地舒單抗注射液生物類似藥（腫瘤適應(yīng)癥）臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）

2 3 4 4 5（二）臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn) 6 8 10 10 10 3地舒單抗（Denosumab）是在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)被批準(zhǔn)用于雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血癥的治療[1]。地舒單抗注射液以商品名稱PROLIA獲批用于骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥在中國(guó)大陸獲批上市[2]，中文商品名為安加維，目前獲批適致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟4生物類似藥研發(fā)總體思路是通過(guò)系統(tǒng)的比對(duì)試驗(yàn)為基液生物類似藥臨床研發(fā)的首要前提是通過(guò)前期藥學(xué)和非臨有效性比對(duì)試驗(yàn)需選擇已經(jīng)獲批適應(yīng)癥人群，與原研藥進(jìn)行“頭對(duì)頭”比較的臨床等效性研究。5（一）藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)劑量及給藥途徑：建議采用批準(zhǔn)的臨床治療劑量，即：采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)：PK采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)以能夠準(zhǔn)確反映試驗(yàn)藥和通常AUC0-t/AUC0-∞比值≥80%是可以接受的，如果AUC0-清除率和消除半衰期等。PK比對(duì)試驗(yàn)主要終點(diǎn)指標(biāo)的選擇6（二）臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)髓瘤和實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件的預(yù)防2）不適合手術(shù)的骨巨細(xì)胞瘤成人和骨骼成熟的青少年患者的治療；原研藥在骨巨細(xì)胞瘤患者中未開展過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),選在實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行地舒單抗注射液生物類似藥臨床比對(duì)試驗(yàn)。7出試驗(yàn)藥與原研藥的臨床療效差異。多種骨代謝生化指標(biāo)，在地舒單抗注射液生物類似藥研發(fā)的研究中可采取療效替8（三）其他需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題免疫原性研究應(yīng)貫穿在生物大分子藥物整個(gè)研發(fā)過(guò)程中。免疫原性主要通過(guò)檢測(cè)抗藥抗體（Anti-drugsAntibody9安全性考察在藥代和安全有效性比對(duì)試驗(yàn)中均應(yīng)進(jìn)行考察，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的類型、嚴(yán)重性和頻率等進(jìn)行分析，建議在進(jìn)行患者臨床比對(duì)試驗(yàn)時(shí)同步開展多次給藥PK研究，以評(píng)估試驗(yàn)藥與原研藥在患者中的PK相（四）適應(yīng)癥外推單抗注射液生物類似藥可在原研藥中國(guó)獲批的兩個(gè)腫瘤適地舒單抗注射液生物類似藥臨床相似性研究應(yīng)遵循生評(píng)價(jià)應(yīng)至少包括一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)