腫瘤生物診療專家講座

腫瘤生物治療新疆醫(yī)科大學第一從屬醫(yī)院腫瘤中心張莉主任醫(yī)師腫瘤生物診療第1頁目錄生物治療概念1生物治療分類2生物制劑臨床應用現(xiàn)實狀況3總結4腫瘤生物診療第2頁基本概念定義:任何生物性制劑治療性應用。范圍:廣泛?；?、免疫、抗血管生成、干細胞治療、誘導分化及凋亡等。原理:是直接或間接地調(diào)整宿主—腫瘤相互關系，從而調(diào)動機體內(nèi)在抗病機能來殺滅腫瘤，主要是經(jīng)過機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。腫瘤生物診療第3頁治療分類生物治療惡性腫瘤先天性遺傳疾病傳染性疾病心血管疾病風濕免疫性疾病基因治療抗血管生成治療干細胞治療誘導分化及凋亡內(nèi)分泌治療免疫治療

細胞因子治療抗體治療疫苗治療過繼免疫治療腫瘤生物診療第4頁生物治療在腫瘤治療中地位1.手術治療仍是當前根治惡性腫瘤最有效、最主要治療方法；2.早期診療率低、根治性切除率低、術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率高、5年存活率低是我國當前腫瘤治療特點；3.放射治療和化療對各種晚期惡性腫瘤都有較高近期有效率,但對改進遠期生存率不滿意;4.有效生物治療聯(lián)合手術、放療和化療可提升部分腫瘤治愈率、延長存活、改進QOL。腫瘤生物診療第5頁生物治療在腫瘤治療中地位惡性腫瘤生物化學調(diào)整劑對各種腫瘤含有顯著直接或間接抗腫瘤活性與各種化療藥品有協(xié)同作用或療效相加作用,二者適用在維持腫瘤患者長久存活方面含有獨到之處。腫瘤生物診療第6頁腫瘤免疫治療基礎腫瘤含有抗原性并能引發(fā)機體免疫應答是生物治療基礎腫瘤生物診療第7頁腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（Tumor--specificantigenTSA)：只存在于腫瘤細胞表面抗原腫瘤相關抗原（Tumor--associatedantigenTAA）：非腫瘤細胞所特有，正常細胞也存在抗原，只是在細胞癌變時其含量顯著增加，表現(xiàn)出量改變而無腫瘤特異性。CEA.AFP等。腫瘤生物診療第8頁機體抗腫瘤免疫機制細胞免疫和體液免疫,細胞免疫為主腫瘤生物診療第9頁生物治療基本原理腫瘤生物診療第10頁生物反應調(diào)整劑種類1.細胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細胞和造血干細胞:LAK細胞，TIL細胞，TAK細胞，骨髓干細胞，外周血和臍帶血干細胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細胞表面標識抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細胞分化誘導劑;8.酶及抑制劑;9.一些菌類及其有效成份:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟南假單胞菌等。腫瘤生物診療第11頁細胞因子及其受體干擾素:I型:IFN-a,IFN-b;II型:IFN-r;GM-CSF及其受體:GM-CSF誘導巨噬細胞、單核細胞和粒細胞增殖，提升他們吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細胞抗原提呈作用；IL-12及其受體:由活化單核、NK、樹突狀細胞核嗜中性粒細胞分泌，影響Th1細胞反應，刺激NK,T細胞產(chǎn)生IFN-r.腫瘤生物診療第12頁

免疫治療目標腫瘤生物診療第13頁

恢復和替換免疫功效應用免疫恢復劑,免疫替換劑等,能夠去除免疫抑制原因,恢復加強機體免疫監(jiān)視功效。腫瘤生物診療第14頁

防治由治療引發(fā)免疫抑制及時給予免疫治療,能夠提升機體耐受性,鞏固療效,降低并發(fā)癥。腫瘤生物診療第15頁

誘導加強潛在性特異性免疫一些生物制劑能夠誘導生成一些淋巴因子,如TNF能夠使NK細胞活性增強,IL-2能夠誘導生成LAK細胞,從而激發(fā)體內(nèi)免疫反應。腫瘤生物診療第16頁調(diào)整免疫反應有生物制劑如微生物及其產(chǎn)物含有雙向調(diào)整功效,使機體處于恰當免疫狀態(tài),更加好地發(fā)揮抗瘤效應。腫瘤生物診療第17頁

免疫治療標準腫瘤生物診療第18頁早期癌癥或腫瘤已縮小動物試驗證實,當腫瘤細胞數(shù)小于106時生物治療才能發(fā)揮最大效應。生物治療效果與殘余病灶大小成反比。腫瘤生物診療第19頁是輔助治療辦法只能作為腫瘤綜合治療中輔助伎倆,不能單獨應用于臨床腫瘤生物診療第20頁據(jù)患者免疫功效情況用藥種類:恢復免疫防御功效—主動免疫治療來自供體免疫細胞或抗體—被動免疫治療來自效應細胞—過繼性免疫治療。腫瘤生物診療第21頁用藥時間術后1—2周、化療或放療前、放化療程之間為生物治療最正確時機。在免疫抑制當初,能夠阻止新免疫藥品發(fā)揮效應。腫瘤生物診療第22頁給藥方法間歇應用很好,天天給藥輕易產(chǎn)生免疫調(diào)整耐受。腫瘤生物診療第23頁

聯(lián)合應用細胞因子不會孤立作用于免疫系統(tǒng)精細調(diào)整中,應注意它們之間相互關系、協(xié)同作用及使用先后秩序腫瘤生物診療第24頁

副反應

病毒感染癥狀血管滲漏綜合征腫瘤生物診療第25頁腫瘤疫苗目標:克服腫瘤產(chǎn)物造成免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細胞；增強腫瘤相關抗原免疫原性。如神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗腫瘤基因疫苗:誘導產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和CTL細胞如:CEA基因疫苗，PSA基因疫苗腫瘤生物診療第26頁代表性腫瘤瘤苗

非限定性抗原限定性抗原黑色素瘤完整黑瘤細胞+BCGGD2,GD3,GM3

本身黑瘤細胞+DNP抗非經(jīng)典性單抗

黑瘤細胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因調(diào)整本身細胞免疫源多肽基因大腸癌完整本身癌細胞+BCG瘤苗CEA基因CEA抗基因型瘤苗完整本身癌細胞+BCGGM-CSF轉(zhuǎn)染本身癌細胞前列腺癌GM-CSF刺激本身癌細胞PSA肽加樹突狀細胞用于激素耐藥者乳腺癌病毒調(diào)整本身癌細胞刺激T細胞對Bcl-2起反應

刺激T細胞對MUC-1起反應腎癌腫瘤生物診療第27頁生物治療時注意事項生物治療前后查免疫指標充分了解病人免疫功效狀態(tài),有利于調(diào)整改療方案及進行療效評價。如T細胞亞群、NK細胞活性測定、抗體、補體等。腫瘤生物診療第28頁

免疫治療種類腫瘤生物診療第29頁非特異性免疫治療免疫調(diào)整劑：細菌類制劑、左旋咪唑細胞因子：interluekin-2IL-2.interferonIFN等。無針對性,對各種腫瘤有抑制作用腫瘤生物診療第30頁特異性免疫治療腫瘤疫苗:用腫瘤細胞或經(jīng)各種基因修飾后腫瘤細胞在體外制成瘤苗?？贵w:用腫瘤細胞或抗原免疫所取得抗血清治療病人。對某一腫瘤有一定針對性免疫治療腫瘤生物診療第31頁繼承性免疫治療用預先致敏淋巴細胞及其產(chǎn)物治療病人,也稱過繼性免疫治療LAK細胞,IL2轉(zhuǎn)移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。腫瘤生物診療第32頁腫瘤抑制因子如:維甲酸、分化因子、成熟因子、癌變抑制、分化誘導等。腫瘤生物診療第33頁

新生血管抑制劑內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長因子、血管抑素等能夠抑制腫瘤賴以生存血管生成,從而抑制其生長、轉(zhuǎn)移。其中內(nèi)皮抑素是當前抗血管療法最具潛力藥品蛋白。腫瘤生物診療第34頁抗腫瘤血管生成藥品臨床研究血管生成是是腫瘤維持生長和發(fā)生轉(zhuǎn)移必要前提。當腫瘤增大到1-2cm3時,原有血管已經(jīng)不能提供足夠氧氣和營養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增加和分裂需要,腫瘤內(nèi)部形成缺氧狀態(tài),作為一個信號開啟了腫瘤細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子表示,這就是抗腫瘤血管生成理論基礎。腫瘤生物診療第35頁抗腫瘤血管生成藥品臨床注意問題臨床應注意幾個問題:不具備劑量依賴性，不過療效常見于治療數(shù)月后；含有累積毒性:出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)；腫瘤負荷不宜過大，應先經(jīng)手術或放化療等降低腫瘤負荷；可作為正規(guī)治療輔助治療，尤其適合用于腫瘤已控制但易復發(fā)者維持治療；也可聯(lián)合放化療；或作為高危病人化學預防。腫瘤生物診療第36頁

免疫治療臨床應用腫瘤生物診療第37頁生物治療適應癥皮膚癌肺癌多發(fā)性骨髓瘤膀胱癌結腸癌惡性淋巴瘤乳腺癌卵巢癌絨毛膜上皮癌黑色素瘤

腎癌白血病

免疫治療最正確適應癥腫瘤生物診療第38頁惡性黑色素瘤常規(guī)及生物治療早期病變根治切除術，術后輔助放療和常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC.CCNU、DDP)較少能延長存活當前認為高危患者根治術后經(jīng)過12個月高劑量IFN-a作為輔助治療,可提升存活率,慣用劑量為3-6MIU.sc.tiw.RR15%-20%,CR6%.CR者69%無病存活超出5年注意:單用生物治療總有效率不高腫瘤生物診療第39頁治療對比

治療伎倆例數(shù)MST3年（%）手術+生物/生物化療572年8個月36.8手術+放/化療481年8個月12.5

P<0.05<0.05

李玉升等,中華中瘤雜志.腫瘤生物診療第40頁惡性黑色素瘤不一樣療法生存情況治療伎倆例數(shù)MST3年（%）手術+生物/生物化療572年8個月36.8手術+放/化療481年8個月12.5P<0.05<0.05李玉升等,中華中瘤雜志.腫瘤生物診療第41頁腎癌

外科根治性手術;晚期或復發(fā)患者聯(lián)合放/化療,療效不理想單用IFN-a（RR:15%）或IL-2（RR:15%）聯(lián)合IFN-a/IL-2，不論RR或MST均優(yōu)于單用其中之一（RR:47%）單用激素、內(nèi)分泌治療療效有限腫瘤生物診療第42頁腎癌1.已知IFN-a治療腎癌RR:10%-20%,2.178例術后轉(zhuǎn)移腎癌單用IFN-a組（RR:11%）IFN-a+VLB組（RR:24%）3.常見副作用:流感樣癥狀95%,疲勞70%,胃腸道功效紊亂68%.4.結論:中劑量IFN-a聯(lián)合低劑量VLB治療腎癌可顯著提升療效腫瘤生物診療第43頁腫瘤免疫治療分類分類舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動免疫治療非特異性免疫佐劑如BCG、左旋咪唑、干擾素、IL-2特異性腫瘤疫苗被動免疫治療抗體單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián)細胞TIL、LAK細胞間接治療去除或阻斷細胞因子,抑制生長因子血管生長因子----------------------------------------------------------------------------------------腫瘤生物診療第44頁藥名作用步驟應用方法共有毒副反應特征毒副反應適應癥卡介苗（BCG）局部防御、腔內(nèi)瘤內(nèi)注射皮膚劃痕發(fā)燒、寒戰(zhàn)、肝功效損害局部刺激黑色素瘤瘤、膀胱腫瘤短小棒狀桿菌（CP）巨噬細胞皮下注射心率加緊、血壓升高肺癌、乳腺癌、肉瘤、黑色素瘤。沙培林（OK-432）全方面T、B皮下瘤內(nèi)、腔內(nèi)局部刺激黑色素瘤瘤干擾素（

interferonINF）抗病毒肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)黑色素瘤瘤、白血病白細胞介素-2（

interluekin-2IL-2）T、LAK、巨噬肌肉、腔內(nèi)、靜脈毛細血管滲漏綜合征黑色素瘤瘤、腎癌左旋米唑LMST、巨噬口服中樞興奮LAK細胞NK、T肌肉、腔內(nèi)、靜脈同IL-2臨床常見免疫制劑腫瘤生物診療第45頁細胞因子--干擾素(IFN)主要作用1.直接抗病毒;2.增強腫瘤細胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關抗原(TAA)表示;3.增強NK細胞細胞毒作用；4.增強抗體依賴性細胞細胞毒(ADCC)作用；5.直接抗細胞增殖和抗血管生成作用等.腫瘤生物診療第46頁IFN-a有效病種血液腫瘤:毛細胞白血病,慢粒,低度惡性淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤實體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposi’s肉瘤;內(nèi)分泌性胰腺腫瘤類癌腫瘤生物診療第47頁細胞因子—白細胞介素（IL）主要作用1IL-2在T細胞生長和成熟中起著關鍵性作用;2IL-2含有各種生物學功效:誘導抗原刺激T細胞增殖,增強MHC限制性抗原特異性T細胞細胞毒作用,誘導大顆粒淋巴細胞,NK細胞MHC非限制性LAK細胞活性腫瘤生物診療第48頁IL類別IL-1來自單核、巨噬、內(nèi)皮細胞等,含有抗早期感染作用IL-2活化T細胞；調(diào)整T,B,NK,單核細胞分化IL-3T細胞,角質(zhì)細胞,上皮細胞,為多功效造血因子IL-4CD4+細胞,一些CD8+細胞,促進CD4+細胞分化IL-5CD4+細胞,must細胞,促進嗜酸細胞成熟、活化和趨化IL-6T、內(nèi)皮、單和和成f細胞,促進B細胞分化,巨噬成熟IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11……..---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------腫瘤生物診療第49頁細胞因子—造血生長因子當前美國FDA同意正式用于臨床只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種;