股份公司、廈門大學(xué)本標(biāo)準主要起草人（按拼音姓氏排序）：陳媛、范九梅、方志正、高凱、胡文言、金燕京、劉濱磊、李少偉、劉瓊、魯惠萍、毛澤勇、饒春明、石曉太、夏南、余鵬威、朱濤、周斌。1T/CBPIA0008—2024重組溶瘤II型單純皰疹病毒生產(chǎn)技術(shù)規(guī)范本標(biāo)準規(guī)定了采用基因工程技術(shù)重組修飾的II型單純皰疹病毒的生產(chǎn)技術(shù)要求，以確保重組溶瘤II型單純皰疹病毒的質(zhì)量。本標(biāo)準適用于人用重組溶瘤II型單純皰疹病毒原液及制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本標(biāo)準必不可少的條款。其中，凡是標(biāo)注日期的引用文件，僅標(biāo)注日期對應(yīng)的版本適用于本標(biāo)準；不標(biāo)注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修訂）適用于本標(biāo)準。在正文中引用文件時同樣適用以上規(guī)則。●《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）及無菌藥品和生物制品附錄●《中華人民共和國藥典》●《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》2022年）●《溶瘤病毒產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2023年）●ICHQ5：生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量●ICHQ6B：質(zhì)量標(biāo)準：生物技術(shù)產(chǎn)品以及生物制品的檢測方法和可接受標(biāo)準●ICHQ9：質(zhì)量風(fēng)險管理3術(shù)語、定義及縮略語3.1術(shù)語及定義下列術(shù)語和定義適用于本標(biāo)準。3.1.1單次收獲液（SingleHarvest）指在單一輪病毒生產(chǎn)或一個連續(xù)生產(chǎn)時段中，用同一病毒株接種于細胞基質(zhì)并一起培養(yǎng)和收獲的一定量病毒懸液。3.1.2原液（bulk）指用于制造最終配制物（FinalFormulation）或半成品（FinalBulk）的均一物質(zhì)。3.1.32T/CBPIA0008—2024半成品（FinalBulk）指由原液經(jīng)稀釋和（或）配制成均一的用于分裝至終容器的中間產(chǎn)物。3.1.4成品（FinalProducts）指半成品分裝（或經(jīng)凍干）、以適宜方式封閉于最終容器后，再經(jīng)目檢、貼簽、包裝后的制品。3.2縮略語下列縮略語適用于本標(biāo)準。HSV：單純皰疹病毒（HerpesSimplexVirusHSV2為II型單純皰疹病毒GMP：生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodManufacturingPractice）MOI：感染復(fù)數(shù)（MultiplicityofInfection）CCID50：半數(shù)細胞感染劑量（CellCultureInfectiousDose50）ELISA：酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay）EU：細菌內(nèi)毒素單位（EndotoxinUnit）BSA：牛血清白蛋白（BovineSerumAlbumin）HSA：人血白蛋白（HumanSerumAlbumin）ATCC：美國標(biāo)準菌種保藏中心（AmericanTypeCultureCollection）EHS：環(huán)境、健康與安全（Environment,Health,andSafety）4一般要求重組溶瘤II型單純皰疹病毒系經(jīng)過基因修飾的具有復(fù)制能力的病毒產(chǎn)品，其可選擇性地感染腫瘤細胞并在腫瘤細胞中復(fù)制以裂解腫瘤細胞，同時表達外源基因以提高相應(yīng)功能，還可通過刺激機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)達到治療目的。4.1生物安全要求由于重組溶瘤II型單純皰疹病毒是具有復(fù)制能力的活病毒，在基因修飾設(shè)計、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究和控制、貯存與運輸，以及臨床使用方面應(yīng)關(guān)注其對人員、動植物、微生物及環(huán)境潛在風(fēng)險的評估和控制，使其設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、使用和廢棄處理符合生物安全相關(guān)法規(guī)的要求。4.2環(huán)境要求為有效控制污染/交叉污染風(fēng)險，病毒生產(chǎn)用起始原材料（病毒種子批、生產(chǎn)用細胞庫系統(tǒng)）的制備，以及用于人體的病毒制劑的生產(chǎn)應(yīng)在符合GMP及其附錄的基本原則和相關(guān)3T/CBPIA0008—2024要求的環(huán)境中進行。4.3基本技術(shù)要求用于人體的病毒生產(chǎn)和檢定用設(shè)施、原材料及輔料、水、器具、動物等應(yīng)符合現(xiàn)行《中華人民共和國藥典》的有關(guān)要求。本標(biāo)準中所列的各項檢測的接受標(biāo)準都是針對符合GMP的產(chǎn)品而言。任何違反GMP或有未經(jīng)批準添加物質(zhì)所生產(chǎn)的病毒產(chǎn)品及其制劑，即使符合各項標(biāo)準或按照本標(biāo)準未檢出其添加物質(zhì)或相關(guān)雜質(zhì)，亦不能認為其符合規(guī)定。5組織機構(gòu)和人員5.1企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)置與產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理相適應(yīng)的組織機構(gòu)，配備足夠數(shù)量并具有相應(yīng)資質(zhì)（含學(xué)歷、執(zhí)業(yè)資格、接受過的培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，并以文件形式明確規(guī)定質(zhì)量、生產(chǎn)、物料、工程設(shè)備和儲運等人員崗位職責(zé)。所有人員應(yīng)當(dāng)明確和理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并履行職責(zé)。5.2企業(yè)的關(guān)鍵人員至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。關(guān)鍵人員應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（如化學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、藥學(xué)、中藥學(xué)、生物制藥等能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中切實履行職責(zé)，并以文件形式明確規(guī)定其崗位職責(zé)。5.2.1企業(yè)負責(zé)人對產(chǎn)品質(zhì)量全面負責(zé)，合理計劃、組織和協(xié)調(diào)，為實現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)提供必要的資源，建立完善的組織機構(gòu)和產(chǎn)品質(zhì)量管理體系；全面系統(tǒng)開展相關(guān)方質(zhì)量審核；確保產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等相關(guān)記錄與數(shù)據(jù)真實、準確、完整、可追溯。5.2.2質(zhì)量受權(quán)人需參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動；承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé)，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準。5.3員工培訓(xùn)5.3.1企業(yè)應(yīng)當(dāng)指定部門或?qū)Ｈ素撠?zé)培訓(xùn)管理工作，并建立培訓(xùn)方案或計劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存。5.3.2從事病毒生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括采購發(fā)運、設(shè)施設(shè)備維保人員）均應(yīng)根據(jù)其崗位要求的技能，定期進行相關(guān)法律法規(guī)、技術(shù)標(biāo)準、專業(yè)知識和技能及安全防護要求等方面的培訓(xùn)及考核，并納入個人培訓(xùn)檔案。5.3.3結(jié)合行業(yè)和產(chǎn)品生產(chǎn)最新發(fā)展和技術(shù)前沿，更新培訓(xùn)內(nèi)容，確保培訓(xùn)的實用性和先進5.4員工衛(wèi)生和健康要求4T/CBPIA0008—20245.4.1可能與病毒發(fā)生接觸的人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生操作規(guī)程培訓(xùn)及生物安全培訓(xùn)，包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容，最大限度地降低人員對產(chǎn)品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險。凡體表有傷口、患有傳染病或其他可能危及產(chǎn)品質(zhì)量的人員，不得從事直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)活動。5.4.2從事與病毒相關(guān)的生產(chǎn)操作、研究開發(fā)、質(zhì)量控制等可能與病毒接觸的人員應(yīng)接受相關(guān)生物安全的培訓(xùn)，并采取必要的生物安全防護措施，盡可能減少產(chǎn)品對人員的生物安全風(fēng)5.4.3從事生產(chǎn)相關(guān)的人員每年應(yīng)至少進行一次健康體檢，并建立健康檔案。5.4.4從事病毒制劑燈檢的工作人員應(yīng)每半年進行一次視力檢查，檢查結(jié)果納入個人健康檔6生產(chǎn)場地及設(shè)施設(shè)備6.1企業(yè)倉儲區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)應(yīng)在受控的區(qū)域內(nèi)，所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低原材料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止未經(jīng)批準人員的進入。采取適宜措施以有效防止蚊蠅等昆蟲、鼠類或其它動物進入生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)。6.2生產(chǎn)區(qū)要求6.2.1生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地、符合要求地存放設(shè)備、物料和產(chǎn)品。生產(chǎn)區(qū)的墻壁、地面、頂棚應(yīng)采用無毒、不滲水、耐沖洗的材料，應(yīng)當(dāng)平整無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落。地面應(yīng)防滑、無局部積水。按生產(chǎn)要求配備凈化空調(diào)系統(tǒng)。6.2.2病毒生產(chǎn)車間應(yīng)為專用廠房，處理病毒區(qū)域的主要操作間包括病毒接種間、純化間、半成品配制間及灌裝軋蓋間，本區(qū)域的人、物流走向應(yīng)滿足單向流的要求；不涉及病毒處理的操作間主要包括細胞間、配液間，暫存間等。車間環(huán)境潔凈級別的設(shè)置應(yīng)滿足非最終滅菌的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)及操作的要求。車間入口處應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)能力相適應(yīng)的洗手、消毒、干手設(shè)施。6.2.3車間內(nèi)應(yīng)設(shè)有能夠滿足生產(chǎn)用工具、器具和設(shè)備清洗或消毒的區(qū)域，其操作對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品不會造成污染。6.2.4生產(chǎn)區(qū)的D級潔凈車間可設(shè)置大小適宜的排水設(shè)施，其設(shè)計與安裝應(yīng)具備空氣阻斷5T/CBPIA0008—2024功能以防止倒灌。6.2.5病毒的生產(chǎn)環(huán)境、廠房設(shè)施與設(shè)備不應(yīng)對原材料、中間產(chǎn)品造成污染；潔凈度級別應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)定用途和生產(chǎn)操作相適應(yīng)。6.2.6宜采用密閉的隔離操作器進行病毒的制劑灌封操作；隔離操作器的背景環(huán)境的潔凈度級別可適當(dāng)降低，應(yīng)當(dāng)定期檢查隔離操作器的完整性。6.3倉儲區(qū)要求6.3.1倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉儲條件，冷凍或冷藏設(shè)施應(yīng)有預(yù)防突發(fā)事件的應(yīng)急措施，避免物料及產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。有通風(fēng)和照明設(shè)施，能滿足其物料或產(chǎn)品的存放貯存要求。6.3.2倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序存放各類物料和產(chǎn)品。倉儲區(qū)內(nèi)不同質(zhì)量狀態(tài)物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放，并有醒目的標(biāo)識。如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性。6.3.3接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應(yīng)當(dāng)能夠保護物料、產(chǎn)品免受外界氣候環(huán)境影響。接收區(qū)的布局和設(shè)施應(yīng)當(dāng)能夠確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。6.4質(zhì)量控制區(qū)要求質(zhì)量控制實驗室的設(shè)計應(yīng)當(dāng)使其與生產(chǎn)區(qū)分開，并確保適用于預(yù)定的用途，能夠避免差錯和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存。必要時，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室和理化操作室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。6.5設(shè)施設(shè)備6.5.1設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途，原材料處理和提取、純化使用的設(shè)備、管道、閥門和容器具等應(yīng)光潔、耐腐蝕、易清洗或消毒。6.5.2設(shè)備應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)使用，并制定設(shè)備使用、清潔、維護和維修管理操作規(guī)6T/CBPIA0008—2024程并保存相應(yīng)的記錄。應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備，包括清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法等。6.5.3生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)明設(shè)備編號、內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、批號沒有內(nèi)容物的應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。主要固定管道應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物及其流向。6.5.4應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準或計量檢定，并保存相關(guān)記錄。校準的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。所有經(jīng)校準的設(shè)備或儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準或計量檢定有效期。6.5.5凡與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面均應(yīng)采用不與其反應(yīng)、不釋放出微粒及不吸附物料的惰性材料。避免因設(shè)備自身材質(zhì)的原因影響產(chǎn)品質(zhì)量。6.5.6不銹鋼管道的固定連接應(yīng)采用氬氣保護的自動焊接，保證管道內(nèi)外表面的光潔度，不得使用螺紋連接，以避免產(chǎn)生死角。密封材料、過濾材料、墊圈墊片等，應(yīng)無毒、無污染、無析出物且不與產(chǎn)品發(fā)生相容性反應(yīng)。6.5.7設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對產(chǎn)品或容器造成污染，關(guān)鍵設(shè)備不用或少用潤滑劑。6.6生產(chǎn)用水生產(chǎn)用水應(yīng)當(dāng)采用飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)配備制藥用水系統(tǒng)，水質(zhì)應(yīng)能滿足產(chǎn)品生產(chǎn)及企業(yè)標(biāo)準要求。7生產(chǎn)管理7.1病毒生產(chǎn)起始原材料7.1.1生產(chǎn)和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統(tǒng)（主細胞庫和工作細胞庫）。細胞庫系統(tǒng)的建立、維護和檢定應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》的要求。7.1.2生產(chǎn)和檢定用毒種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)（主種子批和工作種子批）。種子批系統(tǒng)的建立、維護、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》的要求。7T/CBPIA0008—20247.1.3種子批和細胞庫建立、保存和使用的方式，應(yīng)當(dāng)能夠避免污染或變異的風(fēng)險。7.1.4種子批或細胞庫和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當(dāng)與注冊（IND、NDA/BLA）工藝中規(guī)定的一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。7.1.5在指定人員監(jiān)督下、經(jīng)批準的人員才能進行種子批和細胞庫操作。且應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)受控環(huán)境下建立種子批和細胞庫，以保護種子批、細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過程中，操作人員不得在同一區(qū)域同時處理不同活性或具有傳染性的物料（如病毒、細胞7.1.6種子批與細胞庫的來源、領(lǐng)用、制備、貯存及其穩(wěn)定性考察和復(fù)蘇、使用情況應(yīng)當(dāng)有記錄。7.1.7種子批和細胞庫應(yīng)分別在≤-70℃和≤-130℃條件下儲藏，儲存容器應(yīng)有明確的標(biāo)簽；冷藏溫度應(yīng)當(dāng)有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測；任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄；庫存臺賬應(yīng)當(dāng)長期保存。7.1.8不同種子批或細胞庫的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細胞庫應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下在不同地點分別保存，避免丟失。7.1.9貯存期間，主種子批和工作種子批儲存條件應(yīng)當(dāng)一致；主細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應(yīng)當(dāng)一致。一旦取出使用，不得再返回庫內(nèi)貯存。7.2生產(chǎn)病毒的原輔材料來源于不同供應(yīng)商，采購和日常管理應(yīng)遵循以下管理原則：7.2.1所有物料供應(yīng)商的確定及變更均應(yīng)進行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準后方可向其采購。7.2.2供應(yīng)商審計，應(yīng)評估供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系，考察其生產(chǎn)運輸過程對微生物、熱原、微粒污染等的控制能力。7.2.3物料驗收時需確認包裝完整性。物料驗收后應(yīng)及時按待驗狀態(tài)管理，直至放行。物料8T/CBPIA0008—2024使用應(yīng)“先進先出，近效期先出”的原則發(fā)放。7.2.4應(yīng)采取有效措施避免原輔料、中間品在收貨、轉(zhuǎn)運、存放中的混淆、差錯、污染和交叉污染。7.2.5物料進入潔凈區(qū)前應(yīng)進行脫外包處理，經(jīng)凈化后方可進入潔凈區(qū)。7.2.6動物來源的物料應(yīng)明確動物種屬，產(chǎn)地相對固定，如適用還應(yīng)出具無TSE或BSE污染的聲明。病毒生產(chǎn)原輔料的質(zhì)量標(biāo)準應(yīng)包括對動物源原材料的外源因子控制。不同來源的原輔料應(yīng)做質(zhì)量研究，確定不同來源的原材料生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量具有可比性。7.3應(yīng)當(dāng)制定病毒生產(chǎn)工藝規(guī)程并經(jīng)過批準，工藝規(guī)程中應(yīng)明確產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、生產(chǎn)工藝流程、關(guān)鍵工藝參數(shù)和控制范圍、中間品質(zhì)量控制項目及接受標(biāo)準等。應(yīng)制定標(biāo)準生產(chǎn)操作程序，對操作步驟進行詳細說明，以確保生產(chǎn)過程的有效運行和有效控制。7.4病毒的生產(chǎn)通常以病毒種子批和生產(chǎn)細胞基質(zhì)為起始原材料，工藝過程分為上游工藝和下游工藝。上游工藝包括生產(chǎn)細胞擴增、病毒接種及擴培、病毒釋放及酶解等步驟；下游工藝包括澄清過濾、層析純化、超濾濃縮、半成品配制及灌裝等步驟，最終經(jīng)檢定合格后包裝成制劑成品。典型的病毒生產(chǎn)關(guān)鍵工藝步驟和工藝控制點如下：7.4.1細胞復(fù)蘇與擴增：取工作細胞庫，復(fù)蘇，使用培養(yǎng)瓶/細胞工廠或生物反應(yīng)器進行逐級擴增培養(yǎng)，培養(yǎng)至病毒接種的細胞為一批。培養(yǎng)過程中應(yīng)對培養(yǎng)基組成、培養(yǎng)條件（溫度、二氧化碳濃度、攪拌轉(zhuǎn)速等）、培養(yǎng)時間、細胞傳代比率、細胞密度等工藝參數(shù)進行監(jiān)控。7.4.2病毒接種和擴培：通常使用生物反應(yīng)器結(jié)合微載體進行接種病毒前的細胞培養(yǎng)，達到接種病毒的細胞密度后取病毒工作種子批進行接種培養(yǎng)，根據(jù)細胞生長和病變發(fā)生情況，可加入新鮮維持液繼續(xù)培養(yǎng)，經(jīng)培養(yǎng)適宜時間，待細胞病變充分后結(jié)束培養(yǎng)；在病毒接種以前需取未接種病毒的生產(chǎn)對照細胞送樣檢定，病毒接種步驟應(yīng)對病毒感染復(fù)數(shù)（MOI）、病毒培養(yǎng)基組成、病毒培養(yǎng)條件（溫度、pH值、溶氧值和轉(zhuǎn)速）等進行監(jiān)控。9T/CBPIA0008—20247.4.3病毒釋放及收獲：接種病毒培養(yǎng)至細胞完全病變，加入病毒釋放液，取上清澄清過濾后收集濾過液以及過濾系統(tǒng)置換液合并成病毒初濾液，酶解病毒初濾液得到病毒收獲液。病毒釋放基于高滲原理，需對釋放液配方/配比、裂解時間、沉淀澄清參數(shù)進行監(jiān)控；初濾后進行酶解，去除宿主蛋白、宿主DNA，需關(guān)注初濾液組成、酶效價濃度、反應(yīng)時間等。7.4.4純化層析：對病毒收獲液進行層析，進一步去除宿主蛋白、宿主DNA及培養(yǎng)基成分殘留，如BSA，通常使用凝膠層析、親和層析及離子層析等填料介質(zhì)，利用分子大小、特異性結(jié)合、荷電、疏水性等方法進行雜質(zhì)去除；層析過程中應(yīng)對層析柱載樣量、線性流速、洗雜和洗脫條件（pH、鹽濃度等）、收集峰起止點進行監(jiān)控。7.4.5超濾濃縮：對層析獲取液進行超濾濃縮和換液，通過此步驟將病毒置換到山梨醇-肌醇緩沖液或者其他適宜緩沖液中，濃縮至適宜濃度，得到病毒原液，以便進行制劑的配制和灌裝。應(yīng)對超濾換液體積、跨膜壓、濃縮倍數(shù)等參數(shù)進行監(jiān)控。7.4.6半成品配制及灌裝：依據(jù)病毒原液的滴度及成品目標(biāo)滴度配制成病毒半成品，立即進行灌裝。整個過程應(yīng)當(dāng)保證無菌和避免污染及交叉污染，并進行相關(guān)監(jiān)控，應(yīng)基于風(fēng)險評估的結(jié)果確定灌裝的生產(chǎn)形式和方式，其生產(chǎn)形式和方式應(yīng)經(jīng)過無菌工藝驗證。7.5病毒生產(chǎn)現(xiàn)場應(yīng)有與生產(chǎn)工序相關(guān)的SOP，并應(yīng)按照工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作、進行記錄。7.6制定生產(chǎn)批次管理規(guī)程。生產(chǎn)批次劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。應(yīng)當(dāng)制定編制批號和確定生產(chǎn)計劃的管理規(guī)程。每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。7.7應(yīng)當(dāng)根據(jù)穩(wěn)定性研究或驗證數(shù)據(jù)規(guī)定中間品進行下一步操作前的存儲條件和存儲時間；同時根據(jù)起始物料及工藝中間品特性及貯存條件規(guī)定不同生產(chǎn)階段的生產(chǎn)時限；起始物料、中間品，應(yīng)進行必要的質(zhì)量控制，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。7.8制備的中間品應(yīng)有專人保管，并制定臺賬。T/CBPIA0008—20247.9應(yīng)當(dāng)制定無菌操作規(guī)程確保在生產(chǎn)的每一階段產(chǎn)品和物料均進行了無菌控制。制造過程產(chǎn)生的廢料應(yīng)及時經(jīng)處理后退出生產(chǎn)區(qū)域，防止污染生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備。7.10病毒生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)核算投入物料與產(chǎn)品產(chǎn)量，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有偏差必須查明原因，確認無潛在質(zhì)量風(fēng)險后方可進行產(chǎn)品放行。7.11生產(chǎn)期間使用的所有容器及主要設(shè)備、操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。除在標(biāo)識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)。7.12生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進行檢查，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留的上批產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及使用狀態(tài)，并保留檢查記錄。每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)對前次清場情況進行確認。7.13應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。如果出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。7.14不得將不合格批次產(chǎn)品與其他合格批次相混合，擬混合批次的每批原液均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)，單獨檢驗并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準。7.15病毒的生產(chǎn)應(yīng)采用保障終產(chǎn)品無菌的工藝過程，如除菌過濾工藝或全流程無菌工藝。7.16生產(chǎn)用緩沖液配制、直接接觸終產(chǎn)品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準。7.17生產(chǎn)病毒的高風(fēng)險操作區(qū)應(yīng)符合GMP和生物安全的相關(guān)要求。人員經(jīng)過更衣控制，物料和部件則需要經(jīng)過必要的清潔消毒或滅菌后方可進入無菌操作區(qū)域，使外界對無菌環(huán)境的影響降到最低。7.18物料應(yīng)通過物流通道進入潔凈區(qū)。T/CBPIA0008—20247.19控制相鄰房間壓差（氣流方向）對保護生產(chǎn)操作起著關(guān)鍵作用。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa。潔凈室壓差的設(shè)計通常是氣流由高潔凈級別流向低潔凈級別。7.20生產(chǎn)病毒相關(guān)潔凈區(qū)應(yīng)有門禁系統(tǒng)，限制無關(guān)人員進出潔凈區(qū)，并對進出潔凈區(qū)的人數(shù)進行控制，最大允許進入的人員數(shù)量應(yīng)經(jīng)過驗證。盡可能減少非必要人員進出潔凈區(qū)的次7.21應(yīng)當(dāng)定期對公用設(shè)施進行維修保養(yǎng)，使其達到生產(chǎn)的必要條件：7.21.1制藥用水系統(tǒng)：應(yīng)有效地控制系統(tǒng)的微生物或細菌內(nèi)毒素的污染水平，設(shè)定企業(yè)內(nèi)控警戒限度及糾偏限度，以便及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢或異常，并采取措施。7.21.2壓縮空氣系統(tǒng)：進入無菌區(qū)（通常指B級和A級區(qū)）使用點的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，可通過控制過濾前壓縮空氣的微生物限度、除菌過濾器的截留能力和完整性來確保除菌過濾的效果，達到所進入?yún)^(qū)域空氣的微生物限度水平。7.21.3凈化空調(diào)系統(tǒng)：應(yīng)對生產(chǎn)潔凈區(qū)的懸浮粒子、浮游菌、沉降菌進行動態(tài)監(jiān)測，應(yīng)符合相應(yīng)的動態(tài)標(biāo)準，必要時應(yīng)進行人員及環(huán)境表面微生物監(jiān)測。7.22應(yīng)配備足夠數(shù)量的符合條件的人員，這些人員應(yīng)接受病毒生產(chǎn)相關(guān)的培訓(xùn)，并具有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)和經(jīng)驗。7.22.1進入病毒生產(chǎn)潔凈區(qū)的人員不應(yīng)化妝、美甲、或佩戴首飾，不能帶病上崗。7.22.2生產(chǎn)溶瘤Ⅱ型單純皰疹病毒的人員進入潔凈車間前應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)并獲取潔凈更衣資質(zhì)，A/B級區(qū)域至少需完成連續(xù)3次更衣評估，評估合格后方可授予進入該區(qū)域的資格。A/B級區(qū)域應(yīng)定期做更衣資質(zhì)確認。7.22.3車間內(nèi)所有動作應(yīng)輕緩、盡量減少語言交流。無菌生產(chǎn)區(qū)人員不得倚靠墻壁、設(shè)備，無操作時手應(yīng)端平并保持在腰部以上，不應(yīng)下垂、叉腰、交叉手臂或放于腋下。T/CBPIA0008—20248采購控制和物料管理8.1采購控制8.1.1生產(chǎn)用物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量部批準后方可納入《合格供應(yīng)商清單》。采購人員應(yīng)在批準的《合格供應(yīng)商清單》中，選擇合適的供應(yīng)商進行物料采購。8.1.2物料的運輸應(yīng)當(dāng)能夠滿足保證其質(zhì)量的要求，對運輸有特殊要求的，應(yīng)對運輸條件予8.2物料驗收8.2.1物料到貨后由倉庫人員編制物料放行申請?zhí)?，并進行初驗，初驗內(nèi)容包括但不限于：物料信息、運輸情況、包裝情況、數(shù)量復(fù)核等。8.2.2物料與采購訂單/合同中名稱、規(guī)格、數(shù)量、供貨單位等項目不符；外包裝明顯破損、受潮、霉變或有水漬、蟲蛀、鼠咬、內(nèi)容物灑漏等痕跡、外包裝標(biāo)識難以辨認；內(nèi)包裝密封不嚴；箱內(nèi)單個包裝與大包裝箱上信息標(biāo)示不一致；稱重抽檢不符合要求；印刷型包裝材料與簽字稿/標(biāo)準樣張核對不一致；出廠檢驗報告不合格或經(jīng)審核發(fā)現(xiàn)與質(zhì)量協(xié)議中所載質(zhì)量標(biāo)準不一致；生產(chǎn)地址與物料合格供應(yīng)商清單上的地址不一致等情況都應(yīng)拒收。8.2.3物料分為非受控物料和受控物料。非受控物料在初驗合格后由質(zhì)量保證人員確認放行；受控物料初驗合格后還應(yīng)根據(jù)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準進行檢驗合格后方可放行。8.2.4物料出、入庫和保存管理8.2.4.1倉庫設(shè)置合格區(qū)、不合格區(qū)、待檢區(qū)和退貨區(qū)，進行有效物理隔離。各類物料由倉庫管理員登記入庫，分別存放。8.2.4.2物料應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識，以防止混淆。8.2.4.3物料應(yīng)按照各種物料的貯存條件（如溫度、濕度、光照等）和有效期進行相應(yīng)的控T/CBPIA0008—2024制。8.2.4.4印刷型外包裝材料應(yīng)設(shè)置專門的區(qū)域進行存放，由倉庫人員妥善管理，貯存過程中物料出現(xiàn)異常情況應(yīng)及時隔離并發(fā)起偏差開展調(diào)查。8.2.4.5固體與液體物料、酸性與堿性物料、氧化性與還原性物料等應(yīng)分開貯存；藥品類易制毒化學(xué)品及易燃、易爆和其他危險品的驗收、貯存、管理應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定。8.2.4.6物料申領(lǐng)和發(fā)放應(yīng)當(dāng)遵循先進先出、近效期先出的原則，由倉庫人員發(fā)放；與批生產(chǎn)相關(guān)的物料還應(yīng)提供批準的《批生產(chǎn)指令單》領(lǐng)取物料。8.2.4.7《生產(chǎn)物料出入庫臺賬》由專人管理存檔。9質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)根據(jù)重組溶瘤II型單純皰疹病毒關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及對其工藝理解的積累和風(fēng)險評估，制定相應(yīng)的質(zhì)量控制策略和技術(shù)要求，以確保穩(wěn)定地輸入質(zhì)量合格的產(chǎn)品。質(zhì)量控制應(yīng)涵蓋病毒生產(chǎn)的工藝鏈，從起始原材料、工藝中間體到制劑生產(chǎn)關(guān)鍵控制點應(yīng)制定相應(yīng)的質(zhì)量技術(shù)規(guī)范。本標(biāo)準闡述的質(zhì)量控制策略，并不代表全部的技術(shù)要求，僅供借鑒和參考?？筛鶕?jù)病毒制劑的特性以及不同工藝階段，按照風(fēng)險評估結(jié)果增減質(zhì)量監(jiān)控點或質(zhì)量標(biāo)準中要求檢測的項目及變更分析方法，建立的分析方法應(yīng)進行方法學(xué)驗證或確認。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間品和成品的取樣方法。取得的樣品應(yīng)密封完好，按要求進行轉(zhuǎn)運和保存，防止差錯與污染。應(yīng)綜合考慮病毒特性、制備工藝對產(chǎn)品質(zhì)量影響程度等因素來確定質(zhì)量檢測項目、檢驗方法和可接受標(biāo)準范圍。原材料、輔料、中間品及成品的檢驗應(yīng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段或檢驗時限內(nèi)完成，當(dāng)檢驗周期較長時，經(jīng)過風(fēng)險評估后可按照風(fēng)險放行先進行后續(xù)工藝的生產(chǎn)，待檢驗合格后方可放行成品。9.1起始原材料T/CBPIA0008—2024病毒生產(chǎn)的起始原材料為經(jīng)基因工程改造的HSV2和生產(chǎn)用細胞如，Vero細胞，起始原材料的質(zhì)量應(yīng)符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則“生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理及質(zhì)量控制”、“生物制品生產(chǎn)檢定用動物細胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制”的要求。生產(chǎn)用細胞庫及病毒種子批的質(zhì)量標(biāo)準詳見附錄。9.2原材料和輔料病毒生產(chǎn)所用原材料和輔料應(yīng)符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制”的相關(guān)規(guī)定。9.3生產(chǎn)對照細胞細胞鑒別試驗：生產(chǎn)對照細胞每年應(yīng)至少進行一次細胞鑒別試驗，參照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》“生物制品生產(chǎn)檢定用動物細胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制”執(zhí)行。9.3.1無菌檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1101“無菌檢查法”進行檢查，應(yīng)無菌生長。9.3.2支原體檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則3301“支原體檢查法”進行檢查，應(yīng)無支原體生長。9.3.3外源病毒因子檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則3302“外源病毒因子檢查法”進行檢查，應(yīng)無外源病毒污染。9.4病毒收獲液9.4.1病毒滴度：采用CCID50方法測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.4.2無菌檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1101“無菌檢查法”進行檢查，應(yīng)無菌生長。9.4.3支原體檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則3301“支原體檢查法”進行檢查，應(yīng)無支原體生長。T/CBPIA0008—20249.5原液9.5.1蛋白質(zhì)含量：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則0731“蛋白質(zhì)含量測定法”第五法或經(jīng)驗證的方法進行測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.5.2牛血清白蛋白殘留量：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則3411“牛血清白蛋白殘留量測定法”進行測定，應(yīng)≤50ng/ml。9.5.3宿主DNA殘留量：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則3407“外源性DNA殘留量測定法”第三法進行測定，應(yīng)≤10ng/ml。9.5.4病毒濃度：采用qPCR法或經(jīng)驗證的方法進行測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.5.5病毒感染滴度：采用CCID50方法或經(jīng)驗證的方法進行測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.5.6比滴度：病毒感染滴度與病毒濃度的比值應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.5.7比活性：病毒感染滴度與蛋白質(zhì)含量的比值應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.5.8體外溶瘤活性：采用Fluc法或經(jīng)驗證的方法進行測定，對腫瘤細胞的殺傷率應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.5.9無菌檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1101“無菌檢查法”進行檢查，應(yīng)無菌生長。9.5.10細菌內(nèi)毒素：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1143“細菌內(nèi)毒素檢查法”進行檢查，應(yīng)≤25EU/ml。9.6半成品無菌檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1101“無菌檢查法”進行檢查，應(yīng)無菌生長。9.7成品9.7.1鑒別試驗（基因修飾鑒定采用PCR法，以野生型HSV2、野生型HSV1，生產(chǎn)用T/CBPIA0008—2024細胞DNA作為對照，應(yīng)符合規(guī)定。9.7.2外觀：目視法，應(yīng)為無色澄明液體，可帶乳光。9.7.3可見異物：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則0904“可見異物檢查法”檢查，應(yīng)無可見異物。9.7.4裝量：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則0942“最低裝量檢查法”檢查，應(yīng)不低于標(biāo)示量。9.7.5pH值：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則0631“pH值測定法”測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.7.6滲透壓摩爾濃度：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則0632“滲透壓摩爾濃度測定法”測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.7.7蛋白質(zhì)含量：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則0731“蛋白質(zhì)含量測定法”第五法或經(jīng)驗證的方法進行測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.7.8牛血清白蛋白殘留量：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則3411“牛血清白蛋白殘留量測定法”進行測定，應(yīng)≤50ng/ml。9.7.9宿主DNA殘留量：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則3407“外源性DNA殘留量測定法”第三法進行測定，應(yīng)≤10ng/ml。9.7.10Vero細胞蛋白質(zhì)殘留量：采用ELISA法或經(jīng)驗證的方法進行測定，應(yīng)≤10μg/ml。9.7.11核酸酶殘留量：采用ELISA法或經(jīng)驗證的方法進行測定，應(yīng)≤50ng/ml。9.7.12病毒濃度：采用qPCR法或經(jīng)驗證的方法進行測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.7.13病毒滴度：采用CCID50方法或經(jīng)驗證的方法測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.7.14體外溶瘤活性：采用A375-Fluc細胞/D-熒光素鉀鹽法或經(jīng)驗證的方法測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。T/CBPIA0008—20249.7.15插入的外源基因表達量：采用ELISA法或其他經(jīng)驗證的適宜方法進行測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.7.16外源基因表達物生物學(xué)活性：采用經(jīng)驗證的適宜方法進行測定，應(yīng)符合批準的規(guī)定。9.7.17無菌檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1101“無菌檢查法”進行檢查，應(yīng)無菌生長。9.7.18細菌內(nèi)毒素檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1143“細菌內(nèi)毒素檢查法”進行檢查，應(yīng)≤25EU/ml。9.7.19異常毒性檢查：依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1141“異常毒性小鼠試驗10包裝儲存和運輸10.1包裝10.1.1包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，需有標(biāo)識標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。10.1.2有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，采取物理、時/空間隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。10.1.3包裝材料上印刷的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰，不易褪色和擦除。10.1.4單獨打印的標(biāo)簽信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均要進行檢查，并有人復(fù)核確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，需增加檢查頻次（前、中、后）。10.1.5打印檢查用樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不得再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。10.1.6因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由生產(chǎn)部門負責(zé)人批準。重新包裝需填寫詳細記錄。10.1.7需要去除原有產(chǎn)品標(biāo)簽和包裝時需隔離操作，以防止試驗藥物與對照藥品出現(xiàn)污染、T/CBPIA0008—2024交叉污染以及混淆、差錯。10.2儲存10.2.1成品應(yīng)儲存在≤-70℃條件下，建議超低溫冰箱溫度設(shè)置為-80℃,設(shè)置報警上限-70℃,報警下限-90℃10.2.2成品應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識，以防止混淆。10.2.3成品應(yīng)按照成品的貯存條件和有效期貯存，其貯存環(huán)境應(yīng)進行相應(yīng)的控制，例如溫度、濕度、光照等。10.2.4印刷包裝材料應(yīng)設(shè)置專門的區(qū)域進行存放，由供銷組倉庫人員妥善管理。10.2.5貯存過程中成品出現(xiàn)異常情況應(yīng)由成品貯存部門隔離并發(fā)起偏差進行調(diào)查。10.2.6超過有效期或其他原因被判定為不合格的成品，應(yīng)由倉庫人員將其轉(zhuǎn)入不合格品區(qū)域。10.3運輸10.3.1委托其他單位運輸產(chǎn)品的，對承運方運輸產(chǎn)品的質(zhì)量保障能力進行審計，索取承運商的相關(guān)資料，符合運輸設(shè)施設(shè)備條件和要求的方可委托。10.3.2委托運輸產(chǎn)品需與承運方簽訂運輸質(zhì)量保證協(xié)議，內(nèi)容包括承運方應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范，建立并執(zhí)行運輸標(biāo)準操作規(guī)程，運輸過程中產(chǎn)品的溫度控制、實時監(jiān)測要求，運輸過程質(zhì)量安全責(zé)任等內(nèi)容。10.3.3索取承運方的運輸資質(zhì)文件、運輸設(shè)施設(shè)備證明、設(shè)施設(shè)備的定期驗證文件、運輸過程溫度控制及監(jiān)測等相關(guān)資料。10.3.4對承運方的運輸設(shè)施設(shè)備、人員資質(zhì)、質(zhì)量保障能力、安全運輸能力、風(fēng)險控制能力等進行審計，審計報告應(yīng)當(dāng)存檔。10.3.5承運方冷藏、冷凍運輸設(shè)施設(shè)備及自動監(jiān)測系統(tǒng)不符合規(guī)定或未經(jīng)驗證的，不得委T/CBPIA0008—2024托運輸。10.3.6對承運方制定冷藏、冷凍產(chǎn)品運輸過程中溫度控制的應(yīng)急預(yù)案進行審計，確保能對運輸過程中出現(xiàn)的異常氣候、設(shè)備故障、交通事故等意外或緊急情況，及時采取有效的應(yīng)對措施，防止因異常情況造成的溫度失控。10.3.7根據(jù)產(chǎn)品的包裝、質(zhì)量屬性和貯存要求，提前與承運方確認適宜的運送方式，防止出現(xiàn)變質(zhì)、破損、污染、溫控失效等問題。10.3.8使用冷藏箱、保溫箱運送產(chǎn)品時，由冰箱轉(zhuǎn)入至箱內(nèi)的過程不得超過五分鐘，如產(chǎn)品過多，可分多次中轉(zhuǎn)。10.3.9裝箱前將冷藏箱、保溫箱預(yù)冷至符合產(chǎn)品包裝標(biāo)示的溫度范圍內(nèi)。10.3.10產(chǎn)品裝箱后，冷藏箱啟動動力電源和溫度監(jiān)測設(shè)備，保溫箱啟動溫度監(jiān)測設(shè)備，檢查設(shè)備運行正常后，將箱體密閉。10.3.11產(chǎn)品發(fā)運需填寫發(fā)運記錄，實現(xiàn)運輸過程的質(zhì)量追溯。記錄包括但不限于產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運輸方式等。記錄應(yīng)由專人保存。T/CBPIA0008—2024（規(guī)范性）生產(chǎn)檢定用細胞庫質(zhì)量標(biāo)準（以Vero細胞為例）A.1范圍適用于生產(chǎn)檢定用Vero細胞主細胞庫、工作細胞庫的檢驗與質(zhì)量判定。A.2術(shù)語A.2.1主細胞庫（MCB,MasterCellBank）由原始細胞庫的細胞制備而成，分裝于容器內(nèi)，組成應(yīng)均一，保存于液氮或-130℃以下，用于制備工作細胞庫。A.2.2工作細胞庫（WCB,WorkCellBank）由有限傳代水平的主細胞庫制備而來的均一性細胞懸液，分裝適宜體積于多個容器中，保存于液氮或-130℃以下，用于生產(chǎn)。A.2.3生產(chǎn)終末細胞（EOPC,EndofProductionCell）指在或超過生產(chǎn)末期時收獲的細胞A.3內(nèi)容A.3.1細胞信息A.3.1.1細胞名稱：適宜細胞（標(biāo)明名稱）。A.3.1.2細胞代次：各級細胞庫細胞代次應(yīng)不超過批準的限定代次。A.3.1.3包裝形式：適宜的細胞凍存管。A.3.2取樣細胞庫取樣：按照細胞庫建庫方案的規(guī)定取樣。T/CBPIA0008—2024A.3.3主細胞庫和工作細胞庫檢驗A.3.3.1細胞庫建立后，應(yīng)至少對MCB細胞及生產(chǎn)終末細胞（EOPC）進行一次全面檢定。當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生改變時，應(yīng)重新對EOPC進行檢測。每次從MCB建立一個新的WCB，均應(yīng)按規(guī)定項目進行檢定。檢定項目按表1規(guī)定。表1細胞檢驗項目要求檢測項目MCBWCBEOPC細胞鑒別＋＋-細菌、真菌檢查＋＋＋支原體檢查＋＋＋細胞內(nèi)、外源病毒污染檢查細胞形態(tài)觀察及血吸附試驗＋＋＋體外不同細胞接種培養(yǎng)法＋＋＋動物和雞胚體內(nèi)接種法＋－＋逆轉(zhuǎn)錄病毒檢查＋－＋種屬特異性病毒檢查－－牛源性病毒檢查＋－＋豬源性病毒檢查＋－＋其他特定病毒檢查－成瘤性檢查＋－致瘤性檢查－“＋”為必檢項目，“－”為非強制檢驗項目。A.3.3.2細胞鑒別試驗：依現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》“生物制品生產(chǎn)檢定用動物細胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制”相關(guān)規(guī)定檢查，應(yīng)為本細胞且無其它細胞污染。A.3.3.3細菌、真菌檢查：對于MCB及WCB培養(yǎng)物，至少取混合細胞培養(yǎng)上清液10ml，采用薄膜過濾法檢查。對于凍存細胞，至少取凍存細胞總支數(shù)的1%或至少2支凍存細胞管（取量大者采用直接接種法檢查。依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則1101“無菌檢查法”檢查，應(yīng)無菌生長。T/CBPIA0008—2024A.3.3.4支原體檢查：取細胞培養(yǎng)上清液20ml，依照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則3301“支原體檢查法”進行檢查，應(yīng)無支原體生長。檢查，應(yīng)無支原體污染。A.3.3.5內(nèi)、外源病毒污染檢查：依現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》“生物制品生產(chǎn)檢定用動物細胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制”相關(guān)規(guī)定檢查，應(yīng)符合規(guī)定。A.3.4儲存A.3.4.1儲存位置：主細胞庫和工作細胞庫應(yīng)分別存放，檢定用細胞應(yīng)與生產(chǎn)用細胞嚴格分開存放。應(yīng)監(jiān)測并維護細胞庫凍存容器，以保證細胞庫貯存在一個高度穩(wěn)定的環(huán)境中。A.3.4.2儲存溫度：≤-130℃（液氮）。A.4注意事項A.4.1細胞庫凍存容器應(yīng)有溫度監(jiān)測系統(tǒng)。細胞庫凍存容器的存放環(huán)境應(yīng)控制溫濕度、避免陽光照射。A.4.2從凍存容器中取出細胞后，不可再放回。T/CBPIA0008—2024(規(guī)范性)生產(chǎn)用病毒種子批質(zhì)量標(biāo)準B.1范圍適用于重組溶瘤II型單純皰疹病毒主種子批及工作種子批的檢驗和質(zhì)量判定。B.2術(shù)語B.2.1主種子批（MSL,MasterSeedLot）由原始種子傳代擴增至特定代次，并經(jīng)一次制備獲得的同質(zhì)和均一的懸液分裝于容器制備而成。主種子批用于制備工作種子批。B.2.2工作種子批（WSL,WorkingSeedLot）由主種子批傳代擴增至特定代次，并經(jīng)一次制備獲得的同質(zhì)和均一的懸液分裝于容器制備而成。B.3內(nèi)容B.3.1病毒信息B.3.1.1病毒名稱：重組溶瘤II型單純皰疹病毒B.3.1.2病毒來源：對實驗室標(biāo)準株HSV2（如HG52；ECACC編號#657）進行改造，獲得溶瘤性HSV2（oHSV2）。這些改造的目的包括但不限于：實現(xiàn)病毒選擇性地在腫瘤細胞內(nèi)繁殖；增強病毒在腫瘤細胞中的繁殖能力，提高溶瘤活性；插入外源基因的表達序列，誘導(dǎo)和增強抗腫瘤免疫反應(yīng)等。B.3.1.3包裝形式：主種子批可使用凍存管保存，工作種子批宜按生產(chǎn)規(guī)模分裝合適的病毒數(shù)量于可冷凍保存的無菌容器中。B.3.1.4病毒代次：主種子批和工作種子批應(yīng)不超過批準的限定代次。T/CBPIA0008—2024B.3.2病毒種子批的檢定T/CBPIA0008—2024B.3.2.1