創(chuàng)新藥系列報(bào)告：安羅替尼上市解析抗血管生成腫瘤藥的臨床定位與前景

2018年05 2018年05月15 投資評 首選股 目標(biāo) 評 恒瑞醫(yī) 增持- 復(fù)星醫(yī) 買入-批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥為晚期NSCLC的三線治療。同時(shí)，CDE官網(wǎng) 顯示由國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)公司和記黃埔研發(fā)的呋喹替尼目前已完成審評，也有望近期獲批上市。安羅替尼和呋喹替尼均屬于作用于血管內(nèi)VEGRTKI（針對不同的適應(yīng)癥在腫瘤的臨床治療中發(fā)揮重要作用。

VEGFR-2對非特定驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者作為一線用藥及肺癌耐藥后的三多組合聯(lián)用潛力大，包括與免疫治療、與其它靶向藥物、與化療等方式的組合有望進(jìn)一步提高臨床療效。因此，一款抗血管生成類腫瘤新藥在研發(fā)路徑上有多樣化的選擇，包括適應(yīng)癥拓展（在已驗(yàn)證的六大適應(yīng)癥上理論上成功率更高（。癥及臨床表現(xiàn)介紹，供投資參考。投資建議方面，建議關(guān)注（600276.SH、中國生物制藥（1177.HK）及創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)等在抗血管生成藥物領(lǐng)域已有重磅產(chǎn)品上市或即將上市的龍頭企業(yè)。

相對收 -絕對收 徐衍 分析崔文 分析 肝癌 腎癌 胃癌 風(fēng)險(xiǎn)提 VEGFR-1、-2和-3三種，其中VEGFR-2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血干細(xì)胞中表達(dá)，是血管新生的主要通路。VEGFR-2在多種惡性腫瘤中高度表達(dá)，因VEGFR-2抑制劑在抗腫瘤中發(fā)揮重要作用。VEGFR-1、-2、-3具有相似的結(jié)構(gòu)使得VEGFR-2抑制劑可抑制多種VEGFR；如抑制VEGFR-1、-2能同時(shí)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移抑制VEGFR-3也能減少腫瘤向淋巴擴(kuò)散。同時(shí)一些酪氨酸激酶受體家族成員,包括PDGFRs、CSF1R、c-Kit、FGFR1、FLT3等與VEGFR-2在催化區(qū)域具有序列同源性,VEGFR-2抑制劑一般為多靶點(diǎn)抑制劑。VEGFR-2的弱選擇性會1：VEGF/VEGFRVEGF⑵VEGFR⑶VEGFR多靶點(diǎn)激酶抑制劑（VEGFR-TKIs：如索拉非尼、阿帕替尼、安羅替尼等。圖(((Apatinib)；索拉非尼(Solafenib)；安羅替尼(Anlotinib)Ｒet等靶點(diǎn)與細(xì)胞增殖相關(guān)。可以看出不同藥物具體作用靶點(diǎn)上有所區(qū)別，這導(dǎo)致它們在不選手術(shù)治療，其后采用化療治療，再之后就是靶向藥物和近些年興起的免疫治療（DL1單抗、CT等治療用藥。2000K藥（MSDPD-1keytruda10余年來，不同種類的抗血管生成腫瘤藥物在肺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌大約14的SCE、AK14者DL1DL1（）如用免疫治療在改善生存期方面仍與驅(qū)動基因陽性的激酶靶向藥物存在很大差距，仍需要更CC（RS2?？寡苌傻哪[瘤藥物在NSCLC的臨床治療中定位主要針對非上述驅(qū)動基因陽性的患者及注：抗血管生成靶向藥針對的主要是非鱗NSCLCIII期臨床中。組合也已被證明是能夠帶來顯著的生存獲益的。如抗血管生成藥物++EGFR靶向藥（NSCLC的試驗(yàn)中，在亞組分析中，EGFR陽性的患者EGFR-TKI吉非替尼的聯(lián)用也正在臨床中，抗血管生成肝癌但有效藥物也很少。4個(gè)藥物在OS2017年樂伐替尼在靶向藥。另外，瑞戈非尼、PD-1O藥也被批準(zhǔn)用于索拉非尼耐藥后的肝癌二線治療。腎癌Opdivo）CLTA4抑制劑的雙免疫組合療法（IO+IO）在與舒尼替尼的頭對頭試驗(yàn)中勝出（ORR41.6%vs26.5%;mPFS11.5vs8.3個(gè)月）20184FDA批準(zhǔn)成RCC的一線療法。26%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)；OS數(shù)據(jù)尚未成熟。另外，免疫治療與其它小甲狀腺癌18個(gè)月；另外，卡博替尼在用于晚期甲狀腺癌的治療中也能顯著改善生存期。胃癌尼則在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于三線治療（延長mPFS2.5OS不到一年，結(jié)直腸癌40%CRC患者會發(fā)生KRAS基因突變而對EGFR另一類便是OS（3.73個(gè)月。此外，免疫OFDA批準(zhǔn)用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的mCRC患者（5%左右）的二線治療。腫瘤耐藥性的出現(xiàn)使得抗血管生成類藥物即便是在某些適應(yīng)癥上作為三四線治療用藥市場5。PD-1單抗聯(lián)用顯示很強(qiáng)的臨床優(yōu)勢、與其它靶向藥物聯(lián)用（EGFR-TKIEGFR陽性NSCLC）及與化療聯(lián)用等。多組合聯(lián)用的有效一旦得到確證，無疑會圖圖NSCLC等癌癥目前主要改善ORR和PFS，對OS的改善不明顯。隨著研究的深入，這些問題得到解決后也能夠進(jìn)一步提高貝伐珠單抗（羅氏50%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。值得一提的是，貝伐珠單抗與其它治療EGFR突變陽性晚期NSCLCPFS顯著延長（16.0vs9.7個(gè)月，P=0.0015除以上適應(yīng)癥，針對HER2PFS，而抗血管生成藥物整體也未能在SCLC上取得突破。PD-atezolizumabNSCLCPFS獲益。201767.9億美元，目前國內(nèi)貝伐珠單抗的仿制競爭激烈，僅處III7NSCLC雷莫蘆單抗（禮來索拉非尼（拜耳PFS10.8vs5.8個(gè)月安慰劑對照組。晚期腎細(xì)胞癌：二線用于化療失敗的患者mPFS5.5vs2.8個(gè)月安慰劑組，疾病進(jìn)56%。NSCLC或單獨(dú)用于三四線NSCLC的治療中，相對對照組均沒有表現(xiàn)出生存獲益。但在亞組分析中，EGFR陽性的患者組有明顯獲益。亞組分析顯示，89例EGFRmOS（13.9vs6.5個(gè)月，P=0.002）PFS（2.7個(gè)vs1.4月，P<0.001）EGFR可能是預(yù)測索拉非尼療效的分子20179.47億美元瑞戈非尼（拜耳OS26個(gè)月。索拉非尼耐藥后，服用瑞戈非尼的mOS10.6vs7.837%。舒尼替尼（輝瑞胃腸道間質(zhì)瘤：二線治療，用于對伊馬替尼耐藥后的治療，中位疾病進(jìn)展時(shí)間mTTP較4倍以上（27vs6周對照組67%，51%?？ú┨婺幔‥xelixis公司ORR46%vs18%，mPFS8.6vs5.3個(gè)月，mOS26.6vs21.23OS和PFS，OS10.2vs8.0個(gè)月安慰劑組。OS，26.6vs21.1個(gè)月安慰劑對照組；在RET基因突變的患者人群中，mOS44.4個(gè)月。樂伐替尼（日本衛(wèi)材肝癌：在肝癌的一線治療中的療效不劣于索拉非尼（此前曾經(jīng)有4個(gè)藥物在一線治療中OS的主要終點(diǎn)ORR24%vs9%，mPFS7.4vs3.7個(gè)月，OS13.6vs12.3個(gè)月。針對乙肝病毒相關(guān)肝癌，OS獲益5個(gè)月以上。有望成為第二個(gè)肝癌的一線靶向用藥。3安羅替尼（中國生物制藥，2018年5月獲批上市NSCLC：三線治療非小細(xì)胞肺癌（有望成為標(biāo)準(zhǔn)療法照組臨床優(yōu)勢顯著：ORR9.18%vs0.7%，mPFS5.37vs1.40個(gè)月，mOS9.63個(gè)月vs6.30個(gè)月。此前索拉非尼、舒尼替尼等在晚期NSCLCPFS有獲益，但OS無顯著獲益，安羅替尼則有顯著的獲益。而且安羅替尼針對不同的EGFR突變狀態(tài)（突變型或野生型PFSOS獲益。II期臨床中。呋喹替尼（2017年提交NDA，已完成審評，預(yù)計(jì)即將獲批結(jié)直腸癌：OS9.30個(gè)月，較安3.73個(gè)月（P＜0.00135%死亡風(fēng)險(xiǎn)。III期臨床中。vs1.1個(gè)月安慰劑對照組EGFR-TKI（如吉非替尼）EGFR突變患者。阿帕替尼（恒瑞醫(yī)藥，2014年獲批上市晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌：三線治療，mOS6.5vs4.7個(gè)月安慰劑對照組，死29.1%。治療晚期EGFRIII期臨床中；聯(lián)合PD-1630010