基于期中分析對(duì)樣本量再估計(jì)影響開題中期報(bào)告

包含安慰劑的三臂非劣效試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及其兩階段樣本量再估計(jì)的問題

研究生：許金芳2006級(jí)碩士導(dǎo)師：夏結(jié)來教授報(bào)告內(nèi)容研究方案2.目前進(jìn)展與結(jié)果

3.研究背景和立論依據(jù)1..1.計(jì)劃安排4.研究背景許多疾病的治療已有有效的治療藥物，以陽性藥物作為對(duì)照的臨床試驗(yàn)越來越多

陽性對(duì)照藥的檢測靈敏度和穩(wěn)定性無法保證非劣效界值的確定比較困難，一個(gè)絕對(duì)的界值存在許多爭議性包含安慰劑對(duì)照的三臂非劣效試驗(yàn)?zāi)軌虮苊馍鲜鰡栴}文獻(xiàn)回顧2.兩階段的樣本量調(diào)整問題

1.三臂非劣效試驗(yàn)的設(shè)計(jì)1.三臂非劣效試驗(yàn)的設(shè)計(jì)1.1假設(shè)檢驗(yàn)一般方法Pigeot法：

：:：①

②

θ=f+11.三臂非劣效試驗(yàn)的設(shè)計(jì)1.2非劣效界值的確定指從臨床意義上認(rèn)定與臨床無關(guān)的最大值，它必須小于標(biāo)準(zhǔn)治療與安慰劑比較的效應(yīng)差值；試驗(yàn)前，并不知道標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照在此次試驗(yàn)中的效應(yīng)，因此很難確定一個(gè)絕對(duì)的界值，且由于不同試驗(yàn)的條件不同，即使療效指標(biāo)相同時(shí)也很難制定一個(gè)通用的界值Pigeot法檢驗(yàn)的是試驗(yàn)藥是否保留了陽性對(duì)照藥相應(yīng)的效應(yīng)，即使各個(gè)試驗(yàn)中陽性對(duì)照藥效應(yīng)有所改變?chǔ)戎狄部梢酝ㄓ?.三臂非劣效試驗(yàn)的設(shè)計(jì)1.3樣本量的估計(jì)傳統(tǒng)的做兩次比較的方法只能根據(jù)事先設(shè)定好的樣本量配置模擬計(jì)算所需樣本量，很難考察各臂之間的最優(yōu)配置Pigeot法一般配置最優(yōu)配置2.兩階段的樣本量調(diào)整方法2.1調(diào)整過程2.1.1基于方差的兩階段樣本量調(diào)整第一階段（IPS）:入組計(jì)劃樣本的一部分，計(jì)算結(jié)果變量的方差第二階段:根據(jù)新的方差重計(jì)算樣本量，入組第二階段個(gè)體試驗(yàn)結(jié)束:合并一、二兩個(gè)階段的數(shù)據(jù)并作假設(shè)檢驗(yàn)2.1.2基于方差和觀測組間差的兩階段樣本量調(diào)整第一階段(IPS):入組計(jì)劃樣本的一部分，計(jì)算結(jié)果變量的方差第二階段:根據(jù)新的方差和組間差重計(jì)算樣本量，入組第二階段個(gè)體試驗(yàn)結(jié)束:合并一、二兩個(gè)階段的數(shù)據(jù)并作假設(shè)檢驗(yàn)2.兩階段的樣本量調(diào)整方法2.2兩臂樣本量調(diào)整方法初始樣本量計(jì)算公式IPS盲態(tài)下IPS揭盲狀態(tài)下2.3三臂非劣效試驗(yàn)樣本量調(diào)整存在的問題2.兩階段的樣本量調(diào)整方法初始樣本量計(jì)算公式如何配置各臂的樣本例數(shù)組間差值有三個(gè)，如何綜合應(yīng)用研究方案結(jié)合實(shí)例探討如何計(jì)算樣本含量及確定非劣效界值通過計(jì)算機(jī)模擬比較Pigeot法和一般方法的檢驗(yàn)功效通過計(jì)算機(jī)模擬探討非劣效試驗(yàn)兩階段樣本量調(diào)整的問題探討第一階段后進(jìn)行檢測靈敏度檢驗(yàn)對(duì)檢驗(yàn)功效的影響考慮第二階段安慰劑臂取舍問題1.實(shí)例探討如何計(jì)算樣本含量及確定非劣效界值比例配置nE:nR:nP

θ/Δ0.7/-0.60.65/-0.70.6/-0.80.55/-0.90.5/-11:1:142230322817914412669096855364332:2:144632725220316811158186305064213:2:15353933032452041071785607489409最優(yōu)配置5343923002371921068785600475385目前進(jìn)展及結(jié)果

表1.不同樣本比例配置和不同非劣效界值時(shí)的樣本含量（上行為試驗(yàn)組例數(shù)下行為總例數(shù)）::2.通過計(jì)算機(jī)模擬比較Pigeot法和一般方法的檢驗(yàn)功效目前進(jìn)展及結(jié)果模擬參數(shù)設(shè)置模擬Pigeot法的檢驗(yàn)功效模擬一般方法法的檢驗(yàn)功效目前進(jìn)展及結(jié)果2.通過計(jì)算機(jī)模擬比較Pigeot法和一般方法的檢驗(yàn)功效模擬結(jié)果1結(jié)論P(yáng)igeot法不但避免了設(shè)定非劣效界值的問題，能夠很方便地估計(jì)其所需要的樣本量，其檢驗(yàn)功效也很高；安慰劑臂例數(shù)較小的非平衡設(shè)置往往比平衡設(shè)置具有更高的檢驗(yàn)功效，這更利于倫理學(xué)問題上的考慮。目前進(jìn)展及結(jié)果3.兩階段樣本量調(diào)整目前進(jìn)展及結(jié)果3.1基于陽性藥效應(yīng)的樣本量再估計(jì)計(jì)算初始樣本量Nini模擬IPS模擬Ⅰ型錯(cuò)誤模擬檢驗(yàn)效能模擬參數(shù)設(shè)置目前進(jìn)展及結(jié)果模擬結(jié)果2目前進(jìn)展及結(jié)果θpowerTypeIerror1/2121/2120.90.80（0.98）0.80（0.80）0.80（0.51）0.025（0.025）0.022（0.025）0.021（0.025）0.80.80（0.98）0.79（0.80）0.80（0.51）0.022（0.025）0.022（0.025）0.025（0.025）0.70.81（0.98）0.79（0.80）0.76（0.51）0.021（0.025）0.025（0.025）0.028（0.024）0.60.80（0.98）0.78（0.80）0.75（0.51）0.016（0.025）0.031（0.024）0.025（0.025）0.50.78（0.98）0.75（0.80）0.75（0.51）0.021（0.025）0.020（0.025）0.023（0.024）表2.樣本量再估計(jì)*與固定樣本量（括號(hào)中）的檢驗(yàn)效能和檢驗(yàn)水準(zhǔn)的比較*IPS為初始樣本量的1/2且樣本配置為最優(yōu)配置時(shí)計(jì)算3.2IPS揭盲和盲態(tài)下的比較計(jì)算初始樣本量N模擬IPSIPS盲態(tài)IPS揭盲模擬參數(shù)設(shè)置to2by0.1模擬結(jié)果3圖2.IPS盲態(tài)下的檢驗(yàn)效能圖3.IPS揭盲狀態(tài)下的檢驗(yàn)效能θθ3.3IPS揭盲狀態(tài)下的結(jié)果圖4.揭盲狀態(tài)下不同真實(shí)陽性藥效應(yīng)時(shí)I型錯(cuò)誤隨真實(shí)標(biāo)準(zhǔn)差的變化圖5.揭盲狀態(tài)下不同真實(shí)陽性藥效應(yīng)時(shí)檢驗(yàn)效能隨真實(shí)標(biāo)準(zhǔn)差的變化該點(diǎn)相當(dāng)于固定樣本量的設(shè)計(jì)X=1Y=1/2Z=2θ=0.63.4IPS盲態(tài)下的結(jié)果圖6.IPS盲態(tài)下I型錯(cuò)誤隨試驗(yàn)真實(shí)方差變化曲線圖7.IPS盲態(tài)下檢驗(yàn)效能隨試驗(yàn)真實(shí)方差變化曲線θ=0.6結(jié)論最優(yōu)配置下，IPS只基于陽性效應(yīng)調(diào)整樣本量時(shí)，能夠很好地保持I型錯(cuò)誤，其檢驗(yàn)效能也達(dá)到我們的要求無論是IPS揭盲狀態(tài)還是盲態(tài)下由于都有基于方差的估計(jì)，其檢驗(yàn)水準(zhǔn)有所波動(dòng)，但都不是很大由于IPS盲態(tài)下的實(shí)際檢驗(yàn)效能高于名義檢驗(yàn)效能，且我們還希望在第一階段結(jié)束做檢驗(yàn)試驗(yàn)的檢測靈敏度，因此，IPS揭盲更為可取目前結(jié)果《安慰劑和陽性藥物對(duì)照的三臂非劣效臨床試驗(yàn)的樣