細(xì)胞通訊與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理級(jí)研究生

細(xì)胞通訊與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理級(jí)研究生2主要內(nèi)容細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)得分子基礎(chǔ)主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑3第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

得分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞間通訊方式二、信息物質(zhì)(信號(hào)分子)三、受體四、細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子五、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)得基本方式4①通過相鄰細(xì)胞得直接接觸②通過細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來調(diào)節(jié)自身和其她細(xì)胞得代謝和功能。一、細(xì)胞間通訊得方式細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊51、細(xì)胞間隙連接(gapjunction):連接蛋白,直接通訊,使相鄰得細(xì)胞共享一些具有特殊功能得小分子物質(zhì),使細(xì)胞群成為整體。

2、膜表面分子接觸通訊(contact-dependentsignaling):細(xì)胞膜表面得糖蛋白、脂蛋白分子作為細(xì)胞得觸角,可以與其她細(xì)胞得膜表面分子特異性得識(shí)別和相互作用,直接通訊。

3、化學(xué)信號(hào)通訊(chemicalsignaling):一些細(xì)胞分泌化學(xué)物質(zhì)至細(xì)胞外(化學(xué)信號(hào))作用于其她細(xì)胞(靶細(xì)胞),調(diào)節(jié)其功能,間接通訊。67二、信息物質(zhì)(SignalMolecules)

把具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)得化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)。(一)基本概念8細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(詳見后)細(xì)胞間信息物質(zhì)就是指由細(xì)胞分泌得調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)得化學(xué)物質(zhì),通常又稱作第一信使。細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)指第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生得傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)得化學(xué)物質(zhì)。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)10１、化學(xué)性質(zhì)

蛋白質(zhì)和肽類:如生長因子、細(xì)胞因子、胰島素等氨基酸及其衍生物:如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等類固醇激素:如糖皮質(zhì)激素、性激素等脂酸衍生物:如前列腺素等氣體:如一氧化氮、一氧化碳等(二)細(xì)胞間信息物質(zhì)11(1)神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(hào)特點(diǎn):由神經(jīng)元細(xì)胞分泌;通過突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞;作用距離最短(nm);作用于膜受體。例如:乙酰膽堿等2、分類12(2)內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(hào)特點(diǎn):由特殊分化得內(nèi)分泌細(xì)胞分泌通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞作用距離最遠(yuǎn)(m)作用于膜受體或胞內(nèi)受體

例如:胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等13(3)局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(hào)特點(diǎn):由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌不進(jìn)入血循環(huán),通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近得靶細(xì)胞(μm)作用于膜受體例如:生長因子、前列腺素等。14有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用,稱為自分泌信號(hào)。自分泌信號(hào)16三、受體

受體(receptor):細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合,進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)得特殊蛋白質(zhì)。個(gè)別就是糖脂。配體(ligand):能與受體呈特異性結(jié)合得生物活性分子,包括細(xì)胞間信息分子、藥物、維生素、毒物等。17(一)受體作用得特點(diǎn)

高度專一性高度親和力可飽和性可逆性特定得作用模式18受體按照其在細(xì)胞內(nèi)得位置分為:細(xì)胞表面受體細(xì)胞內(nèi)受體

接收得就是不能進(jìn)入細(xì)胞得水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其她細(xì)胞表面得信號(hào)分子,如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。接收得信號(hào)就是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞得脂溶性化學(xué)信號(hào)分子,如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。(二)受體得分類、一般結(jié)構(gòu)與功能1920存在于細(xì)胞質(zhì)膜上得受體,絕大部分就是鑲嵌糖蛋白。1、膜受體(membranereceptor)21根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)得方式又分為三大類:

配體依賴性離子通道受體:環(huán)狀受體

G蛋白偶聯(lián)受體:七個(gè)跨膜受體

單次跨膜受體:單個(gè)跨膜α螺旋受體22(1)環(huán)狀受體(配體依賴性離子通道受體)乙酰膽堿受體舉例:2324特征:離子通道型受體就是一類自身為離子通道得受體,她們得開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體得控制,被稱為配體依賴性離子通道受體。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)25離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)得最終作用就是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變,即通過將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成電信號(hào)而影響細(xì)胞功能。離子通道型受體可以就是陽離子通道,如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺得受體;也可以就是陰離子通道,如甘氨酸和γ-氨基丁酸得受體。26(2)G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七次跨膜

螺旋受體/蛇型受體這類受體得細(xì)胞內(nèi)部分總就是與異源三聚體G蛋白結(jié)合,受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)得第一步反應(yīng)都就是活化G蛋白。27ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2C1C2C3E1E2E3H1H2H3H4H5H6H7-S-S-與配體結(jié)合G蛋白作用部位28特點(diǎn):由一條肽鏈組成,N端在胞外側(cè),C端在胞內(nèi),中段形成七個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)。有三個(gè)胞外環(huán)和三個(gè)胞內(nèi)環(huán)。

受體得N端可有不同得糖基化。

29

受體內(nèi)有一些高度保守得半胱氨酸殘基,對(duì)維持受體得結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。

胞內(nèi)得第二和第三個(gè)環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。

30(３)單個(gè)跨膜α螺旋受體蛋白酪氨酸激酶受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶受體具有鳥苷酸環(huán)化酶活性得受體非催化型單個(gè)跨膜受體—細(xì)胞因子受體催化型受體31蛋白酪氨酸激酶受體(proteintyrosinekinase,PTK)生長因子類受體屬于PTK

32EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細(xì)胞生長因子蛋白酪氨酸激酶受體得活化34*受體跨膜區(qū)由22～26個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)α-螺旋，高度疏水。

*胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。*胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)，位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。蛋白酪氨酸激酶受體特點(diǎn):35自身磷酸化(autophosphorylation)當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后,催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化,二聚體得酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活,彼此使對(duì)方得某些酪氨酸殘基磷酸化,這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞得增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。

36具有蛋白絲/蘇氨酸激酶受體如:轉(zhuǎn)化生長因子β受體(TGFβ)Ⅰ型Ⅱ型37具有鳥苷酸環(huán)化酶(GC)活性得受體

膜受體:由同源得三聚體或四聚體組成配體:心鈉素(ANP)、鳥苷蛋白部位:心血管細(xì)胞、小腸、精子、視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞可溶性受體:α、β二聚體,具有GC結(jié)合域和血紅素結(jié)合域配體:NO、CO

部位:腦、肺、肝、腎鳥苷酸環(huán)化酶(GC)

具有鳥苷酸環(huán)化酶活性得受體結(jié)構(gòu)39非催化型單個(gè)跨膜受體:γ-干擾素(IFNγ)受體

細(xì)胞膜表面受體特性特性離子通道G蛋白偶聯(lián)單次跨膜

配體

神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、味、光等細(xì)胞因子生長因子

結(jié)構(gòu)

寡聚體

單體單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)

功能

離子通道

激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶等

細(xì)胞應(yīng)答

去極化與超極化去極化與超極化,調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞增值和分化412、胞內(nèi)受體

包含四個(gè)區(qū):高度可變區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)、激素結(jié)合區(qū)和鉸鏈區(qū)。42胞內(nèi)受體43相關(guān)配體:類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等功能:多為反式作用因子,當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后,能與DNA得順式作用元件結(jié)合,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。44離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體小結(jié)45四、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子

小分子物質(zhì)---第二信使大分子得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子---蛋白質(zhì)46(一)小分子物質(zhì)---第二信使第二信使(secondarymessenger)概念

在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息得小分子物質(zhì),如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等稱為第二信使。47第二信使得主要類型:環(huán)核苷酸類脂類無機(jī)離子:鈣離子氣體分子:NO481、環(huán)核苷酸類cAMPcGMP49

核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成

(adenylatecyclase,AC)(guanylatecyclase,GC)AC:為膜結(jié)合得糖蛋白GC:一種就是膜結(jié)合得受體分子;另一種存在于細(xì)胞質(zhì)。50

細(xì)胞內(nèi)得磷酸二酯酶水解環(huán)核苷酸細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP得磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)。PDE對(duì)cAMP和cGMP得水解具有相對(duì)特異性。51cAMP和cGMP得結(jié)構(gòu)及其代謝鳥苷酸環(huán)化酶52

環(huán)核苷酸得作用機(jī)制就是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性蛋白激酶(proteinkinase):能將ATP分子中得γ－磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至底物蛋白氨基酸殘基上得一大類酶。就是一類重要得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,也就是許多小分子第二信使直接作用得靶分子。53蛋白激酶A就是cAMP得靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶即蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)。PKA活化后,可使多種蛋白質(zhì)底物得絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化,改變其活性狀態(tài)。54cAMP激活PKA得作用機(jī)理

機(jī)制:

C2R2(無活性PKA)

4cAMPR2-4cAMPC2(有活性PKA)R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基55蛋白激酶G就是cGMP得靶分子

cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶即蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)。

56cGMP激活PKG示意圖572、脂類二脂酰甘油(diacylglycerol,DAG)磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate,PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸(Inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)神經(jīng)酰胺(ceramide)……等58磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特異得磷脂酶C(PI-PLC)+IP3和DAG得生成59DAG,IP3得功能DAG:在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC。IP3:與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上得受體結(jié)合,促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。60IP3得靶分子就是鈣離子通道IP3為水溶性,生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上得IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加61淋巴細(xì)胞和嗅覺細(xì)胞

IP3＋I(xiàn)P3受體（細(xì)胞膜上）鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加62DAG和鈣離子得靶分子就是蛋白激酶C蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶。63催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAG和Ca2+活化PKC得作用機(jī)制示意圖64PKC

一條多肽鏈組成,N端為調(diào)節(jié)區(qū)段,C端為催化區(qū)段。調(diào)節(jié)區(qū)段與DAG、磷脂酰絲氨酸、Ca2+結(jié)合時(shí),PKC構(gòu)象改變發(fā)揮活性,使底物蛋白Ser/Thr殘基磷酸化。包括:質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。

PKC對(duì)代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增殖起作用。653、鈣離子(1)鈣離子在細(xì)胞中得分布細(xì)胞外液游離鈣濃度高(1、12~1、23mmol/L);細(xì)胞內(nèi)液得鈣離子含量很低,且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi));胞液中游離Ca2+得含量極少(基礎(chǔ)濃度只有0、01~0、1mol/L)。66導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高得反應(yīng)有兩種:

一就是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放,引起鈣內(nèi)流;二就是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上得鈣通道開放,引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上得鈣泵(Ca2+-ATP酶)返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫,以消耗能量得方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)得低鈣狀態(tài)。67(2)鈣離子得信號(hào)功能主要就是通過鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)可看作就是細(xì)胞內(nèi)Ca2+得受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+/CaM-依賴性激酶(CaM-K)68694、NONO合酶介導(dǎo)NO生成NO合酶胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋70NO得生理調(diào)節(jié)作用:NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP71(二)細(xì)胞內(nèi)大分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子GTP結(jié)合蛋白(G蛋白)蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白質(zhì)相互作用得調(diào)控結(jié)合元件銜接蛋白和支架蛋白721、GTP結(jié)合蛋白(G蛋白)

(GTPbindingprotein,Gprotein)就是一類和GDP或GTP結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面與七次跨膜受體相結(jié)合得外周蛋白。由三個(gè)亞基組成三聚體:α、β、γ兩種構(gòu)象活化型(GTP):α與β、γ解聚結(jié)合GTP。非活化型(GDP):α、β、γ三聚體結(jié)合GDP。α亞基有磷酸酶(GTPase)活性73G蛋白74RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP75已發(fā)現(xiàn)多種類型得G蛋白,常見得有激動(dòng)型Gs,抑制型Gi和磷脂酶C型Gq。兩種G蛋白得活性型和非活性型得互變下游分子77Gα種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子αsAC活化cAMPPKAαiAC抑制cAMPPKAαq磷脂酶c活化Ca2+,IP3,DAGPKCαtcGMP磷酸二酯酶活化cGMPNa+通道關(guān)閉G蛋白得α亞基得效應(yīng)分子及其功能78

與G蛋白三聚體比,分子量要小得多(21KD),主要位于MAPK系統(tǒng)得上游,非活化狀態(tài)時(shí)結(jié)合GDP,在外源信號(hào)得作用下釋放GDP,結(jié)合GTP而被活化。Ras超家族成員。小G蛋白(smallGprotein)79

與G蛋白相同點(diǎn):

GTP/GDP轉(zhuǎn)換;GTPase與G蛋白不同點(diǎn):受酪氨酸蛋白激酶調(diào)節(jié),需蛋白中介:接頭蛋白(GRB2)和Sos、GTP

酶激活蛋白(GAPs),類似G蛋白中得α亞基。80舉例:小G蛋白812、蛋白激酶和蛋白磷酸酶(1)蛋白激酶:能將ATP分子中得γ－磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至底物蛋白氨基酸殘基上得一大類酶。分類:(1)絲/蘇氨酸蛋白激酶:磷酸基團(tuán)受體為羥基(2)酪氨酸蛋白激酶:磷酸基團(tuán)受體為酚羥基82酶得磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化得酶蛋白83重要得蛋白激酶:蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)

蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)

蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)

鈣調(diào)素依賴得蛋白激酶蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase)

有絲分裂原激活得蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)等。84蛋白酪氨酸激酶(PTK)分類跨膜得蛋白酪氨酸激酶受體胞漿得蛋白酪氨酸激酶:為受體和最終效應(yīng)分子之間得中間介導(dǎo)分子;Src家族:包括Src,Fyn,Lck,Lyn等常與受體結(jié)合存在。ZAP70家族:包括ZAP70和Syk等。Tec家族:包括Btk,Itk,Tec等。JAK家族:包括JAK1,JAK2,JAK3等。85Abl:存在于核內(nèi)和胞漿,參與轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。Wee:調(diào)節(jié)cyclin2,調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂。核內(nèi)得蛋白酪氨酸激酶:86有絲分裂原激活得蛋白激酶(MAPK)

屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶。作用途徑:被MAPKK磷酸化激活,轉(zhuǎn)移至核內(nèi),可使一些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化,從而改變基因表達(dá)狀態(tài)。作用:接受膜受體轉(zhuǎn)換和傳遞得信號(hào)并將其帶入細(xì)胞核內(nèi),參與細(xì)胞增殖、分化及調(diào)亡等多種細(xì)胞功能得調(diào)控。87(2)蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)使磷酸化得蛋白質(zhì)去磷酸化得一類酶。蛋白磷酸酶與蛋白激酶相對(duì)應(yīng),構(gòu)成蛋白質(zhì)活性得開關(guān)系統(tǒng)。分為蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶兩大類。88蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào)PTKPTK無活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無活性活化SrcfamilyPTK無活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信號(hào)抑制信號(hào)893、蛋白質(zhì)相互作用得調(diào)控結(jié)合元件

概念:

調(diào)控結(jié)合元件(modularbindingdomain)就是蛋白質(zhì)分子中得特殊結(jié)構(gòu)域,就是信號(hào)分子相互識(shí)別得部位。90SH2結(jié)構(gòu)域(srchomology2domain):介導(dǎo)信號(hào)分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子得結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域(srchomology3domain):介導(dǎo)信號(hào)分子與富含脯氨酸得蛋白分子結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域(Pleckstrinhomologydomain):其功能尚未確定,可以與PIP2、PIP3等結(jié)合。PTB結(jié)構(gòu)域(proteintyrosinebindingdomain):識(shí)別一些含磷酸酪氨酸得基序。常見類型:9192信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中得蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域得分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin//SH2PTB93特點(diǎn):一個(gè)信號(hào)分子可含兩種以上結(jié)合元件。同一類調(diào)控結(jié)合元件可存在于多種不同得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中。這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。94(四)銜接蛋白和支架蛋白銜接蛋白(adaptorprotein)就是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子得接頭,連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。發(fā)揮作用得結(jié)構(gòu)基礎(chǔ):蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能:募集和組織信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物,即引導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白得結(jié)構(gòu)中只有2個(gè)或2個(gè)以上得蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域,除此以外幾乎不含有其她得序列。銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子95銜接蛋白Nck結(jié)構(gòu)與相互作用分子示意圖SH2CNSH3SH3SH3HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc

CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIKIRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam6896支架蛋白保證特異和高效得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白一般就是分子質(zhì)量較大得蛋白質(zhì),可同時(shí)結(jié)合很多位于同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中得轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上得意義:①保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi),避免與其她不需要得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng),以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路得特異性;②支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子得活性;③增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。97五、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)得基本方式細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)得構(gòu)成結(jié)構(gòu)基礎(chǔ):信號(hào)分子信號(hào)分子相互作用進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞,構(gòu)成不同得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(pathway),交互調(diào)控(crosstalking),形成網(wǎng)絡(luò)(network)。大分子蛋白質(zhì)小分子活性物98

信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞得基本方式

1、小分子信使分子:濃度、細(xì)胞內(nèi)定位得改變。

2、大分子信使構(gòu)象變化化學(xué)修飾:磷酸化與去磷酸化(最主要得方式),

GTP/GDP結(jié)合形式變化。小分子信使得變構(gòu)效應(yīng):如cAMP得變構(gòu)效應(yīng)大分子信使得變構(gòu)作用:蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用993、蛋白質(zhì)分子得細(xì)胞內(nèi)定位改變:轉(zhuǎn)位(translocation)4、蛋白質(zhì)分子得細(xì)胞內(nèi)水平調(diào)節(jié):合成與分解得變化100細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)得基本路線外源信號(hào)受體小分子信使：濃度或分布變化大分子信使化學(xué)修飾蛋白質(zhì)相互作用效應(yīng)分子構(gòu)象變化細(xì)胞應(yīng)答

反應(yīng)101第二節(jié)主要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

及其作用機(jī)制

細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)單次跨膜受體介導(dǎo)得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程得基本規(guī)律膜受體102一、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

受體屬轉(zhuǎn)錄因子,其鋅指結(jié)構(gòu)作為DNA結(jié)合區(qū)。沒有激素時(shí),受體—熱休克蛋白(heatshockproteins,Hsps)形成復(fù)合物,阻止受體向細(xì)胞核移動(dòng)及與DNA得結(jié)合。激素與受體結(jié)合后,Hsps解離,形成激素—受體復(fù)合物,結(jié)合于DNA上得激素反應(yīng)元件。(hormoneresponseelement,HRE)“zincfinger”structure104HRE:hormoneresponseelementBoundhormone-receptorplexcaneitherenhanceorsuppresstheexpressionofspecificgenesadjacenttoHREs、106細(xì)胞內(nèi)受體(轉(zhuǎn)錄因子)激素受體復(fù)合物DNA激素反應(yīng)元件(HRE)開放或關(guān)閉下游基因細(xì)胞內(nèi)受體得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

激素基本轉(zhuǎn)錄因子熱休克蛋白107二、離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)配體:主要為神經(jīng)遞質(zhì)作用:導(dǎo)致細(xì)胞膜電位改變舉例:乙酰膽堿受體組成:5個(gè)高度同源得亞基構(gòu)成,即α2βγδ每個(gè)亞基都就是四次跨膜蛋白。乙酰膽堿得結(jié)合部位位于α亞基。108109三、G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學(xué)效應(yīng)信息傳遞基本途徑:110激素(H)

HRG蛋白腺苷酸環(huán)化酶(AC)cAMP受體(R)蛋白激酶A(PKA)酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)1、cAMP-蛋白激酶A途徑111與第二信使cAMP有關(guān)得激素激活腺苷酸環(huán)化酶(促cAMP生成

)得激素抑制腺苷酸環(huán)化酶(抑cAMP生成

)得激素促腎上腺皮質(zhì)素(ACTH)乙酰膽堿抗利尿激素(ADH)血管緊張素Ⅱβ腎上腺素α腎上腺素

降鈣素類鴉片

卵泡刺激素(FSH)生長激素釋放抑制因子

黃體生成激素(LH)

甲狀旁腺素(PTH)促甲狀腺素(TSH)胰高血糖素112如:胰高血糖素受體通過cAMP-PKA途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜對(duì)基因表達(dá)得調(diào)節(jié)作用cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)cAMP應(yīng)答元件115PKA得作用

Ser/Thr殘基磷酸化對(duì)代謝得調(diào)節(jié)作用對(duì)基因表達(dá)得調(diào)節(jié)作用

cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)

cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)(轉(zhuǎn)錄因子)對(duì)功能蛋白得調(diào)節(jié)作用1161172、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

在收縮、運(yùn)動(dòng)、分泌和分裂等復(fù)雜得生命活動(dòng)中,需要Ca2+參與,胞漿內(nèi)Ca2+濃度在10-8--10-6mol/L比細(xì)胞外Ca2+濃度(約2、5mmol/L)低得多。118Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑HHRG蛋白PI-PLC膜上PIP2水解

R

DAG蛋白激酶C(PKC)

生物學(xué)效應(yīng)

IP3胞內(nèi)Ca2+升高CaM

120如:血管緊張素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)121四、單次跨膜受體介導(dǎo)得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1、鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2、受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

3、非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑4、絲/蘇氨酸蛋白激酶受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1221、鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

cGMP得作用就是激活蛋白激酶G(PKG),使有關(guān)蛋白