侵襲性真菌感染的診治課件

侵襲性真菌感染的診治

侵襲性真菌感染的診斷和防治

侵襲性真菌感染的診治一、真菌的分類

侵襲性真菌感染的診治真菌按形態(tài)分類霉菌（mold）——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長如曲霉屬、毛霉屬、鐮孢霉酵母菌（yeasts）——以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞的一類真菌，在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無菌絲如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬侵襲性真菌感染的診治真菌按形態(tài)分類雙相型真菌（dimorphicfungus）—同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等37°C–酵母相27°C–菌絲侵襲性真菌感染的診治Aspergillus曲霉菌Blankophor(?G.Armstrong,HopeHospital,Manchester.(?O.ZimmermanandR.Ruchel,Gottingen,Germany)侵襲性真菌感染的診治Candida假絲酵母侵襲性真菌感染的診治二、真菌感染的流行病學(xué)侵襲性真菌感染的診治真菌感染的流行病學(xué)院內(nèi)感染病原體占比：普通細(xì)菌約70%，真菌約20%，病毒約7%，寄生蟲及其他約3%近二十年來，美國等深部真菌感染率呈持續(xù)增加趨勢(shì)；念珠菌血癥感染率增加近5倍中國2001-2009年5家醫(yī)院監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示白色念珠菌仍然占主要比例，分離率穩(wěn)定在60%左右侵襲性真菌感染的診治G.S.MARTINetal.,NEJM2003侵襲性真菌感染的診治侵襲性念珠菌感染在許多高危患者人群中的發(fā)病率持續(xù)升高

念珠菌屬已成為住院患者血液感染第4位最常見病原體3,4念珠菌屬感染的粗計(jì)死亡率高達(dá)40%，在10種最常見臨床分離病原體中最高32.RexJHetal.AdvInternMed,1998;43:321-371.3.EdmondMBetal.ClinInfectDis.1999;29:239-244.4.PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2001;39:3254-3259.侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治排位菌屬分離率(%)粗計(jì)死亡率(%)1凝固酶陰性葡萄球菌31.9212金黃色葡萄球菌15.7253腸球菌11.1324念珠菌屬7.6405大腸桿菌5.7246克雷伯菌屬5.4277腸桿菌屬4.5288假單胞菌屬4.4339沙雷菌屬1.42610草綠色鏈球菌1.4231995-1998年全美49家醫(yī)院10000多例院內(nèi)血液感染調(diào)查顯示3.EdmondMBetal.ClinInfectDis.1999;29:239-244.侵襲性念珠菌病的粗計(jì)死亡率高侵襲性真菌感染的診治侵襲性曲霉菌病—不同部位死亡率Linetal,ClinInfectDis2001;32:358-366侵襲性真菌感染的診治三、IFI的診斷侵襲性真菌感染的診治宿主抗菌藥病原條件致病菌:（ConditionalpathogenOpportunisticpathogen)機(jī)會(huì)性感染(OpportunisticInfection)三方相互關(guān)系侵襲性真菌感染的診治重要的不是一個(gè)人患了什么病，而是一個(gè)什么樣的人患病。侵襲性真菌感染的診治

1、腫瘤性疾病：各種實(shí)體腫瘤和血液腫瘤性疾病2、自身免疫性疾病：SLE，AIHA，RA,系統(tǒng)性硬化癥，白塞氏病等3、感染性疾?。翰《靖腥救鏗IV，麻疹，CMV，EBV，流感細(xì)菌感染如結(jié)核，慢性腸炎，膿胸,SBE等原蟲感染如血吸蟲病等4、慢性消耗性疾?。郝愿尾?，慢性腎病，糖尿病，Cushion’s病5、外傷和燒傷6、大型手術(shù)：如肝臟，脾臟,胸腺等7、器官移植（包括骨髓移植）8、使用細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑免疫功能低下的病因侵襲性真菌感染的診治9、長期接受糖皮質(zhì)激素治療10、接受放射治療11、移植物抗宿主?。℅VHD)12、重度營養(yǎng)不良13、遺傳性疾病14、生理性：老年患者和新生兒免疫功能低下的病因侵襲性真菌感染的診治1、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞缺乏2、粘膜屏障破壞3、非特異細(xì)胞免疫功能：吞噬功能，調(diào)理功能;

呼吸爆發(fā)（respiratoryburst)4、特異性細(xì)胞免疫功能：T淋巴細(xì)胞功能5、體液免疫功能：免疫球蛋白和補(bǔ)體免疫功能低下的機(jī)理侵襲性真菌感染的診治并非所有的IFI病人都有免疫功能低下的宿主因素

隱球菌性腦膜炎隱球菌性肺炎毛霉菌性肺炎侵襲性真菌感染的診治

國外中國確診Proven確診擬診Probable臨床診斷疑診

Possible擬診侵襲性真菌感染的診治侵襲性真菌病早期確診非常困難診斷宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織學(xué)檢查確診++++臨床診斷+++-擬診++--補(bǔ)充指標(biāo)：念珠菌?。ǜ事毒厶牵?；曲霉菌（半乳甘露聚糖，GM試驗(yàn)）；真菌（1，3--D葡聚糖，G試驗(yàn)）侵襲性真菌感染的診治宿主因素ANC<0.5X109/L>10d前30d內(nèi)強(qiáng)效免疫抑制劑激素>3Ws使用廣譜抗生素留置靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、引流管心血管手術(shù)操作等IFI史AIDSGVHD侵襲性真菌感染的診治臨床標(biāo)準(zhǔn)感染部位主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道CT：①光暈征②空氣新月征③實(shí)變區(qū)空腔下呼吸道感染癥狀鼻\鼻竇影像學(xué)①上呼吸道癥狀②鼻潰瘍/結(jié)痂/出血③眶周腫脹④上頜竇壓痛⑤硬額壞死或穿孔CNS影像學(xué)①局灶性癥狀體征②精神改變③腦膜刺激征④

CSF常規(guī)生化異常發(fā)熱發(fā)熱>96hrs，合理廣譜抗生素?zé)o效侵襲性真菌感染的診治30空洞征侵襲性真菌感染的診治臨床標(biāo)準(zhǔn)慢性播散性念珠菌病:肝和脾的牛眼狀損傷播散性真菌感染:不明原因的丘疹或結(jié)節(jié)等皮膚損傷脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎眼內(nèi)炎侵襲性真菌感染的診治微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)痰\BAL培養(yǎng)(+)(包括曲\鐮\接\放等)或新生隱球菌(+))痰或BAL鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)曲霉或隱球菌鼻竇抽取液鏡檢或細(xì)胞學(xué)或培養(yǎng)呈真菌(+)血清1、3-D葡聚糖抗原檢測(cè)（G試驗(yàn)）連續(xù)兩次陽性BAL\CSF\2份以上血GM(+)（血清半乳甘露聚糖抗原檢測(cè))血液\CSF\隱球菌抗原(+)(隱球菌莢膜多糖抗原）無菌體液中經(jīng)鏡檢或細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)除隱球菌以外的真菌(+)未留尿管，連續(xù)２份尿培養(yǎng)酵母菌(+)未留尿管，尿檢念珠菌管型血培養(yǎng)酵母菌(+)肺部異常，與下呼吸道相關(guān)的標(biāo)本中無法培養(yǎng)出任何致病細(xì)菌包括：培養(yǎng)；生化；特異抗原等方面侵襲性真菌感染的診治真菌血癥－確診血液真菌培養(yǎng)陽性臨床癥狀體征符合侵襲性真菌感染的診治深部組織真菌感染－確診霉菌：針吸或活檢組織檢獲菌絲或球形體或培養(yǎng)(+)酵母菌：針吸或活檢非黏膜組織檢獲酵母菌細(xì)胞或假菌絲；在通常無菌的部位無菌術(shù)下取得的標(biāo)本培養(yǎng)

（＋）；CSF鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)(+)肺孢子菌：肺組織標(biāo)本染色，BAL或痰發(fā)現(xiàn)包囊\滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體，臨床或影像學(xué)支持,無菌取材,鏡檢或培養(yǎng)(+)侵襲性真菌感染的診治常需鑒別的幾種疾病侵襲性真菌感染的診治金葡菌肺炎侵襲性真菌感染的診治干酪性肺炎侵襲性真菌感染的診治CMV肺炎侵襲性真菌感染的診治卡氏肺囊蟲肺炎侵襲性真菌感染的診治四、IFI的治療侵襲性真菌感染的診治

深部真菌感染治療的五個(gè)原則侵襲性真菌感染的診治念珠菌菌血癥患者在確診后48h內(nèi)治療，死亡率達(dá)23%，總病死率57%侵襲性曲霉菌病相關(guān)的總病死率為58%。骨髓移植者或播散性曲霉菌病的病人死亡率分別為87%和88%一旦確診侵襲性真菌感染，治療周期長，原發(fā)病治療將被迫中斷

1.侵襲性真菌感染早期干預(yù)的迫切性侵襲性真菌感染的診治治療延遲與死亡率密切相關(guān)群組研究230例患者1157例患者21.Gareyetal.ClinInfectDis2006;43:25–312.MorrellMetal.AAC2005;49:3640-36452.IFI越早治療，預(yù)后越好侵襲性真菌感染的診治3.抗IFI治療要療程長，療程足對(duì)于真菌血癥患者，一般治療大約2～3周，對(duì)于臨床診斷/確診IFI的患者常需3～6個(gè)月

——《血液病/惡性腫瘤患者IFI診治指南》（修訂版）侵襲性肺曲霉病的抗真菌療程至少為6～12周；對(duì)免疫缺陷患者，應(yīng)持續(xù)治療直至病灶消散

——《曲霉病的治療：IDSA臨床實(shí)用指南》推薦無轉(zhuǎn)移病灶念珠菌血癥的治療療程是初次血培養(yǎng)陰性，相關(guān)癥狀、體征消失后（粒缺患者須在中性粒細(xì)胞恢復(fù)后）繼續(xù)治療２周（A-Ⅲ）

——《念珠菌病的治療：IDSA臨床實(shí)用指南》侵襲性真菌感染的診治4.抗IFI的分級(jí)治療策略預(yù)防治療搶先治療確診治療針對(duì)IFI高?；颊?，預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防IFI的發(fā)生包括：實(shí)體器官移植術(shù)后早期；ICU高?；颊?；化療誘發(fā)粒細(xì)胞減少的粒細(xì)胞缺乏期；粒細(xì)胞缺乏的造血干細(xì)胞移植受者；IFI高發(fā)的嬰兒室針對(duì)免疫缺陷；長期應(yīng)用激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱；廣譜抗生素治療7天無效者；或起初有效但3～7天后再出現(xiàn)發(fā)熱者，在積極尋找病因的同時(shí)應(yīng)予以經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療針對(duì)臨床診斷IFI患者的抗真菌治療臨床診斷：持續(xù)粒缺或發(fā)熱+影像學(xué)改變或癥狀+微生物學(xué)陽性結(jié)果針對(duì)確診IFI患者的抗真菌治療組織活檢證據(jù)或臨床支持的通常無菌的感染部位標(biāo)本培養(yǎng)陽性經(jīng)驗(yàn)治療侵襲性真菌感染的診治5.選擇療效確切的抗真菌藥物抗菌譜廣抗菌活性高治療成功率高侵襲性真菌感染的診治合理使用抗真菌藥物4選擇性價(jià)比好的抗真菌藥物1選擇合適的時(shí)機(jī)、足療程抗真菌治療2選擇療效確切的抗真菌藥物3選擇安全性高的抗真菌藥物侵襲性真菌感染的診治國內(nèi)常用抗真菌藥物類別藥品商品名批準(zhǔn)年度藥物劑型多烯類兩性霉素B（AmB）兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）安必素

2001IV三唑類氟康唑（FCZ）大扶康1993IV,PO伊曲康唑（ITZ）斯皮仁諾2003IV伏立康唑（VCZ）威凡2005IV,PO棘白菌素類米卡芬凈（MFG）米開民2007IV卡泊芬凈（CFG）科賽斯2004IV侵襲性真菌感染的診治

1,6葡聚糖

1,3PPL雙分子層chitin

?

多烯類-AmB

-L-AMB

?

唑類-氟康唑-伊曲康唑-伏立康唑

麥角固醇甘露糖蛋白*Investigational真菌β-1,3葡聚糖合成酶

?

棘白菌素類-米卡芬凈

-卡泊芬凈

DNA合成

-氟胞嘧啶

各種抗真菌藥物的靶向位點(diǎn)侵襲性真菌感染的診治現(xiàn)有治療侵襲性真菌感染藥物的分類侵襲性真菌感染的診治抗真菌藥物的抗菌譜比較

白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉鐮刀霉FungalAmBFluItraVori

Casp.Mycamine

侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治中國酵母菌流行病學(xué)及耐藥性研究總結(jié)2010年中國CHIF-NET研究侵襲性真菌感染的診治IFI經(jīng)驗(yàn)治療藥物的臨床療效/安全性比較參比藥物結(jié)論參考文獻(xiàn)氟康唑vs兩性霉素B療效相當(dāng)，毒性更低Viscoli1996;Winston2000伊曲康唑vs兩性霉素B療效相當(dāng)，毒性更低Boogaerts2001Liposomalvs兩性霉素B毒性更低，突破感染更少Prentice1997;Walsh1999伏立康唑vsL-AmB毒性更低，突破感染更少Walsh2002卡泊芬凈vsL-AmB毒性更低，療效至少相當(dāng)Walsh2004米卡芬凈vsL-AmB毒性更低，療效至少相當(dāng)

KuseLancet2007米卡芬凈vs卡泊芬凈療效相當(dāng)，毒性相當(dāng)，均低PeterCID2007療效差異不大，毒性反應(yīng)更為關(guān)鍵侵襲性真菌感染的診治棘白菌素類安全性高參數(shù)L-AmB三唑類棘白菌素類氟康唑伏立康唑伊曲康唑安全性一般不良反應(yīng)較多常見發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、低鉀血癥等較少多最常見皮疹、視覺障礙多常見水腫、頭痛、面部潮紅很少肝毒性較常見常見常見常見少見腎毒性常見較少見較少見少見1.FDA藥品處方信息（）16.InternalMedicineofChina,Oct.2006,Vol.1,No.1:45-47.侵襲性真菌感染的診治抗真菌藥物的性價(jià)比與氟康唑比較，無論是抗真菌的預(yù)防性治療還是經(jīng)驗(yàn)性治療，米卡芬凈均有良好的成本-效果比1與L-AmB比較，米卡芬凈作為念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的一線治療具有良好的成本-效果比21.ClinicalTherapeutics.2008,30(5):964-973.2.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.24,NO.6,2008,1743–1753.選擇性價(jià)比高的抗真菌藥物侵襲性真菌感染的診治重視三類特殊人群肝功能不全患者腎功能不全患者使用免疫抑制劑者侵襲性真菌感染的診治肝功能不全患者選擇抗真菌藥物時(shí)

需要考慮的問題避免肝毒性已有肝功能不全，應(yīng)避免選用肝毒性明顯的藥物避免使用經(jīng)肝CYP450酶系代謝藥物肝功能不全時(shí)CYP450酶系活性和數(shù)量下降，藥物代謝速率和程度減低，需監(jiān)測(cè)血藥濃度或調(diào)整用量避免藥物間相互作用盡量選擇藥物間相互作用少的抗IFI藥物，以減少藥物性肝損害侵襲性真菌感染的診治常用抗真菌藥物對(duì)肝功能的影響肝功能AmB三唑類棘白菌素類氟康唑1,伊曲康唑1伏立康唑米卡芬凈1卡泊芬凈1肝功能異常發(fā)生率31%(L-AmB)13肝細(xì)胞壞死、急性肝功能衰竭亦有發(fā)生1常見常見最常見1

(34%)14少見（6%以下）少見(10%以下)處理定期隨訪1如出現(xiàn)應(yīng)停藥如出現(xiàn)應(yīng)停藥多因此停藥(51%)1,14監(jiān)測(cè)肝功能監(jiān)測(cè)肝功能因嚴(yán)重肝損害死亡未見1有個(gè)例報(bào)告有個(gè)例報(bào)告有個(gè)例報(bào)告1未見未見1.FDA藥品處方信息（）

13.ClinTher.2007Sep;29(9):1980-6.14.BiolBloodMarrowTransplant.2010Jan;16(1):46-52.侵襲性真菌感染的診治常用抗真菌藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用肝功能不全AmB三唑類棘白菌素類氟康唑伊曲康唑伏立康唑米卡芬凈卡泊芬凈輕度避免使用1無需調(diào)整劑量需監(jiān)測(cè)肝功能1證據(jù)有限應(yīng)用時(shí)需仔細(xì)監(jiān)測(cè)1維持劑量減半1無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量中度無需調(diào)整劑量9,*需調(diào)整劑量9（AUC增加76%）1重度無研究證據(jù)無需調(diào)整劑量（研究申請(qǐng)中）無研究證據(jù)1.FDA藥品處方信息（）9.Pharmacology2006;78:161-177.*2009版《熱病》肝功能分級(jí)均采用Child-Pugh分級(jí)法：輕度（A級(jí)）5-6分，中度（B級(jí)）7-9分，重度（C級(jí)）≥10分侵襲性真菌感染的診治伴腎功能不全的患者選擇

抗真菌藥物時(shí)需要考慮的因素避免腎毒性已有腎功能不全，應(yīng)避免選用腎毒性藥物，以減少進(jìn)一步的腎損害腎排泄量少，無蓄積盡量選擇經(jīng)腎臟排泄量少，在各種程度腎功能不全時(shí)無藥物體內(nèi)蓄積，無需調(diào)整劑量的抗IFI藥物藥物間相互作用少盡量選擇藥物間相互作用少的抗IFI藥物，避免增加合用藥物的腎毒性侵襲性真菌感染的診治常用抗真菌藥物對(duì)腎功能的影響

及在腎功能不全患者中的應(yīng)用腎功能L-AmB1氟康唑1伊曲康唑1伏立康唑1棘白菌素1,2，3腎毒性嚴(yán)重腎毒性偶見老年患者有急性腎衰FDA說明書無相關(guān)描述可見重癥患者急性腎衰與腎毒性藥物合用可能導(dǎo)致腎功能不全出現(xiàn)腎功能不全時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎毒性很小腎功能不全時(shí)用量無研究數(shù)據(jù)根據(jù)Ccr↓調(diào)整劑量Ccr<30mL/min慎用Ccr<50mL/min慎用（注射改為口服）無需調(diào)整劑量1.

FDA藥品處方信息（）18.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–745.9.Pharmacology2006;78:161–177侵襲性真菌感染的診治使用免疫抑制劑者選擇抗IFI藥物時(shí)需要考慮的問題減少對(duì)肝CYP450酶系代謝的影響免疫抑制劑（如環(huán)孢霉素A、他克莫司）主要經(jīng)此酶系代謝三唑類對(duì)此酶有抑制