NEJM：特發(fā)性肺纖維化-2018新英格蘭雜志

NEJM：特發(fā)性肺纖維化-2018新英格蘭雜志最新一期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登了一篇題為“特發(fā)性肺纖維化”的綜述，由哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心DavidJ.Lederer博士撰寫(xiě)?，F(xiàn)將該文章主要內(nèi)容編譯如下：【間質(zhì)性肺病及其特征】間質(zhì)性肺病是一組疾病，其特征為肺泡壁內(nèi)出現(xiàn)非感染或腫瘤引起的細(xì)胞增殖、間質(zhì)炎癥、纖維化或者混合上述表現(xiàn)。間質(zhì)纖維化是間質(zhì)性肺病的最突出表型。大部分間質(zhì)纖維化患者最終會(huì)被診斷為慢性過(guò)敏性肺炎（cHP，因?yàn)榻佑|霉菌或禽類(lèi)）、肺結(jié)節(jié)?。ㄒ环N潛在的自身免疫疾病）和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP，如果無(wú)法確定原因）?！咎匕l(fā)性肺纖維化】最常見(jiàn)的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）就是特發(fā)性肺纖維化（IPF），這是一種原因不明的慢性、進(jìn)行性的纖維化間質(zhì)性肺病，主要好發(fā)于老年人，死亡率高，常被誤診并錯(cuò)誤地使用免疫抑制劑治療，現(xiàn)在已經(jīng)有了可延緩疾病進(jìn)展的療法（如吡非尼酮等）?！綢PF流行病學(xué)】IPF的患病率是在上升的，但不清楚這種升高是因?yàn)榧膊≌J(rèn)知度的提升還是因?yàn)榘l(fā)病率確有升高造成的。以美國(guó)為例，IPF患病率為10~60例/10萬(wàn)人，但有一項(xiàng)研究顯示：2011年65歲以上人群中IPF患病率為494例/10萬(wàn)人，這是10年前的2倍。因?yàn)镮PF所導(dǎo)致的住院率和死亡率的升高也在提示疾病負(fù)擔(dān)的增加。作者基于所在醫(yī)院臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為IPF（20%）、cHP（20%）、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。?0%）和肺結(jié)節(jié)?。?0%）為他們臨床實(shí)踐中最常見(jiàn)的間質(zhì)性肺?。ㄒ?jiàn)下圖）?！綢PF臨床表現(xiàn)】作者建議臨床醫(yī)生體檢發(fā)現(xiàn)患者有如下臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮患者為間質(zhì)性肺病。這些臨床表現(xiàn)包括：不明原因的勞力性呼吸困難、慢性干咳或者Velcro啰音（見(jiàn)下表）。勞力性呼吸困難常常會(huì)進(jìn)展數(shù)月至數(shù)年時(shí)間。在臨床實(shí)踐中，間質(zhì)性肺病患者最初常被診斷為心力衰竭或慢性阻塞性疾病，這表明對(duì)于呼吸困難患者，臨床醫(yī)生常常不會(huì)考慮為間質(zhì)性肺病。在某些情況下，患者在診斷間質(zhì)性肺病前，呼吸困難和干咳會(huì)長(zhǎng)達(dá)5年。因此，作者認(rèn)為早期發(fā)現(xiàn)和精確診斷對(duì)于改善患者預(yù)后非常重要，因?yàn)槟茏尰颊弑苊饨邮苡泻Φ闹委熓侄危ū热缣瞧べ|(zhì)激素治療IPF），同時(shí)，能讓患者在疾病早期開(kāi)始有效的治療。疑似間質(zhì)性肺病患者，應(yīng)該進(jìn)行肺活量測(cè)定，測(cè)定肺容積和一氧化碳彌散量（DLCO）。這些檢查常會(huì)發(fā)現(xiàn)用力肺活量（FVC）、肺總?cè)萘亢虳LCO均會(huì)出現(xiàn)下降。但在間質(zhì)性肺病的早期或者肺氣腫也存在的情況下，肺活量測(cè)定結(jié)果和肺容量可能是正常的。【IPF病理學(xué)特征】IPF發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在一般認(rèn)為是因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞老化加速基礎(chǔ)上出現(xiàn)了反復(fù)、亞臨床的上皮損傷，這導(dǎo)致受損的肺泡異常修復(fù)和由肌成纖維細(xì)胞引發(fā)的間質(zhì)纖維化沉積。肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的老化似乎是促進(jìn)肺纖維化的關(guān)鍵表型。端?？s短、氧化損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)失調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙抑制肺泡上皮細(xì)胞增殖和促進(jìn)促纖維化介質(zhì)分泌。致肺纖維化通路有多種，涉及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）、血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）、microRNAs、自噬受損、發(fā)育途徑激活、基質(zhì)金屬蛋白酶-7（MMP-7）、賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白-2（LOXL-2）和溶血磷脂酸（LPA）通路（見(jiàn)下圖）?！綢PF危險(xiǎn)因素】已確定IPF危險(xiǎn)因素有：遺傳、高齡、男性和吸煙。觀察性數(shù)據(jù)還將胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、空氣污染、皰疹病毒感染和某些職業(yè)性暴露與間質(zhì)性肺病聯(lián)系起來(lái)?！綢PF診斷】如果病史和體格檢查提示間質(zhì)性肺病，患者應(yīng)進(jìn)行胸部高分辨率CT檢查，以確定是否存在IPF，并有助于縮小鑒別診斷范圍的特異影像模式。??一旦在胸部高分辨率CT中發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病，應(yīng)進(jìn)行目標(biāo)更為明確的病史采集和體格檢查，以確定是否有已知會(huì)引起間質(zhì)性肺病的疾病（如cHP）或者與間質(zhì)性肺病相關(guān)的疾?。ㄈ缃Y(jié)締組織疾病）（見(jiàn)下表）。??結(jié)締組織疾病在年輕和中年間質(zhì)性肺病患者中更為常見(jiàn)。??作者會(huì)常規(guī)詢(xún)問(wèn)患者在家或工作場(chǎng)所潮濕環(huán)境暴露、接觸霉菌或者禽類(lèi)的情況，這些因素可導(dǎo)致cHP。??作者還尋找自身免疫疾病體征和癥狀，并常規(guī)檢測(cè)抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗Scl-70抗體、抗Ro（SSA）抗體、抗La（SSB）抗體、抗U1-RNP以及抗Jo-1抗體、肌酸激酶和肌紅蛋白。在特定病例中，應(yīng)考慮一組范圍更廣的抗合成酶抗體。但是，自身抗體的存在并不足以排除IPF。??當(dāng)病史、體格檢查或者血清學(xué)檢查提示自身免疫疾病時(shí)，應(yīng)征求風(fēng)濕科醫(yī)生的建議。如果無(wú)法確定病因，應(yīng)將IPF納入鑒別診斷，特別是對(duì)50歲以上的患者。高分辨率CT中的發(fā)現(xiàn)可用于推斷是否存在IPF的組織學(xué)特征，這在一些情況下可避免肺活檢。??典型普通間質(zhì)性肺炎（UIP）特征為：雙側(cè)網(wǎng)格狀影（見(jiàn)下圖藍(lán)色箭頭）和蜂窩狀影（見(jiàn)下圖黃色箭頭），主要位于肺外周部和下葉（下圖A-C），這一特征對(duì)組織學(xué)UIP模式的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高。因此，如果無(wú)法確定病因，高分辨率CT中的典型UIP模式就可以做出IPF的診斷?！翱赡躑IP”的特征為：??肺外周和下葉的雙側(cè)網(wǎng)格狀影（藍(lán)色箭頭）和牽拉性支氣管擴(kuò)張（綠色箭頭），無(wú)蜂窩狀影，也提示有基礎(chǔ)性的UIP組織學(xué)模式。對(duì)于有明顯牽拉性支氣管擴(kuò)張或網(wǎng)格狀影的老年人而言，高分辨CT中的“可能UIP”模式可以做出IPF的診斷。因此，有可能基于以上發(fā)現(xiàn)有把握地確診IPF，而無(wú)需肺活檢。高分辨率CT中的非典型特征包括：?病變主要分布于上葉或下葉、主要沿支氣管血管周?chē)植?、不累及胸膜下（下圖G-I）、明顯肺實(shí)變、廣泛的磨玻璃影、廣泛的馬賽克衰減（下圖J-L）和彌漫性結(jié)節(jié)或囊腫，發(fā)現(xiàn)這些特征時(shí)應(yīng)考慮非IPF的間質(zhì)性肺病?！綢PF非藥物治療手段】非藥物手段有助于IPF患者更健康、更正常地生活，因此，這些手段的重要怎么強(qiáng)調(diào)都不為過(guò)。??如果患者吸煙，那么戒煙是當(dāng)務(wù)之急?；颊邞?yīng)當(dāng)接種流感、肺炎球菌和其他適合相應(yīng)年齡的疫苗。氧療：臨床指南強(qiáng)烈建議IPF患者氧療，氧療可減輕勞力性呼吸困難和改善患者運(yùn)動(dòng)耐量。?若靜息、運(yùn)動(dòng)或睡眠期間血氧飽和度為88%或更低，則應(yīng)立即開(kāi)始家庭氧療。肺康復(fù)：肺康復(fù)可顯著提高IPF患者的運(yùn)動(dòng)能力和健康相關(guān)生活質(zhì)量。肺移植：美國(guó)每年開(kāi)展2000多例肺移植，其中約一半用于間質(zhì)性肺病患者的移植。所以，僅有少數(shù)IPF患者接受了肺移植。??肺移植可以延長(zhǎng)生存期，使少數(shù)特定患者生活質(zhì)量得到改善。然而，僅有66%接受肺移植的IPF患者生存期超過(guò)3年，接受肺移植生存期超過(guò)5年的IPF患者僅有53%。??肺移植的常見(jiàn)并發(fā)癥包括原發(fā)性移植物功能障礙、急性和慢性同種異體移植排斥、巨細(xì)胞病毒感染和其他感染以及腫瘤。??在移植的肺臟中尚未發(fā)現(xiàn)IPF復(fù)發(fā)。IPF患者在確診時(shí)就應(yīng)向移植中心轉(zhuǎn)診，因?yàn)榉我浦苍u(píng)估過(guò)程和等待時(shí)間可能持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。??肺移植常見(jiàn)禁忌癥包括：新發(fā)腫瘤、晚期非肺臟器官衰竭以及缺乏可靠的社會(huì)保障體系?！綢PF藥物治療手段】在過(guò)去5年當(dāng)中，IPF的藥物治療取得了明顯進(jìn)展。??研究已證明：吡非尼酮和尼達(dá)尼布治療IPF是安全和有效的。兩者均被推薦用于IPF患者的治療。??在安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，研究顯示：兩種藥物均能在1年期間使患者FVC下降速度延緩約50%。在減少急性加重和因呼吸事件住院等重度呼吸相關(guān)事件方面，兩者均顯示出一些功效。合并數(shù)據(jù)和薈萃分析顯示，這兩種藥物可能會(huì)降低死亡率，而且吡非尼酮還能降低患者長(zhǎng)期（120周）死亡率。IPF指南強(qiáng)烈反對(duì)使用三聯(lián)療法（潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸）、N-乙酰半胱氨酸、干擾素-γ、內(nèi)皮素拮抗劑和華法林用于IPF治療。??美國(guó)FDA已做出適當(dāng)提示，提醒患者警惕各種尚未批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法。??雖然目前指南推薦IPF患者使用抗酸療法，但是沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)支持這一建議。??新的研究數(shù)據(jù)顯示，抗酸治療可能會(huì)增加IPF患者呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。其他在研藥物（靶向CTGF的pamrevlumab、PBI-4050、TD139、GLPG1690、BMS-986020、BG00011、PRM-151）的臨床研究也取得了階段性研究進(jìn)展。對(duì)于IPF患者的咳嗽來(lái)說(shuō)，有幾種可能的治療方法，但沒(méi)有哪一種對(duì)所有患者都有效。??一項(xiàng)臨床研究證實(shí)：沙利度胺可緩解IPF患者的咳嗽；一項(xiàng)觀察性研究提示：吡非尼酮可減輕咳嗽；P2X3拮抗劑AF-219/MK-7264（gefapixant）可抑制特發(fā)性咳嗽，該藥在IPF患者中的臨床研究也已經(jīng)完成；最后，可吸入型色甘酸鈉制劑可以緩解IPF患者的咳嗽?！綢PF并發(fā)癥和死亡率】IPF預(yù)后不良，美國(guó)≥65歲成人IPF患者的中位生存期為3.8年。IPF患者并發(fā)癥有：急性加重、靜脈血栓栓塞、肺癌和肺動(dòng)脈高壓?！綢PF未來(lái)方向】鑒于IPF患者患病率和死亡率的上升，作者希望在未來(lái)的5年內(nèi)，基層醫(yī)務(wù)人