2024地舒單抗用藥人群拔牙圍手術(shù)期管理的研究進(jìn)展要點(diǎn)（全文）

折高風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松[1,2]。藥物相關(guān)性頜骨壞死 藥物相關(guān)性頜骨壞死(denosumab-relatedosteonecrDRONJ與雙膦酸鹽引發(fā)的MRONJ存在一定的相似性，患者發(fā)生面部腫脹及疼痛等癥狀[4]。二者的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)稍有不同，地舒單抗的藥效機(jī)制與雙膦酸鹽類(lèi)藥物不同。的羥基磷灰石晶體具有高度親和性，在骨組織內(nèi)的半衰期可超過(guò)10年，制頜骨內(nèi)血管生成，從而抑制骨吸收[7]。而地舒單抗則是選擇性作用于RANKL,從而調(diào)控破骨細(xì)胞的分化、成熟、凋亡等過(guò)程，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，地舒單抗不與骨結(jié)合，對(duì)骨重建的作用大多在停止治療后6MRONJ的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，包括骨重建學(xué)說(shuō)、口腔微生物感染學(xué)說(shuō)、免疫抑制學(xué)說(shuō)等多種假說(shuō)[4,8,9]。其中骨重建抑制學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)頜骨改建過(guò)程中破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的功能耦終誘發(fā)MRONJ。血管生成抑制學(xué)說(shuō)則認(rèn)為雙膦酸鹽抑制頜骨內(nèi)血管的生成，造成局部骨質(zhì)缺血從而誘發(fā)MRONJ,然而該學(xué)說(shuō)無(wú)法充分解釋地舒相當(dāng)，甚至高于后者[9]。2023年發(fā)表的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，接受地舒單抗治療的癌癥患者24和48個(gè)月的累積發(fā)病率分別為5.7% [95%置信區(qū)間(95%CI)為4.2%~7.8%]和9.8%(95%CI為7.6%~12.7%)[10]。近年來(lái)，一些研究對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者使用地舒單抗與雙膦酸鹽類(lèi)藥物的頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行對(duì)比。2021和2022年的于靜脈注射唑來(lái)膦酸組[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為6.53(2.62~19.12)和2.34(1.17~5.01)][11,12]。此外，一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的回顧有10例(7.6%)在用藥期間發(fā)生DRONJ,且累積發(fā)病率隨用藥時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)波動(dòng)范圍較大(0.04%~0.3%)[9,14,15]。一項(xiàng)大型隊(duì)抗治療的患者與使用雙膦酸鹽的患者之間的發(fā)病率比值可達(dá)6.3出，地舒單抗組與雙膦酸鹽組的風(fēng)險(xiǎn)比約為0.581(95%CI為0.33~1.04,松患者接受雙膦酸鹽-地舒單抗序貫治療時(shí)的MRONJ發(fā)病率為13%(95%CI為3%~22%),而單獨(dú)應(yīng)用雙膦酸鹽治療時(shí)MRONJ發(fā)病率僅為5%[18]。序貫治療或患者在接受地舒單抗治療前有過(guò)雙膦酸鹽治療史，原發(fā)病種類(lèi)、用藥時(shí)長(zhǎng)等[19]。自發(fā)性MRONJ或拔牙后出現(xiàn)MRONJ的患者普遍存在口腔衛(wèi)生不良的問(wèn)題，各種口腔局部炎癥與一項(xiàng)納入128例接受地舒單抗治療患者(原發(fā)病為腫瘤或骨質(zhì)疏松)的隊(duì)值比(OR)為2.46(1.12~5.40)]、根尖周炎[OR為2.04(0.92~4.51)]和使用義齒[OR為2.74(1.20~6.28)][20]。另一項(xiàng)多中心研除根尖周炎[OR為14.13(3.06~65.29)]、地舒單抗用藥≥18個(gè)月[OR為4.69(1.34~16.49)]以外，顯著因素還包括患牙在術(shù)前的局部炎癥表現(xiàn)[OR為243.77(11.03~5390.17)],即出現(xiàn)疼痛、紅腫、膿性分骨質(zhì)的影像學(xué)異常是MRONJ發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素[HR為3.05以及根尖周反應(yīng)性的骨密度增高等[22]。治療是MRONJ的危險(xiǎn)因素[HR為2.184(1.130~4.221),P=0.020],義齒的重做[23]。預(yù)防性干預(yù)對(duì)降低MRONJ風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。有趣的是，2023年一項(xiàng)納入511例接受唑來(lái)膦酸或(和)地舒單抗治療患者M(jìn)RONJ發(fā)生率分別為17.7%和7.2%(P=0.0002)[24],死組患牙根尖周致密性骨炎的比例顯著高于未壞死組(分別為58.3%和癥和無(wú)保留價(jià)值的患牙應(yīng)謹(jǐn)慎地予以預(yù)防性拔腔炎癥控制及口腔健康維護(hù)，盡可能避免遷延助于降低抗骨吸收治療后頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，也年至1年內(nèi)完全消除，采用地舒單抗治療的患者停藥是否有更大收益?2020年的一篇系統(tǒng)綜述提示，此前研究均未反映出地舒單抗停藥能使腫瘤或骨質(zhì)疏松患者在降低骨壞死風(fēng)險(xiǎn)或治療骨壞死方面受益[25]。另一項(xiàng)多中心研究分析了停藥和其他潛在風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)地舒單抗治療的腫瘤患者拔牙后DRONJ發(fā)病率的影響，結(jié)果顯示停藥1~6個(gè)月對(duì)DRONJ發(fā)病率無(wú)顯著影響，故短期停藥的有效性依然存疑[21]。部分早期病例研究表明停藥1年以上在治療DRONJ方面的有效性[26],拔牙圍手術(shù)期停用地舒單抗的收益尚未得到單獨(dú)評(píng)估[21]。但可以其在1年內(nèi)骨質(zhì)流失更迅速，相應(yīng)的不良事件風(fēng)險(xiǎn)也將大大增加[27]。率無(wú)顯著影響[28]。1d各靜脈注射1000萬(wàn)UI青霉素的抗生素治療方案，1例患者發(fā)生骨壞死，但并未給出具體方案[30]。Cabras等[31]一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析了使用雙膦酸鹽和(或)地舒單的備選方案；給藥方式多為口服，藥量為阿莫西林2~3抗菌液有氯己定、過(guò)氧化氫及聚維酮碘等[33]。此外，拔牙前1周膜愈合，從而降低骨壞死風(fēng)險(xiǎn)[34,35]。地舒單抗用藥人群在拔牙傷口[29]。一項(xiàng)病例系列包含19例地舒單抗治療患者(共40顆患牙),術(shù)中均進(jìn)行牙槽骨邊緣磨平與修整并閉合所有創(chuàng)面，結(jié)果92.5% (37/40)拔牙位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)愈合，3個(gè)拔牙位點(diǎn)發(fā)生并發(fā)癥，僅出現(xiàn)1例的重要性[32]。因此，從防范頜骨壞死的角度考慮，建議對(duì)地舒單在不斷探索的手段之一。自體血小板濃縮物(autologousplateletPRF)、濃縮生長(zhǎng)因子等。2020年的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述回顧了8項(xiàng)APC用于遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)(P=0.02)。Poxleitner等[38]一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，在抗骨吸收治療的骨質(zhì)疏松患者中，拔牙后使用PRF填塞而不實(shí)現(xiàn)軟組者均未發(fā)生MRONJ,同樣存在陽(yáng)性樣本量不足的問(wèn)題。因此，拔牙窩填塞APC的臨床優(yōu)勢(shì)仍需進(jìn)一步評(píng)估，在臨床實(shí)踐中應(yīng)綜合患者具盡管地舒單抗治療患者的頜骨壞死發(fā)病率略高，但在預(yù)后方面，DRONJ的治愈率和治愈時(shí)間均優(yōu)于雙膦酸鹽引發(fā)的MRONJ。在多數(shù)研究中MRONJ的治愈被定義為傷口的黏膜愈合[39,40]。研究表明，使用地舒單抗的前列腺癌患者在發(fā)生MRONJ后的12個(gè)月內(nèi)病灶完全緩解率可達(dá)70.5%,而使用雙膦酸鹽僅為22.9%[41]。一項(xiàng)隨訪4.7年的研究顯示地舒單抗相關(guān)MRONJ的中位治愈時(shí)間為1.12年，而唑來(lái)的治愈率(0)也顯著低于單用治療組(28.8%)[42]。在骨壞死的復(fù)發(fā)方面，一項(xiàng)乳腺癌隊(duì)列MRONJ發(fā)病的10例患者中7例治愈，而在后續(xù)地舒單抗給藥中，又有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)性頜骨壞死[13]。預(yù)后的因素[41]。癌癥患者接受抗骨吸收治療的同時(shí)也常伴隨抗癌低。使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體藥物時(shí)治愈率為1/14,使用抗表皮生長(zhǎng)因子受體藥物治愈率為1/8,而未使用這些靶向藥的患者治愈率為36.8%似，目前MRONJ治療策略主要包括保守治療和手術(shù)治療[4,8,43]。一項(xiàng)研究評(píng)估手術(shù)治療DRONJ