臨床常用質(zhì)子泵抑制劑及藥學(xué)監(jiān)護改

臨床常用(chánɡyònɡ)質(zhì)子泵抑制劑

及藥學(xué)監(jiān)護學(xué)員(xuéyuán)：李佳鑫指導(dǎo)教師：魏吟秋2015.1共三十五頁CompanyLogo主要(zhǔyào)內(nèi)容常用PPI比較1藥物相互作用2藥物不良反應(yīng)3研究新進展4共三十五頁CompanyLogoPPI概述(ɡàishù)質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPI）通過與質(zhì)子泵特異性結(jié)合，使其失活，達到抑制胃酸分泌的作用。PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬?，被廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、幽門螺桿菌（Hp）根除、卓-艾綜合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相關(guān)疾病的治療。本身是無活性的前體藥，呈弱堿性、脂溶性。PPI作用于胃酸分泌的最后步驟，所以此類藥物能夠阻斷各種因素引起(yǐnqǐ)的胃酸分泌（如組胺、胃泌素及刺激迷走神經(jīng)等），且效果穩(wěn)定，作用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)強于其他的抑酸藥。共三十五頁應(yīng)激性潰瘍（SU）共三十五頁應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防(yùfáng)下列情況列為SU的高危人群：(1)高齡(年齡≥65歲);(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜(fùzá),困難大手術(shù)等);(3)合并休克或持續(xù)低血壓;(4)嚴(yán)重全身感染;(5)并發(fā)MODS、機械通氣>3d;(6)重度黃疸;(7)合并凝血機制障礙;(8)臟器移植術(shù)后;(9)長期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng);(10)1年內(nèi)有潰瘍病史;《應(yīng)激性潰瘍防治建議》共三十五頁奧美拉唑用于臨床的第一個質(zhì)子泵抑制劑。主要經(jīng)肝臟完全代謝后排出，約有80%的代謝物經(jīng)尿排出、約18％由糞便排出。在肝功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期延長至2.09-3.52h；但在腎功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期沒有明顯變化。是左旋和右旋光學(xué)異構(gòu)體的混合體，兩個(liǎnɡɡè)異構(gòu)體活性相近，但R型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝，因此藥效存在較大的個體差異。共三十五頁蘭索拉唑

繼奧美拉唑后全球上市的第2個質(zhì)子泵抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(jiégòu)中含有氟取代的苯并咪唑側(cè)鏈，生物利用度較奧美拉唑提高30%以上。對幽門螺桿菌的抑菌活性也較奧美拉唑提高了4倍。抑制胃酸分泌比奧美拉唑強2-10倍。WangX,FangJY,LuR,etal.Ameta-analysiscomparisonofesomeprazoleandotherprotonpumpinhibitorsineradicatingHelicobacterpylori[J].Digestion,2006,73(2-3):178-186.《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用(yìngyòng)的藥學(xué)監(jiān)護》共三十五頁泮托拉唑

全球上市的第3個質(zhì)子泵抑制劑。生物利用度較奧美拉唑提高7倍，對壁細(xì)胞的選擇性更專一。泮托拉唑在肝臟內(nèi)通過Ⅱ相代謝途徑代謝，

與CYP沒有相互作用，不影響其他(qítā)藥物在肝臟內(nèi)的代謝?！顿|(zhì)子泵抑制劑臨床(línchuánɡ)應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護》共三十五頁雷貝拉唑

部分可逆性的質(zhì)子泵抑制劑，具有較高的解離常數(shù)，口服后會在壁細(xì)胞內(nèi)快速活化而產(chǎn)生抑酸作用。主要經(jīng)過非CYP酶途徑降解(jiànɡjiě)形成雷貝拉唑硫醚而清除，只有極少部分經(jīng)CYP2C19代謝途徑形成去甲基硫醚雷貝拉唑，避免了CYP2C19的基因多態(tài)性對其藥效的影響。DevaultKR.Pantoprazole:aprotonpumpinhibitorwithoralandintravenousformulations[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2007,1(2):197-205.共三十五頁埃索美拉唑從奧美拉唑中分離出的純化S-異構(gòu)體。藥動學(xué)特點較奧美拉唑更突出(tūchū)：①同等劑量下，到達壁細(xì)胞的有效藥物濃度增加，抑酸更快更強；②抑酸維持時間延長；③對代謝速率快的CYP2C19途徑依賴性減少，更多通過代謝速率較慢的CYP3A4途徑，在大部分患者中均可達到有效抑酸?！顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)(yàoxué)監(jiān)護》共三十五頁各種PPls之間的區(qū)別主要表現(xiàn)在藥物代謝與藥物相互作用兩個方面。PPIs不僅(bùjǐn)是CYP2C19的底物，同時也是它的抑制劑。奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑與CYP2C19的相互作用較多，受CYP2C19基因多態(tài)性的影響也較大，而雷貝拉唑、泮托拉唑則與CYP2C19相互作用較少，受其基因多態(tài)性影響也較小。奧美拉唑在代謝與藥物相互作用方面影響最為突出。正確認(rèn)識與合理使用(shǐyòng)質(zhì)子泵抑制劑。來源：中華內(nèi)科雜志，轉(zhuǎn)自丁香園共三十五頁奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達峰時間（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物與生物利用度延遲吸收總量無影響延遲吸收總量無影響無影響無影響減小蛋白結(jié)合率（%）95979894.8-97.597主要代謝途徑CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代謝比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代謝途徑CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代謝比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）腎清除（%）72-8013-14809080質(zhì)子泵抑制劑的藥動學(xué)共三十五頁奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑妊娠期用藥CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳兒童無臨床資料，嬰幼兒禁用不推薦使用無臨床資料不推薦使用無臨床資料老年人慎用慎用無需調(diào)整無需調(diào)整無需調(diào)整腎功能異常嚴(yán)重者禁用無需調(diào)整15mg/日無需調(diào)整40mg/日無需調(diào)整嚴(yán)重者慎用肝功能異常嚴(yán)重者慎用，必要時劑量減半嚴(yán)重者慎用15mg/日嚴(yán)重者慎用40mg/隔日嚴(yán)重者慎用慎用，嚴(yán)重者日劑量20mg共三十五頁適應(yīng)(shìyìng)證決定PPI使用治療(zhìliáo)胃食管反流性疾病時，維持胃內(nèi)pH值＞4的時間不得少于18h。雷貝拉唑、埃索美拉唑維持胃內(nèi)pH值＞4的時間較奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑長。因此，雷貝拉唑、埃索美拉唑在治療此類疾病上具有更大優(yōu)勢。由于雷貝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快，可迅速緩解癥狀，因此，在維持治療或按需治療時的效果優(yōu)于其他PPI。共三十五頁對于上消化道出血的治療(zhìliáo)，則需要胃內(nèi)pH值＞6，采用靜脈給予PPI的方法較口服更好。使用時需注意病因，有報道奧美拉唑在治療十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出血時療效最佳，糜爛性胃炎、胃潰瘍次之，而對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較差。共三十五頁在疼痛的短期(duǎnqī)緩解方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均優(yōu)于奧美拉唑。值得一提的是，與其他PPI有特異性細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)不同，雷貝拉唑是一個部分可逆的H+-K+-ATP酶抑制制劑，并在酸性的胃壁細(xì)胞內(nèi)被活化，因此，與其他藥物的相互作用較小。在緩解日間和夜間疼痛的能力上，雷貝拉唑亦優(yōu)于奧美拉唑。共三十五頁共三十五頁PPI常見(chánɡjiàn)的藥物相互作用奧美拉唑與氯吡格雷[2009年11月7日]美國FDA向醫(yī)護人員發(fā)出警告，新數(shù)據(jù)顯示(xiǎnshì)：當(dāng)氯吡格雷與奧美拉唑同時服用時，氯吡格雷的效果會降低。心臟病發(fā)作或中風(fēng)的高?；颊邞?yīng)用氯吡格雷預(yù)防血凝塊，若同時服用奧美拉唑，藥效就會大打折扣。即使錯開服用氯吡格雷與奧美拉唑的時間，也不會減少兩種藥物的相互作用。

共三十五頁目前已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示服用某些PPI會降低氯吡格雷的療效，從而使得患者的血栓不良事件增加，但各類PPI的抑制作用并不相同，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@，其他幾種產(chǎn)品的影響較弱或不明顯。如果正在使用(shǐyòng)氯吡格雷的患者必須使用(shǐyòng)PPI，應(yīng)考慮使用不會產(chǎn)生強烈相互作用的藥物，如泮托拉唑。共三十五頁顯著升高胃內(nèi)pH值，可能影響許多藥物的吸收。

伊曲康唑在胃酸度降低時會影響吸收。接受酸中和藥物（如氫氧化鋁(qīnɡyǎnɡhuàhuà)）治療的病人應(yīng)在服用本品至少2小時后再服用這些藥物。胃酸缺乏的病人，如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑制劑（如H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑）的病人，服用本品時最好與可樂飲料同服。

奧美拉唑與伊曲康唑藥品(yàopǐn)說明書共三十五頁不同研究(yánjiū)結(jié)論

共三十五頁PPIs代謝的主要同工酶為CYP2C19，其次CYP3A4，且具有(jùyǒu)肝酶抑制作用。其中奧美拉唑?qū)YP2C19的親和力比CYP3A4高10倍。奧美拉唑與華法林華法林是R和S型異構(gòu)體的混合物。S-華法林比R-華法林的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林代謝的因素更為重要。奧美拉唑和西咪替丁抑制R-華法林的清除，僅輕度增強華法林對凝血酶原時間（PT）的作用。奧美拉唑與華法林治療時應(yīng)給予監(jiān)測，必要時應(yīng)予減低華法林劑量(jìliàng)。持續(xù)使用華法林治療的病人同時每天一次給予奧美拉唑20mg，并不改變凝血時間。華法林抗凝治療的中國專家共識。藥品說明書共三十五頁CompanyLogo其他(qítā)他汀類地高辛降低胃內(nèi)酸度，增加地高辛吸收；或與抑制CYP3A4有關(guān)?？死顾卦黾訆W美拉唑血藥濃度；與共同經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝有關(guān)奧美拉唑升高氟伐他汀血藥濃度；或與競爭CYP2C9代謝有關(guān)；增加發(fā)生(fāshēng)橫紋肌溶解的概率?！顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護》；藥品說明書；《藥物相互作用與臨床》共三十五頁PPI的安全(ānquán)警示之一：骨折幾項流行病學(xué)研究報告發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險。為此，美國食品藥品管理局（FDA）先后對此風(fēng)險進行了評估，認(rèn)為長期使用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑與髖骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果關(guān)系。有關(guān)PPI導(dǎo)致(dǎozhì)骨折風(fēng)險升高的機制尚不清楚，F(xiàn)DA認(rèn)為關(guān)于二者關(guān)聯(lián)關(guān)系需要更多數(shù)據(jù)來證實。美國FDA要求醫(yī)生在處方質(zhì)子泵抑制劑時應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療方式。

共三十五頁PPI的安全(ānquán)警示之二：低鎂血癥美國FDA和歐盟藥品管理局（EMA）最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告，提醒使用PPI3個月以上會有低鎂血癥的風(fēng)險。低鎂血癥的嚴(yán)重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。在多數(shù)患者中，低鎂血癥在增加鎂攝入和停用PPI后得到好轉(zhuǎn)。對于需要(xūyào)長期治療的患者，特別是那些同時服用地高辛或其他可能導(dǎo)致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)考慮在開始PPI治療前進行血鎂濃度測定，并在治療期間定期檢查。

/WS01/CL0078/80914.html共三十五頁CDADPPIs可能與高風(fēng)險的梭狀芽孢桿菌相關(guān)的腹瀉（CDAD）有關(guān)系，CDAD能引起更嚴(yán)重的腸內(nèi)紊亂問題”——美國FDA2012年2月8日宣布。FDA建議臨床醫(yī)生考慮為具有腹瀉癥狀但沒有去世，而且在吃PPIs的病人進行一個CDAD診斷。作為一項預(yù)防措施，病人應(yīng)該吃很短時間最低量的一種PPIs，這對健康治療是非常適合的。ＰＰＩ導(dǎo)致腹瀉的機制可能是由于其過度使用導(dǎo)致患者胃酸濃度降低，機體感染防御機制第一道防線(fángxiàn)--胃內(nèi)酸環(huán)境被破壞，使腸道感染危險加倍，尤其是艱難梭菌相關(guān)性疾病發(fā)病危險。黃瑾等。長期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護。中國(zhōnɡɡuó)醫(yī)院藥學(xué)雜志２０１２年第３２卷第２０期共三十五頁CAPPPI等抑酸劑的廣泛使用，導(dǎo)致肺炎的潛在發(fā)生率升高1.22-1.27，達到24‰～25‰。Sarkar等通過(tōngguò)對80060例至少使用６個月PPI的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，PPI開始治療的60ｄ內(nèi)CAP風(fēng)險增加，而長期（＞１８０d）PPI治療這種風(fēng)險并不再增加。CAP的風(fēng)險升高與ＰＰＩ的劑量之間存在正相關(guān)。PPI用量不超過１.５倍限定日劑量（DDD）時風(fēng)險并不增加，而當(dāng)用量超過１.５倍DDD時風(fēng)險增加。與60歲以上年齡組比較，60歲以下年齡組發(fā)生ＣＡＰ風(fēng)險顯著增加.黃瑾等。長期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護。中國(zhōnɡɡuó)醫(yī)院藥學(xué)雜志２０１２年第３２卷第２０期共三十五頁得出PPIs的應(yīng)用與社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)的結(jié)論的研究，存在一定的限制性。比如觀察對象包括胃食管反流（GERD）患者，而GERD本身就是(jiùshì)肺炎的獨立危險因素。加拿大的Filion博士等做了一項研究，發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PPIs或組胺受體拮抗劑（H2RAs）并不增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生風(fēng)險。

該研究觀察對象為使用PPIs或H2RAs來預(yù)防NSAIDs所致消化性潰瘍的患者，這類患者合并GERD的可能性較小。研究表明，在首次使用NSAIDs的患者中，使用PPIs或H2RAs并不會增加其發(fā)生需住院治療的社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險。

不同(bùtónɡ)的觀點共三十五頁其他長期（大多數(shù)超過1年）和（或）高劑量服用PPIs可增加心律失常、脊柱與前臂和腕部骨折、院內(nèi)難辨梭狀芽孢桿菌感染、社區(qū)獲得性肺炎、急性間質(zhì)性腎炎的發(fā)生(fāshēng)，以及減少鈣、鐵、鎂、鈉、維生素C、維生素B12和外源性甲狀腺素的吸收等。共三十五頁PPI注射劑型選擇(xuǎnzé)奧美拉唑的靜脈滴注(jìnɡm(xù)àidīzhù)與靜脈注射共三十五頁PPI常用的注射劑型有靜脈推注型和靜脈滴注型，臨床常見將二者互換使用，其實，這一做法存在誤區(qū)。靜脈推注劑型藥品（不含EDTA和NAOH）有配專用溶媒，pH為9.0，配制后應(yīng)盡早使用。若配制成輸液(shūyè)，過度稀釋，pH接近中性，將導(dǎo)致藥物降解加速。將靜脈滴注型當(dāng)做靜脈推注，pH為11（因含抗氧化的EDTA和少許NAOH），極易導(dǎo)致靜脈刺激，甚至靜脈炎。共三十五頁PPI的研究(yánjiū)新進展在沒有進行肺移植手術(shù)的情況下，使用PPI治療(zhìliáo)組