RSV呼吸道合胞病毒防治進展正式版

RSV呼吸道合胞病毒防治進展一、生物學(xué)特性生物學(xué)特性呼吸道合胞病毒(Respirtorysyncytialvirus,

RSV)于1956年首次從呼吸道感染的患兒體內(nèi)分

離到屬副粘病毒科、肺炎病毒屬，病毒顆粒直徑約

150~300nm,呈球形或絲狀顆粒能在多種培養(yǎng)基中生長，并產(chǎn)生合胞體生物學(xué)特性基因組為由15222個核苷酸組成的非節(jié)段性、單股負(fù)鏈RNA,包含10種基因，能編碼11種

蛋白質(zhì)產(chǎn)物，包括F

蛋白

、G

蛋白、N蛋白、P

蛋白、非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2)、

小

疏

水蛋白(SH)

等病毒結(jié)構(gòu)由被膜、核衣殼和核心組成，被膜上

有G

、F和SH糖蛋白3種跨膜蛋白F

蛋白和G

蛋白是病毒主要的保護性抗原Colouredtransmission

electronmicrograph

of

respiratorysyncytialvirusparticles病毒結(jié)構(gòu)圖Nuceocapsid

complexcontainingRNAgenomeLipid

ervelopeSurface

glycoproteinsof

RSV,illustrating

surface

glycoproteins,lipidcomplexigure1:Schematicdiagramnvelope,and

nucleocapsid病毒吸附于細(xì)胞表面有關(guān)物

學(xué)

特

性G

蛋白是RSV

刺激機體產(chǎn)生保護性抗體的抗原F

蛋白為融合蛋白，使病毒包膜RNA

與宿主細(xì)胞

膜融合而形成合胞體，具有高度保守性抗F蛋白抗體能阻止病毒侵入上皮及進一步擴散生物學(xué)特性全球多數(shù)地區(qū)以A

亞型流行為主，亞型與疾病嚴(yán)重程度間的類物舉確特性北京地區(qū)自2001～2004年流行均以A

亞型占優(yōu)勢

我院2002～2003年及2003～2004年冬春季均以

A亞型為主，分別占76.7%和82.0%生物學(xué)特性一次流行可有多個基因型共循環(huán)，存在由不同病

毒株引起的傳播鏈，其中1或2個基因型為優(yōu)勢流

行基因型每年的優(yōu)勢基因型也可不相同，相同的基因型可

出現(xiàn)在不同的流行地區(qū)及流行年份二、流行病學(xué)流行病學(xué)RSV是嬰幼兒下呼吸道感染(LRTI)

最常見的病

原，也是老年人和干細(xì)胞移植者重要的LRTI病原RSV

也是流行性喘憋性肺炎的主要病原，可發(fā)生大規(guī)模的暴發(fā)流行RSV

感染已成為全球性的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題之一流行病學(xué)幾乎所有兒童至2歲時均感染過RSV,

近40%發(fā)

展為LRTI,

其中超過60%系1歲內(nèi)感染50～90%毛細(xì)支氣管炎和10%～30%肺炎由RSV

感染所致，2~3%需住院治療，病死率小于1%3個月以下嬰兒、早產(chǎn)兒、伴先天性心臟病、慢性

肺疾患及免疫缺陷時病死率升高年死L

罕為5-O/10

力J全球每年有6400流行病群sv,

死亡約60萬發(fā)展中國家兒童RSV感染率與發(fā)達(dá)國家相似，

但死亡率較發(fā)達(dá)國家明顯升高RSV

毛細(xì)支氣管炎是1歲以下兒童住院最常見的

疾病，疾病的負(fù)擔(dān)已超過流感220,379181,662121,55887,82673,250TopFiveCausesofHospitalizationfor

Children<One-YearOld(National

Hospital

DischargeSurvey)Bronchiolitis

(causedby

RSV)Bronchiolitis

(causeunspecified)Pneumonia

(causeunspecified)JaundiceDehydration050,000100,000150,000200,000250,000LeaderS.PediatrInfectDis

J.

2002;21:629.流行病學(xué)AmJ

Health-Syst

Pharm—Vol

65

Dec

1,2008

Suppl8D.M.Fleming

and

A.J.E1Iiotmortal

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001.10.1183v00031935.0012oro7CooyrightCEH8Jovrnab

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2007流行病學(xué)Globally,RSV

is

the

most

common

cause

ofchildhoodALRIandamajorcause

ofadmissiontohospital

as

a

result

of

severe

ALRIMortality

data

suggest

that

RSV

is

an

important

causeof

deathinchildhoodfrom

ALRI,after

pneumococcalpneumonia

and

Haemophilus

influenzae

type

bThe

development

of

novel

prevention

and

treatmentstrategies

should

be

accelerated

as

a

priorityNair

H,et

al.Lancet,,375(9725):1545-55流行病學(xué)RSV感染呈全球性，局部可暴發(fā)流行，各地區(qū)有

各自獨特的病毒活動氣候特征全年均可發(fā)病，流行有明顯的季節(jié)和地域差異，溫帶地區(qū)多在秋季和冬季；熱帶地區(qū)多在夏季典型的RSV季節(jié)通常在11月或12月開始，在1月

或2月達(dá)高峰，3月或4月結(jié)束，持續(xù)4～5個月RSV流行的發(fā)病時間、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度及峰

活動在不同地區(qū)和監(jiān)測年份會有變化403020100PercentPositiveRespiratorySyncytialVirusTestsintheUnitedStates,byWeekof

ReportThree-WeekRunningAverage——

AntigenDetection——

VirusIsolationPercentPositive11/20/19994/13/20029/30/20008/11/20019/18/19996/15/20023/12/19995/14/19993/25/20005/27120007/17/19997129/200012/2/200010/6/200112/8/20011/22/20004/7/20016/9/20012/3/20012/9/20021/8/1999YearlyVirologyData300250200150100SeptOctNovDecJanFeb

Mar

April

May

June

July

Aug□99'-00'

■00'-01'

■01'-02'140120RS4陽性檢出例數(shù)10080604020例數(shù)本院2005-

年RSV-LRTI流行情況2

0

0

9

年

1

月2

0

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8

年

1

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6

年

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7

年

1

月2

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5

年

1

月時間10月10月10月1

0

月1

0

月本院各年度不同月份RSV-LRTI

分布先天性心臟病、慢性肺疾病、神經(jīng)肌肉疾病

及免疫缺陷病母親受教育程度較低；缺乏母乳喂養(yǎng)日托兒童；有學(xué)齡期同胞2個以上家庭成員同居一個臥室多胎、早產(chǎn)暴露于環(huán)境空氣污染物出生距RSV感染季節(jié)少于6個月危險因素危險因素33-35W出生的早產(chǎn)兒RSV相關(guān)疾病住院的危險

性最高生活在高海拔地區(qū)也與RSV相關(guān)疾病的住院風(fēng)險

增加有關(guān)慢

性

腳

疾

病先天性死重感染的危險因素

神經(jīng)系統(tǒng)疾病免疫缺陷病早產(chǎn)兒小于6周親院步董僚事-LRTI的危險因素

呼吸系統(tǒng)發(fā)育畸形腦發(fā)育不全營養(yǎng)不良HealthyCHDCLDPREM<37wksAge<6#Patients3725779148101Hospital

Days5111076%in

ICU25%MechanicalVentilationDays

Supplen27643Death(#)0345Effectsof

UnderlyingDiseaseWang

EEL

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JPediatr

126:212;19952021健康兒先心呼吸系統(tǒng)

發(fā)育畸形早產(chǎn)兒<3月例

數(shù)190028127194938住院天數(shù)913131110入住ICU

%機械通氣%吸氧天數(shù)25643死

亡00各種基礎(chǔ)疾病對臨床指標(biāo)的影響遺傳因素許多嚴(yán)重RSV感染患兒并不存在危險因素TOLL樣受體、肺表面活性蛋白、細(xì)胞因子、趨化

因子等炎癥介質(zhì)基因及其受體多態(tài)性可能與嚴(yán)重

RSV感染的易感性或病情相關(guān)生命早期的S

以從感染是辱嗜端旅

高危因素RSV-LRTI

至少在發(fā)病后10年內(nèi)與反復(fù)喘息、氣道

高反應(yīng)性(AHR)

及哮喘之間有密切聯(lián)系近30%住院的RSV毛細(xì)支氣管炎患兒在13歲前發(fā)

生反復(fù)喘息，并可持續(xù)至成年早期最新研究顯示生命早期嚴(yán)重RSV毛細(xì)支氣管炎后

18年哮喘發(fā)病率、過敏性疾病及對過敏原的敏感性均明顯增加Sigurs

N,etal.Thorax,

Jun27.[Epubahead

of

print]三、治療進展抗病毒治療病毒唑霧化吸入是唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于RSV感染抗病毒治療的藥物，由于其潛在的副作用及價格昂貴，

近年臨床應(yīng)用有所減少AAP推薦用于嚴(yán)重的RSV毛細(xì)支氣管炎或有嚴(yán)重疾病危險的患兒如免疫缺陷病、血流動力學(xué)顯著

異常的心肺疾病抗病毒治療病毒唑隨訪RSV毛細(xì)支氣管炎住院兒童直至平均6.2歲，

病毒唑組哮喘或反復(fù)喘息發(fā)病率低于非病毒唑組；

過敏原皮試陽性率降低，表明病毒唑是減少哮喘

發(fā)生、反復(fù)喘息及過敏的獨立因素薈翠分析顯示病毒唑霧化吸入可減少RSV-LRTI患

兒的機械通氣時間，縮短住院天數(shù)，并可能與減少

RSV感染后反復(fù)喘息的發(fā)生相關(guān)抗病毒治療新型抗RSV

藥物包括G

蛋白抑制劑、F

蛋白抑制劑、N

蛋白抑制劑、

IMPDH抑制劑等，多數(shù)正進行臨床試驗，未來5年

內(nèi)最有希望取得突破抗病毒治療小干擾RNAs(siRNAs)近年發(fā)展起來的一種基因沉寂技術(shù)，已成為分子

生物學(xué)研究中最為活躍的熱點之一能以RNA序列特異性的方式降解靶mRNA,抑

制

靶基因表達(dá)，減少蛋白合成具有針對靶點抑制的專一性高、用量少和毒性小

等特點，為其大劑量、多靶點應(yīng)用提供了可能抗病毒治療小干擾RNAs(siRNAs)體內(nèi)外研究顯示其能抑制RSV

感染，是很有前途的候選藥物BALB/c小鼠鼻腔滴注siRNAs可抑制RSV

復(fù)制，在感染前后使用均可導(dǎo)致肺部病毒滴度顯著下降、

氣道炎癥減輕、AHR

降低抗病毒治療ALN-RSV01能干擾編碼RSV

N蛋白的mRNA

合

成

，RSV

感染動物鼻腔吸入可抑制病毒復(fù)制是首個在人體測試的以病原微生物為靶標(biāo)的siRNAs,

也是首個用于人類呼吸道的siRNAs抗病毒治療ALN-RSV01隨機雙盲對照研究顯示，88名成人在RSV

感染前

2天及感染后3天鼻腔噴霧ALN-RSV01,結(jié)

果

鼻

腔沖洗液中RSV

減少了38%,顯示其具有顯著的

抗RSV

作用，安全且耐受良好正進行的Ⅱ期臨床試驗將確定其是否可廣泛應(yīng)用抗病毒治療ALN-RSV01新近的隨機雙盲對照研究顯示，16名肺移植后RSV感染成人接受霧化

ALN-RSV01

治療3天后，

平均日癥狀評分降低；3個月后閉塞性細(xì)支氣管炎

的發(fā)生率也降低，且耐受良好，未見不良反應(yīng)抗病毒治療RSV-604(A-60444)是首個RSV

N蛋白抑制劑，對臨床分離的RSVA和B亞型均有明顯的抑制活性已在成人和兒童通過I

期和Ⅱ期臨床試驗，顯示其安全且耐受良好，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)是未來最有希望的抗RSV藥物之一抗炎治療糖皮質(zhì)激素過度的免疫反應(yīng)和氣道炎癥在嚴(yán)重RSV疾病的

發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用RSV誘發(fā)的炎癥反應(yīng)引發(fā)了氣道上皮損傷，從而

可能導(dǎo)致長期的氣道阻塞性疾病和其后反復(fù)喘息糖皮質(zhì)激素

抗炎治療多年來一直被用于RSV毛細(xì)支氣管炎的治療，但療效尚有爭議，AAP

不推薦常規(guī)使用早期的薈翠分析表明全身應(yīng)用可改善RSV

毛細(xì)支

氣管的臨床癥狀，縮短癥狀持續(xù)和住院時間新近的薈翠分析顯示全身應(yīng)用激素對于縮短毛細(xì)

支氣管炎住院時間、改善臨床評分及降低住院率

均無益處抗炎治療表面活性蛋白(

SP)重癥RSV感染患兒存在SP量和質(zhì)的缺陷SP

在維持氣道的開放中發(fā)揮作用，是重要的天然免疫物質(zhì)，對于控制RSV感染的氣道炎癥有益在體外培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)，重組SP-D能以劑量依賴方式

完全抑制RSV

復(fù)制RSV感染小鼠鼻內(nèi)給予重組SP-D,可使肺內(nèi)病毒水平下降80%抗炎治療表面活性蛋白(SP)將來需要明確最適合的SP

制劑、適當(dāng)?shù)膭┝俊?/p>

給

藥間隔及如何選擇通氣策略由炎癥和小氣道收縮糖瑜的張荊阻塞在嚴(yán)重RSV疾病中發(fā)揮了重要作用，常用短效β受體激動劑

吸入治療RSV毛細(xì)支氣管炎，但療效尚有爭議AAP不推薦常規(guī)應(yīng)用，但認(rèn)為對于1/4毛細(xì)支氣管炎患兒的臨床評分有短暫的改善，在對客觀的評

估指標(biāo)呈陽性臨床反應(yīng)時可繼續(xù)應(yīng)用薈萃分析顯示RSV毛細(xì)支氣管炎患兒吸入β受體激動劑對于臨床評分有輕度的改善支氣管擴張劑霧化吸入腎上腺素、去甲腎上腺素、左旋沙丁胺醇均可降低機械通氣的RSV毛細(xì)支氣管炎患兒的

吸氣峰壓和呼吸阻力霧化吸入腎上腺素可減少RSV毛細(xì)支氣管炎患兒吸氧、改善呼吸窘迫及喘息，降低肺部阻力，降

低住院率，縮短住院時間，療效優(yōu)于沙丁胺醇溴化異丙托品單獨或與沙丁胺醇聯(lián)用對于毛細(xì)支氣管炎治療總體上無效薈萃分析表明

轟管擴劑水加腎上腺素

治療RSV毛細(xì)支氣管炎，能顯著縮短住院時間，

改善臨床癥狀，未見明顯副作用最新的研究顯示5%高滲鹽水加腎上腺素霧化吸入

治療RSV

毛細(xì)支氣管炎，48小時內(nèi)臨床癥狀明顯改善，安全無副作用AI-Ansari

K,et

al.J

Pediatr.

,157(4):630-4Zhang

L,etal.Cochrane

DatabaseSystRev.,8(4):CD006458支氣管擴張劑氦氧混合氣(Heliox)由氦氣和氧氣組成，密度小于氧氣，能擴張氣道，

能減少呼吸肌做功，延緩呼吸肌衰竭非機械通氣的重癥RSV

毛細(xì)支氣管炎患兒吸入20

分鐘后，臨床評分明顯改善對于住ICU的中-重度RSV毛細(xì)支氣管炎患兒可快

速減少輔助肌的使用及呼氣性喘息支氣管擴張劑一氧化氮(NO)吸入治療有益于患嚴(yán)重RSV肺炎的BPD嬰兒常規(guī)機械通氣中吸入NO能改善氧合和呼吸對抗；

聯(lián)合高頻通氣改善氧合的作用優(yōu)于單獨高頻通氣

也有報道嚴(yán)重RSV感染患兒機械通氣聯(lián)合NO吸入

治療后1小時，未能更有效地改善氣道張力仍需進一步研究來證實其治療價值四、預(yù)

防概述由于發(fā)病機制尚未明了，盡管全球RSV所致的疾病負(fù)擔(dān)非常沉重，但迄今尚無安全有效的疫苗免疫預(yù)防是減少RSV感染疾病發(fā)生的重要策略當(dāng)前預(yù)防RSV感染最有效的方法為對高危兒童應(yīng)用抗RSV

單克隆抗體抗體RSV-IGIV一種高免疫多克隆人抗體制劑，是首個能有效預(yù)

防嚴(yán)重RSV疾病的生物制劑需靜脈注射，可干擾對活病毒疫苗的抗體反應(yīng)，有潛在性傳播血源性疾病的危險不能用于CHD患兒，已不再在市場上銷售palivizumab(帕利猶體人源化的抗RSV單克隆抗體，1998年經(jīng)FDA批準(zhǔn)

用于預(yù)防早產(chǎn)兒、CLD

或血液動力學(xué)異常的CHD

患兒，療效較RSV-IGIV

強50-100倍，但費用昂貴無需推遲麻風(fēng)腮和水痘疫苗的接種，可用于紫紺型

CHD

患兒，并能避免血源性傳播疾病的危險在11-12月份使用第一劑，每月肌肉注射共5個月，

將對多數(shù)高危兒童提供保護抗體帕利珠帕利珠還可通過預(yù)防早產(chǎn)兒RSV-LRTI而使其后

的反復(fù)喘息減少50%多中心配對研究顯示，新生兒期應(yīng)用帕利珠能使

5年內(nèi)反復(fù)喘息的危險性降低80%,但對于有變

態(tài)反應(yīng)家族史者則無預(yù)防效果帕利珠帕利珠與激素聯(lián)合對拉減體RSV感染動物肺部組

織病理學(xué)有顯著療效，并能顯著降低肺部病毒滴

度；上述聯(lián)合可能對于免疫功能不正?；虿怀墒煺咛貏e有效單獨使用帕利珠或聯(lián)合病毒唑治療與有基礎(chǔ)疾病

的RSV

感染高危兒童的病死率下降有關(guān)抗體motavizumab從帕利珠衍生的新型、療效提高的人源化RSV單抗，與帕利珠有相似的藥動學(xué)和安全范圍，但抗

RSV活性增高了20-100倍在減少RSV復(fù)制、控制炎性反應(yīng)及肺組織病變等

方面的作用強于帕利珠能有效抑制上呼吸道中RSV的復(fù)制，有助于減少中耳炎的發(fā)病率及其他RSV感染后遺癥的產(chǎn)生疫苗RSV

感染至今仍無可用的疫苗，WHO

已將RSV疫苗列為全球計劃中優(yōu)先發(fā)展的疫苗之一RSV感染發(fā)病高峰見于3個月以下的嬰兒，其體

內(nèi)通常有高滴度的母傳抗RSV

抗體，由于免疫反

應(yīng)受到抑制，可能對接種不能做出充足的反應(yīng)RSV疫苗需要防御RSV

A和B亞型，且必須不發(fā)

生出現(xiàn)天然發(fā)生的RSV疾病疫苗福爾馬林滅活疫苗減毒活疫苗亞單位/多肽疫苗基因工程疫苗DNA疫苗疫苗福爾馬林滅活疫苗接種疫苗的2月-7歲兒童再次感染RSV的病情比

未接種者更嚴(yán)重接種滅活疫苗后增強了機體CD4+Th2細(xì)胞優(yōu)勢，

使IL-4、IL-5增加，肺組織中EOS

浸潤病情惡化者肺泡灌洗液中RSV特異性IgG

含量很低，表明疫苗影響呼吸道中保護性抗體的生成疫苗減毒活疫苗能誘導(dǎo)分泌型抗體和血清中和抗體，與自然感染

相似，甚至在有母傳抗體的情況下亦可免疫宿主第一