戊型肝炎防治共識(2022版)

戊型肝炎防治共識(2022版)戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）引起、主要經(jīng)糞-口途徑傳播的急性病毒性肝炎。免疫抑制患者感染HEV后，可進展為慢性戊型肝炎，甚至肝硬化。目前我國戊型肝炎的診斷、治療和預防多依據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會于2009年7月制訂的《戊型病毒性肝炎診療規(guī)范》、英國公共衛(wèi)生局于2015年發(fā)布的《戊型肝炎公共衛(wèi)生操作指導》、英國移植學會于2017年發(fā)布的《戊型肝炎與實體器官移植指導》，以及歐洲肝病學會于2018年6月發(fā)布的《戊型肝炎病毒感染臨床實踐指南》。鑒于近年來，戊型肝炎的病原學、臨床診斷、治療和預防等方面有較大進展，以及醫(yī)療單位對戊型肝炎診斷、治療和預防方面的迫切需求，中華醫(yī)學會肝病學分會特組織有關專家，查閱大量已發(fā)表的戊型肝炎文獻，收集并匯總臨床熱點問題，經(jīng)專家們認真討論，形成此共識，供有關醫(yī)務人員在制定戊型肝炎預防、診斷和治療決策時參考。在戊型肝炎防治實踐中，需結(jié)合疫情和患者的具體情況，綜合評價后做出防治決策。今后本分會將根據(jù)國內(nèi)外研究進展，對本共識進行更新和完善。本共識采用推薦、評估、制訂和評價（GRADE）系統(tǒng)，對證據(jù)質(zhì)量和推薦意見進行分級，證據(jù)質(zhì)量分為A、B和C等3個級別，推薦意見分為強推薦（1）和弱推薦（2）等2個級別（表1）。一、病原學HEV屬于戊型肝炎病毒科（Hepeviridae），直徑為30～40nm。HEV基因組為單股正鏈RNA，全長約7.2kb，含有3個部分重疊的開放閱讀框架（openreadingframe，ORF）。ORF1編碼病毒復制功能的非結(jié)構(gòu)聚合蛋白；ORF2編碼衣殼結(jié)構(gòu)蛋白及一種分泌型蛋白；ORF3編碼一種小的蛋白，其在病毒顆粒組裝和出胞等過程中發(fā)揮重要作用。戊型肝炎病毒科可分2個屬（genera），即正戊型肝炎病毒屬（Orthohepevirus）和魚類戊型肝炎病毒屬（Piscihepevirus）。正戊型肝炎病毒屬分A、B、C和D共4種（species）。A種有8個基因型。人類主要感染1～4型；1型和2型只感染人；3型和4型可感染人和多種動物；5型和6型感染野豬，尚未見感染人的報道；7型和8型可感染駱駝，已有報道7型可感染人。B種感染禽類，無感染人報道；C種感染大鼠等，也可感染人；D種感染蝙蝠，無感染人報道。因此，HEV被認為是人獸共患病病毒（zoonoticvirus）。二、流行病學和預防（一）流行病學HEV是全球急性散發(fā)性病毒性肝炎的重要病因之一。全球每年約有2000萬例新發(fā)HEV感染，其中330萬例有肝炎癥狀，2015年死亡44000例占病毒性肝炎死亡病例的3.3%。血清流行病學研究表明，全球約1/3人感染過HEV。戊型肝炎的流行病學與HEV基因型有關。1型和2型主要分布于衛(wèi)生條件較差、經(jīng)濟欠發(fā)達的發(fā)展中國家，多由被糞便污染的水源引起的暴發(fā)或流行；基因3型主要發(fā)生在發(fā)達國家，4型主要流行于中國和東南亞地區(qū)，多為散發(fā)。我國自1982年起即有本病流行或散發(fā)報道。1986-1988年，新疆南部地區(qū)發(fā)生戊型肝炎流行，共計發(fā)病119280例，為迄今世界上最大的一次戊型肝炎流行。用2006年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查的血清標本檢測抗-HEV結(jié)果顯示，我國普通人群抗-HEV流行率為23.46%。近年來，戊型肝炎報告發(fā)病率呈上升趨勢，2004年為1.27/10萬，2019年升至2.02/10萬。近20年來，隨著我國公共衛(wèi)生狀況的明顯改善，主要流行株逐漸從基因1型轉(zhuǎn)變?yōu)榛?型，以散發(fā)病例為主，一般為11月至次年3月高發(fā)，偶有食源性小暴發(fā)。我國東部地區(qū)曾報告基因3型HEV導致的戊型肝炎散發(fā)病例。慢性肝病患者感染HEV后一般病情較重。中國臺灣地區(qū)報道，非肝硬化慢性乙型肝炎患者中，合并感染HEV感染占2.2%；乙型肝炎肝硬化患者合并HEV感染占2.4%。合并感染患者的1年病死率顯著高于非合并感染者（30%對比0，P<0.001）。薈萃分析顯示，慢性乙型肝炎住院患者的合并HEV感染率為13.6%，其中肝衰竭發(fā)生率為34.7%。（二）預防1.管理傳染源：急性戊型肝炎患者視病情輕重居家或住院隔離治療至發(fā)病后3周。患者糞便和排泄物應嚴格消毒。對疑似患者和密切接觸者應進行醫(yī)學觀察4～6周。2.切斷傳播途徑：加強水源衛(wèi)生和改善供水條件。有研究報道，HEV對乙醇類消毒劑有一定的抵抗作用，因此要重視環(huán)境衛(wèi)生和個人衛(wèi)生，尤其對可能傳播HEV的重點場所，如飼養(yǎng)場和屠宰場，要加強排泄物和污水處理，防止污染水源和周圍環(huán)境。對動物內(nèi)臟和肉類食品，加工時生熟分開，防止污染；烹煮應徹底。不攝食未完全煮熟的肉類食品。對參加供血的戊型肝炎高危人群，如畜牧養(yǎng)殖者、疫區(qū)旅行者和餐飲業(yè)人員等可檢測血清HEVRNA或HEV抗原，陽性者不應供血。3.保護易感人群：易感人群是指未感染過HEV者，他們對HEV易感。但由于我國戊型肝炎發(fā)病率低（約2/10萬），從成本效益考慮，對一般易感人群不進行戊型肝炎疫苗免疫，主要是通過傳染源管理、切斷傳播途徑，以及加強個人衛(wèi)生和飲食衛(wèi)生等措施，保護易感人群。因此，我國將戊型肝炎疫苗定為二類疫苗。對于HEV感染風險高人群，如畜牧養(yǎng)殖者、疫區(qū)旅行者、餐飲業(yè)人員、集體生活人群等，以及感染后易發(fā)生肝衰竭甚至死亡的高危人群，如慢性肝病患者、育齡期婦女、老年人等人群，可進行戊型肝炎疫苗預防。戊型肝炎疫苗的接種對象為16歲及以上易感人群，免疫程序為0-1-6個月，即接種第1針疫苗后，間隔1和6個月注射第2和第3針疫苗，每針劑量為30μg/0.5ml。接種部位為上臂三角肌肌內(nèi)注射。為了獲得最佳保護效果，應按規(guī)定程序完成3針疫苗全程接種。推薦意見1：對畜牧養(yǎng)殖者、疫區(qū)旅行者、餐飲業(yè)人員、集體生活者等高風險人群，以及慢性肝病患者、育齡期婦女、老年人等高危人群可按0-1-6個月程序接種3針30μg/0.5ml戊型肝炎疫苗。（C1）三、病理學戊型肝炎病理學類型和病變程度呈多樣化表現(xiàn)，包括急性普通型肝炎、急性淤膽型肝炎、重型肝炎和慢性肝炎病理學改變。急性普通型戊型肝炎以輕型病毒性肝炎病理學改變?yōu)橹?，組織學上類似于急性甲型肝炎，呈小葉內(nèi)點狀壞死、肝細胞腫脹，部分呈氣球樣變，可見凋亡小體，小葉內(nèi)及匯管區(qū)可見淋巴細胞為主的單個核細胞浸潤。急性淤膽型戊型肝炎呈明顯的毛細膽管內(nèi)淤膽，周圍肝細胞羽毛狀變性及氣球樣變，雙核、多核肝細胞多見，有時明顯淤膽的毛細膽管周圍肝細胞呈現(xiàn)假腺樣排布，凋亡小體偏大且不規(guī)整，庫普弗細胞增生活化明顯，偶見肝細胞脂變；小葉內(nèi)及匯管區(qū)單個核細胞浸潤，可見漿細胞，匯管區(qū)內(nèi)反應性增生的小膽管周圍可伴中性粒細胞浸潤。重型戊型肝炎（肝衰竭）病理學改變，可見廣泛的肝細胞壞死及肝實質(zhì)塌陷，表現(xiàn)為融合性壞死、橋接壞死，殘存的肝細胞高度腫脹或泡沫樣變，嚴重的毛細膽管及肝細胞淤膽。偶見門靜脈和肝靜脈的血管炎、淋巴細胞破壞性膽管炎。慢性戊型肝炎肝組織學呈輕到中等度小葉炎癥壞死，可見輕到中等度的界面炎，匯管區(qū)及小葉內(nèi)淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，淋巴細胞和/或中性粒細胞浸潤性小膽管炎，偶見破壞性膽管炎；少數(shù)有不同程度的纖維化改變。四、實驗室檢查（一）肝臟生化學檢查1.丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）：急性戊型肝炎患者多升高；慢性戊型肝炎患者的ALT和AST可持續(xù)或間歇異常。急性戊型肝炎也可有堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和乳酸脫氫酶（LDH）等升高。2.膽紅素：膽汁淤積為戊型肝炎的常見表現(xiàn)，急性期、慢性期及肝衰竭患者均可有不同程度膽紅素異常。重型肝炎患者總膽紅素可>171μmol/L，或每天上升>17.1μmol/L。3.血清白蛋白：重度肝臟炎癥患者的血清白蛋白水平降低，肝衰竭患者可出現(xiàn)低白蛋白血癥。4.凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）及國際標準化比值（INR）：可有不同程度異常，PTA≤40%，或INR≥1.5，應考慮肝衰竭。（二）病原學檢查1.抗-HEVIgM和抗-HEVIgG：HEV感染后，首先出現(xiàn)抗-HEVIgM。抗-HEVIgM陽性是急性HEV感染重要標志，抗-HEVIgM陽性時間相對較短，約3～4個月轉(zhuǎn)陰，但少數(shù)可持續(xù)6個月甚至1年。在抗-HEVIgM出現(xiàn)1周后，可檢測到抗-HEVIgG，并在短時間內(nèi)迅速上升，通常在感染后6～10周到達高峰，1～2個月內(nèi)快速下降至較低水平，然后持續(xù)陽性可達數(shù)年至數(shù)10年，但其確切陽性期限不詳。戊型肝炎患者一般在出現(xiàn)臨床癥狀時才就診，因此，絕大部分急性期患者可同時檢測到抗-HEVIgM和抗-HEVIgG對于相關職業(yè)體檢人員，如發(fā)現(xiàn)單純抗-HEVIgM陽性時，還需進一步確認是否有臨床癥狀、肝臟生化學異常，并同時檢測抗-HEVIgG和HEVRNA。僅根據(jù)抗-HEVIgM陽性不能確認是感染HEV。2.HEVRNA：感染HEV后，約3周即可在血中檢測到HEVRNA，糞便排出HEV可長達約4～6周，糞便中檢出HEVRNA持續(xù)時間比病毒血癥長2～4周。在出現(xiàn)戊型肝炎臨床癥狀后1～2周內(nèi)，70%～80%患者的糞便和血清中可檢出HEVRNA，隨后陽性率顯著下降。HEVRNA陽性是HEV現(xiàn)癥感染的直接證據(jù)。約20%～30%患者在發(fā)病時體內(nèi)HEV已基本被清除，因此，HEVRNA陰性并不能排除HEV急性感染。目前HEVRNA的檢測主要采用RT-PCR核酸擴增技術。因此，應注意因擴增引物特異度和靈敏度、操作不當或相關標本保存條件不佳而造成假陽性或假陰性結(jié)果。3.HEV抗原：HEV抗原檢測可用于急性和慢性HEV感染的輔助診斷，血清、糞便和尿液中HEV抗原陽性也是HEV現(xiàn)癥感染的證據(jù)之一?；陔p抗體夾心法建立的HEV抗原檢測系統(tǒng)具有較高的靈敏度和特異度，血清HEV抗原與HEVRNA的檢測結(jié)果有較好的互補性。有研究發(fā)現(xiàn)，在HEV感染患者中，HEV抗原在尿液中含量高于血清。急性和慢性戊型肝炎診斷流程見圖1。推薦意見2：對出現(xiàn)原因不明ALT異常和/或有肝炎臨床癥狀的患者，應檢測抗-HEVIgM和抗-HEVIgG；對免疫抑制患者，還應檢測HEVRNA或抗原。（A1）推薦意見3：原有慢性肝病患者出現(xiàn)原因不明ALT異?；蚋窝装Y狀加重時，需檢測抗-HEVIgM和抗-HEVIgG，以明確是否合并HEV感染。（A1）推薦意見4：近期ALT異常，且血清抗-HEVIgM和抗-HEVIgG同時陽性，可診斷為急性戊型肝炎。（A1）推薦意見5：免疫抑制患者如出現(xiàn)ALT異常，且血清和/或糞便HEVRNA持續(xù)陽性3個月以上，可診斷為慢性戊型肝炎。（B2）五、臨床表現(xiàn)（一）急性肝炎1.急性無黃疸型肝炎：潛伏期為2～10周，平均為5～6周。急性HEV感染多為無癥狀或輕微臨床表現(xiàn)，無黃疸，肝酶輕度異常，為自限性，一般可自發(fā)康復。2.急性黃疸型肝炎：約占5%～30%，前驅(qū)期約1～10d，主要癥狀為全身不適、輕度發(fā)熱、惡心、偶有嘔吐，可見肝酶異常。爾后進入黃疸期，出現(xiàn)鞏膜和全身皮膚黃染、暗褐色尿，血清膽紅素升高，可持續(xù)14～28d，然后黃疸逐漸消退，進入恢復期。一般HEV基因1型和2型急性肝炎患者的病情較基因3型和4型嚴重。老年男性感染基因3型和4型后病情較重；慢性肝病患者感染3型和4型后可導致急性肝炎竭或慢加急性肝衰竭。在急性戊型肝炎中，膽汁淤積型肝炎約占8%，臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等。黃疸持續(xù)時間較長，可達1個月以上。早期常無癥狀，僅表現(xiàn)為血清ALP和GGT水平升高，病情進展時，可出現(xiàn)高膽紅素血癥，在糾正維生素K缺乏后，PT無明顯延長，膽汁淤積長期不愈和嚴重肝炎患者可導致肝衰竭甚至死亡。（二）重型肝炎（肝衰竭）重型肝炎（肝衰竭）表現(xiàn)為膽紅素升高，PT延長，不可被維生素K糾正。部分特殊人群如孕婦、慢性肝病患者和老年人等感染HEV后，肝損傷嚴重，甚至進展為急性或亞急性肝衰竭，病死率較高。孕婦戊型肝炎易發(fā)生出血、子癇或急性或亞急性肝衰竭，可導致早產(chǎn)、流產(chǎn)和死胎等不良妊娠結(jié)局，病死率高達20%～25%。慢性肝臟疾病如慢性乙型肝炎和肝硬化等患者感染HEV后，易發(fā)生急性、亞急性或慢加急性肝衰竭，病死率高。（三）慢性肝炎慢性HEV感染是指HEVRNA持續(xù)陽性3個月以上。免疫抑制患者如器官移植受者、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者和接受化療、造血干細胞移植或免疫抑制劑治療的血液腫瘤患者等，感染HEV后，通常無法依靠自身免疫短期內(nèi)清除體內(nèi)HEV，易發(fā)展為慢性戊型肝炎。至今報告的慢性HEV感染多見于基因3型和4型HEV；也有基因7型HEV和大鼠HEV致人類慢性戊型肝炎的報道。大多數(shù)慢性HEV感染者為無癥狀或輕微臨床表現(xiàn)，但存在肝功能持續(xù)異常，主要為ALT、AST和GGT升高。但部分患者可表現(xiàn)ALT、AST和GGT水平正?；騼H輕度升高。部分慢性戊型肝炎可進展為肝硬化，且進展快，一般為2～3年。少數(shù)慢性HEV感染者可表現(xiàn)為抗-HEVIgM和抗-HEVIgG持續(xù)陰性，需檢測外周血和/或糞便HEVRNA或HEV抗原才能確診。（四）HEV感染肝外表現(xiàn)HEV感染可引起多種肝外表現(xiàn)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟和其他免疫介導的臨床表現(xiàn)，其確切的發(fā)病機制尚不清楚，可能與病毒表位與組織中自身抗原相互作用，以及HEV在肝外組織中復制有關。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)最為常見，包括格林-巴利綜合征、神經(jīng)性肌肉萎縮、腦炎、脊髓炎、肌炎、前庭神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎和面神經(jīng)麻痹等。歐洲一項研究報告，16.5%戊型肝炎患者有神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，免疫正?；颊咻^免疫抑制患者更常見（22.6%對比3.2%，P<0.001）。神經(jīng)性肌肉萎縮和格林-巴利綜合征是最常見的臨床表現(xiàn)，多種基因型HEV急性和慢性感染后均可發(fā)生。其次是腎臟表現(xiàn)，包括腎損傷、膜增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥等。一項回顧性研究報告，感染HEV3型的實質(zhì)器官移植患者，其估算的腎小球濾過率（eGFR）下降，組織學檢查顯示高蛋白尿、IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥，隨著HEV被清除而恢復。HEV可引起多種血液系統(tǒng)表現(xiàn)，如血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血等。此外，有HEV感染導致急性胰腺炎、關節(jié)炎和心肌炎等報道，但多為單個病例，尚缺乏系統(tǒng)性研究。（五）無癥狀HEV感染在免疫健全的供血員中，存在無癥狀HEV感染者，經(jīng)隨訪，其中少數(shù)人可HEVRNA和/或HEV抗原持續(xù)陽性3個月以上。六、治療（一）急性戊型肝炎大部分急性戊型肝炎患者能自身清除病毒而康復；少部分患者可能進展為急性或亞急性肝衰竭。因此，治療原則是以對癥支持療法為主，不需要抗病毒治療，但需密切觀察病情。1.一般治療：（1）休息：急性戊型肝炎早期，應居家或住院隔離，并臥床休息。恢復期逐漸增加活動，活動程度以不感到疲勞，避免過勞和熬夜，以利康復。（2）營養(yǎng)：宜進食中等量蛋白質(zhì)、低脂肪、高維生素類食物，通常碳水化合物攝入量不可過多?；謴推谝苊膺^食和禁酒，不飲含有酒精的飲料。2.對癥處理：患者有明顯食欲不振、頻繁嘔吐并有黃疸時，除休息和營養(yǎng)外，可靜脈滴注葡萄糖液、生理鹽水和維生素C等。（二）膽汁淤積型戊型肝炎可選用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸。膽汁瘀積嚴重者，可考慮應用糖皮質(zhì)激素，必要時，可考慮行血漿置換或膽紅素吸附等人工肝支持治療。（三）重型戊型肝炎（肝衰竭）以綜合療法為主，主要措施是加強護理，密切觀察病情。加強支持療法，維持水、電解質(zhì)和能量平衡。改善肝臟微循環(huán)，降低內(nèi)毒素血癥，預防和治療各種并發(fā)癥。必要時，考慮人工肝支持治療或肝移植。有研究報告，重型戊型肝炎（肝衰竭）患者接受利巴韋林治療，可快速清除HEV和肝酶復常。對腎移植患者的利巴韋林治療劑量為200mg隔日1次，療程3個月；也有報告，利巴韋林治療劑量為600～1000mg，療程5個月。有一些研究報告，皮質(zhì)類固醇治療重型戊型肝炎（肝衰竭）患者可減緩肝衰竭進展。（四）妊娠期戊型肝炎對患急性戊型肝炎孕婦的治療，以對癥支持療法和保護肝臟為主，密切隨訪肝功能，爭取孕婦完成妊娠。對有重型肝炎傾向的患者，積極對癥支持治療，包括人工肝支持治療等；病情好轉(zhuǎn)者可繼續(xù)妊娠；如果積極對癥支持治療后，病情無好轉(zhuǎn)，甚至加重者，可考慮終止妊娠。對于已經(jīng)確診重型肝炎（肝衰竭）者，則應及早終止妊娠，同時積極對癥支持治療，包括人工肝等支持治療，必要時可行肝移植。（五）慢性乙型肝炎合并戊型肝炎針對乙型肝炎病毒（HBV）感染，依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》，采用一線核苷（酸）類似物如恩替卡