口服藥物的吸收教學(xué)教程

第二章、口服藥物的吸收第一節(jié)、藥物的胃腸道吸收吸收：藥物從給藥部位向血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。藥物

吸收

療效生物膜

血液循環(huán)胃、小腸、大腸、直腸、皮膚、眼、鼻、、、一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranetransport）------吸收、分布、排泄（一）生物膜結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜的組成：磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、糖細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)：（見(jiàn)P11圖2-1）一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（二）生物膜性質(zhì)膜的流動(dòng)性膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性膜結(jié)構(gòu)的半透明性一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：?jiǎn)渭償U(kuò)散膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)2、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)3、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲作用吞噬作用（一）被動(dòng)擴(kuò)散passivetransport：?jiǎn)渭償U(kuò)散：高濃度

生物膜低濃度服從Fick方程（一）被動(dòng)擴(kuò)散單純擴(kuò)散：適用于大部分藥物，脂溶性高，解離度小(弱酸弱堿、細(xì)胞通道)，小分子、電荷*(膜孔轉(zhuǎn)運(yùn))的藥物易吸收。（一）被動(dòng)擴(kuò)散1、順濃度梯度2、不耗能3、無(wú)飽和現(xiàn)象4、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象5、不受代謝抑制劑的影響（二）主動(dòng)擴(kuò)散activetransport：低濃度

生物膜高濃度

（載體、酶系統(tǒng)）人體重要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式

（K、Na、葡萄糖、氨基酸…）結(jié)構(gòu)類似的藥物（載體認(rèn)錯(cuò)，頭孢類藥物—二肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，），（二）主動(dòng)擴(kuò)散1、逆濃度梯度2、耗能3、飽和現(xiàn)象4、競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象5、受代謝抑制劑的影響（二硝基苯酚...）6、結(jié)構(gòu)特異性7、部位特異性（三）促進(jìn)擴(kuò)散facilitateddiffusion高濃度

生物膜低濃度

（載體）膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度

單純擴(kuò)散氨基酸、單糖和某些高極性的藥物（三）促進(jìn)擴(kuò)散1、順濃度梯度2、不耗能3、飽和現(xiàn)象4、競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象5、受代謝抑制劑的影響6、結(jié)構(gòu)特異性7、部位特異性（四）、胞飲作用pinocytosis蛋白質(zhì)、脂肪顆粒等高分子物質(zhì)第二節(jié)、影響藥物吸收的

生理因素一、胃腸液的成分和性質(zhì)口服給藥的使用最多，口服藥物的吸收通過(guò)胃腸道，胃腸道：胃、小腸、大腸。一、胃腸液的成分和性質(zhì)（一）胃：胃液：2L/天，胃蛋白酶、鹽酸，pH低（

1），面積小，藥物崩解、分散、溶解、少量吸收一、胃腸液的成分和性質(zhì)（二）小腸面積非常大：200平方米皺壁+絨毛+微細(xì)絨毛pH：5-7藥物吸收的主要部位一、胃腸液的成分和性質(zhì)（三）大腸面積小，吸收差，pH=8.3~8.4（直腸給藥、結(jié)腸定位給藥）。一、胃腸液的成分和性質(zhì)胃：pH=1.0，有利于弱酸性藥物小腸：pH=5~7，有利于弱堿性藥物+大腸：pH=8.3~8.4pH影響藥物穩(wěn)定性（PG，紅霉素、、）一、胃腸液的成分和性質(zhì)胃腸道為類脂膜：

脂溶性高、分子型的藥物易吸收，胃腸道的pH受食物、疾病、藥物影響，胃腸道中的膽堿、酶、粘蛋白影響吸收，增加、降低、破壞藥物。二、胃排空胃排空：胃內(nèi)容物從幽門部排至小腸上部。

胃排空

小腸

吸收速度

主要吸收部位二、胃排空胃排空速率：快藥物進(jìn)入小腸快藥物吸收快，療效快（止痛藥）胃排空速率：慢弱酸性藥物吸收

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物吸收

酸性不穩(wěn)定藥物降解

二、胃排空影響胃排空的因素：見(jiàn)P19表2-3三、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)循環(huán)途徑（血、淋巴）、血流量------藥物的吸收、分布、代謝，血流

，吸收，血藥濃度

濃度梯度

酶的供給

（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）三、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)首過(guò)效應(yīng)（首過(guò)代謝，firstpasseffect）

胃腸道

肝門靜脈

體循環(huán)（酶,細(xì)菌）

（肝代謝）脫乙?；?、硫酸化物、、藥物在吸收過(guò)程和吸收后進(jìn)入肝轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)過(guò)程中，藥物被降解或失活的現(xiàn)象。三、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)首過(guò)效應(yīng)

藥物代謝

血藥濃度

藥物療效

三、循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)淋巴吸收：流速慢：=1/500~1/200血液，吸收差，大分子藥物易進(jìn)入，被吸收，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，靶向、癌。四、消化道運(yùn)動(dòng)胃、腸：收縮、蠕動(dòng)：

分散、混合、與粘膜接觸，

（時(shí)間，吸收

）有利于藥物的

崩解、分散、溶出、吸收，五、食物的影響藥物的崩解、溶出、吸收

胃排空時(shí)間

藥物降解

，吸收速度

，吸收量

，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物吸收

（飽和），脂肪促進(jìn)膽汁分泌，一些難溶性藥物的溶解

、吸收

。（見(jiàn)圖、表）第三節(jié)、影響藥物吸收的物理化學(xué)因素一、脂溶性、解離度：脂溶性大、未解離的分子型藥物易被吸收細(xì)胞膜。一、脂溶性、解離度：pH分配假說(shuō)：吸收------解離度

---pKa，pH------油水分配系數(shù)

Henderson-Hasselbalch方程胃：pH=1.0，弱酸性藥物

小腸：pH=5~7，弱堿

一、脂溶性、解離度：脂溶性------油/水分配系數(shù)適當(dāng)（見(jiàn)P25表2-5）改變藥物結(jié)構(gòu)------可增大藥物的脂溶性、水溶性二、溶出速度固體藥物

崩解

溶解

吸收難溶、溶出速度慢的藥物

溶出速度

吸收

療效。

（小）（少）（差）做溶出度實(shí)驗(yàn)，不做崩解實(shí)驗(yàn)，更客觀地反映制劑的質(zhì)量。二、溶出速度Noyes-Whitney：dC/dt=KSCs（一）粒子的大小粒子

表面積

溶出速度

吸收

難溶藥

微粉化療效

劑量

螺內(nèi)酯，1995版藥典規(guī)定檢查粒度，10um

90%二、溶出速度（二）多晶型（1/3化合物）穩(wěn)定型

亞穩(wěn)定型

不穩(wěn)定型XX溶解度

溶出速度

療效

二、溶出速度（三）無(wú)定型無(wú)晶格能，較結(jié)晶型：溶解度，溶出速度，療效。二、溶出速度（四）溶媒化物

水合物

無(wú)水物

有機(jī)溶媒化物：溶解度，溶出速度，血藥濃度，療效。二、溶出速度（五）制成鹽弱酸、堿性藥物。溶解度

溶出速度

療效

二、溶出速度（六）固體分散體將難溶性藥物以分子或極細(xì)微粒分散到水溶性高分子化合物中。溶解度

溶出速度

吸收

療效

三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性胃腸道中的酶、pH使藥物降解，不能口服，注射、其它給藥方式，包衣、前體藥物。第四節(jié)、劑型及制劑因素

對(duì)藥物吸收的影響一、固體制劑的崩解與溶出（一）固體制劑的崩解試驗(yàn)崩解是藥物釋放、吸收的前提，但不能客觀地反映藥物吸收的情況。一、固體制劑的崩解與溶出（一）固體制劑的崩解試驗(yàn)潑尼松片：崩解6’，溶出一半3-6’，有效，6’50-150’，無(wú)效。溶出度實(shí)驗(yàn)：與體內(nèi)相關(guān)，可預(yù)測(cè)吸收、療效。45’，75%（藥典）一、固體制劑的崩解與溶出（二）溶出度試驗(yàn)方法固體藥物

崩解

溶解

吸收

療效。溶出度實(shí)驗(yàn)：難溶性藥物、藥理作用強(qiáng)、安全指數(shù)窄的藥物（二）溶出度試驗(yàn)方法1、溶出度測(cè)定方法：能體現(xiàn)藥物在體內(nèi)條件下的溶出與吸收情況，1）轉(zhuǎn)籃法（藥典法）2）槳法（藥典法）3）循環(huán)法4）崩解儀法（二）溶出度試驗(yàn)方法2、溶出參數(shù)目的：體外溶出規(guī)律，比較處方、工藝，質(zhì)量控制。2、溶出參數(shù)（1）單指數(shù)模型（2）對(duì)數(shù)正態(tài)分布模型（3）威布爾（Weibull）分布模型位置參數(shù)

：時(shí)間延滯形狀參數(shù)m：大，溶出緩慢t0.63

2、溶出參數(shù)（4）由釋放曲線直接攝取參數(shù)（5）Higuchi方程（6）Ritger-Peppas模型二、劑型對(duì)藥物吸收的影響口服藥物的生物利用度：溶液劑

混懸劑

膠囊劑

片劑

包衣片溶出速度不同三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響（一）增粘劑吸收

（二）絡(luò)合物、絡(luò)合作用吸收，被絡(luò)合的藥物不能被吸收（三）吸附劑與吸附作用吸收

1、顆粒大小2、輔料對(duì)藥物的吸附稀釋劑，吸收

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