第三講 藥品GMP認證檢查評定標課件

第四講藥品GMP認證檢查評定標準要點解析與對策第三講藥品GMP認證檢查評定標一、檢查評定方法1、根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》，為統(tǒng)一標準，規(guī)范認證檢查，保證認證工作質(zhì)量，2007年10月24日修訂的《藥品GMP檢查評定標準》，于2008年1月1日起實施的正式出臺。2、藥品GMP認證檢查項目共259項，其中關(guān)鍵項目（條款號前加“*”）92項，一般項目167項。3、藥品GMP認證檢查時，應根據(jù)申請認證的范圍確定相應的檢查項目,并進行全面檢查和評定。4、檢查中發(fā)現(xiàn)不符合要求的項目統(tǒng)稱為“缺陷項目”。其中，關(guān)鍵項目不符合要求者稱為“嚴重缺陷”，一般項目不符合要求者稱為“一般缺陷”。第三講藥品GMP認證檢查評定標4、缺陷項目如果在申請認證的各劑型或產(chǎn)品中均存在，應按劑型或產(chǎn)品分別計算。5、在檢查過程中，企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的，按嚴重缺陷處理。檢查組應調(diào)查取證并詳細記錄。6、結(jié)果評定（一）未發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷，且一般缺陷≤20%，能夠立即改正的,企業(yè)必須立即改正；不能立即改正的,企業(yè)必須提供缺陷整改報告及整改計劃，方可通過藥品GMP認證。（二）嚴重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通過藥品GMP認證。第三講藥品GMP認證檢查評定標二、2007版與1999版標準的比較評定標準中新增加兩條說明：——缺陷項目如果在申請認證的各劑型或產(chǎn)品中均存在，應按劑型或產(chǎn)品分別計算?！跈z查過程中，企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的，按嚴重缺陷處理。檢查組應調(diào)查取證并詳細記錄。取消一句話：一般缺陷項目或檢查中發(fā)現(xiàn)的其它問題嚴重影響藥品質(zhì)量則視同為嚴重缺陷。檢查員對此應調(diào)查取證，詳細記錄。新標準條款表達方式更嚴謹如：是否----應、不得

第三講藥品GMP認證檢查評定標兩版評定標準的比較（1999年）《藥品GMP認證檢查評定標準（試行）》（2007年）《藥品GMP認證檢查評定標準》2008年1月1日執(zhí)行項目（共225項）結(jié)果項目（共259項）結(jié)果關(guān)鍵項目*56項一般項目169項關(guān)鍵項目*92項一般項目167項嚴重缺陷一般缺陷嚴重缺陷一般缺陷0≤20%通過GMP認證00通過GMP認證020～40%限期6個月整改后追蹤檢查0≤20%企業(yè)整改后，方可通過認證≤3≤20%≤3＞20%不通過GMP認證≥1不通過GMP認證＞3＞20%第三講藥品GMP認證檢查評定標關(guān)鍵項目*92項非常明顯更加嚴格關(guān)鍵項目必須=0，否則不能通過GMP認證一般項目169項一般項目167項兩版評定標準的比較關(guān)鍵項目*56項關(guān)鍵項目≤3，一般項目≤20%，限期整改后通過認證第三講藥品GMP認證檢查評定標三、藥品GMP認證檢查項目（一）、機構(gòu)與人員（*0301）企業(yè)應建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)，明確各級機構(gòu)和人員的職責。建立有授權(quán)支持的書面組織機構(gòu)圖制訂有經(jīng)批準的書面的各部門及各級人員職責第三講藥品GMP認證檢查評定標（*0401）主管生產(chǎn)和質(zhì)量的企業(yè)負責人具有醫(yī)學、藥學或相關(guān)專業(yè)大專學歷；（相關(guān)理工科專業(yè)，如：化學、生物學、化學工程、生物工程等）具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗；（管理經(jīng)驗一般應具有3年以上藥品生產(chǎn)管理或質(zhì)量管理實踐）第三講藥品GMP認證檢查評定標

（0801）企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境應整潔；廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)炔粦獙λ幤飞a(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應合理，不得互相妨礙。地面、路面硬化；綠化不起塵；設(shè)物流運輸通道。生產(chǎn)區(qū)與生活區(qū)分開（倒班宿舍、工間食堂與行政管理為生產(chǎn)服務(wù)施，可設(shè)在行政區(qū)）?？偛季譂崈魪S房置上風向，鍋爐、提取、生物臟器處理、動物房等置下風向；危險品、化學品庫獨立設(shè)置。第三講藥品GMP認證檢查評定標

（0901）廠房應按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局。廠房內(nèi)按工藝中物流最短路線，順流布局。輔助間位置合理，潔凈生產(chǎn)區(qū)的級別劃分應符合GMP附錄的要求，布局盡可能做到“同一級別集中在同一個區(qū)，同一個級別在同一個平面?！钡谌v藥品GMP認證檢查評定標

（0902）同一廠房內(nèi)的生產(chǎn)操作和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互防礙。廠房按潔污合理分隔（高致敏類產(chǎn)品設(shè)專用廠房；毒、麻類產(chǎn)品廠房；激素類、抗腫瘤類產(chǎn)品廠房；生物制品、血液制品廠房設(shè)專用車間或?qū)Ｓ脧S房）廠房內(nèi)應按工序合理分隔操作間原則：

1）、對產(chǎn)塵、產(chǎn)濕及工藝對溫、濕度有特殊要求的操作工序作重點分隔；

2）、同一操作間內(nèi)不得同時進行不同批次產(chǎn)品的生產(chǎn)操作。第三講藥品GMP認證檢查評定標

（1001）廠房應有防止昆蟲和其它動物進入的有效設(shè)施。廠房直通外界的門、窗設(shè)有防止昆蟲、動物進入的有效設(shè)施（防止進入有效設(shè)施：檔鼠板h≥30mm、電驅(qū)鼠（20m有效）、風簾、金屬沙窗、粘鼠膠×、鼠藥×、捕鼠器×、滅蚊器？）。廠房中發(fā)現(xiàn)蚊、蠅、鼠類，設(shè)施無效。廠房≠倉庫第三講藥品GMP認證檢查評定標（1201）生產(chǎn)區(qū)應有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的面積和空間用以安置設(shè)備、物料，便于生產(chǎn)操作，避免差錯和交叉污染。廠房面積空間應適應批生產(chǎn)操作并能避免差錯和交叉污染；應具備按工藝要求安置設(shè)備的操作間，面積應便于生產(chǎn)操作及清潔、維護能避免發(fā)生交叉污染。應具備安置物料、半成品及成品的中間站和輔助區(qū)，面積應足夠物料分類、分批存放，能避免發(fā)生差錯。應具備放置工具、潔具、模具、容器具的輔助間，面積應適于存取。

第三講藥品GMP認證檢查評定標（*1209）中藥材的庫房應分別設(shè)置原料庫與凈料庫，毒性藥材、貴細藥材應分別設(shè)置專庫或?qū)９?。倉貯面積、中間站面積應與生產(chǎn)規(guī)模相適應。

1）、倉庫空間面積適應物料按類別、品種、規(guī)格分批存放。

2）、倉庫應設(shè)有入庫驗貨區(qū)、出庫放行區(qū)、取樣室（區(qū)）、不合格品專庫（區(qū)）、回收（召回）產(chǎn)品專庫（區(qū)）。

3）、與生產(chǎn)相應的特殊藥品專庫（專柜）。

4）、中藥企業(yè)應設(shè)置中藥材原料專庫、凈料專庫、毒性藥材專庫（柜）、貴細藥材專庫（柜）。第三講藥品GMP認證檢查評定標（1301）潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風口以及其他公用設(shè)施應易于清潔。其他公用設(shè)施，如工具、模具、潔具、容器、物架（柜），其材質(zhì)及選型應易于清潔（坐橙、地架、臺車、衣柜、工具柜等不易清潔，盡可能不用，特別是無菌區(qū)更要嚴格控制使用）。第三講藥品GMP認證檢查評定標（1401）潔凈室（區(qū)）應根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照明。主要工作室的照度應達到300勒克斯；對照度有特殊要求的生產(chǎn)部位應設(shè)置局部照明。廠房應有應急照明設(shè)施。1）、足夠照明的照度要求：主要操作間≥300Ix特殊要求部位≥500Ix輔助間、中間站、通道≥200Ix2）、其照度均勻度≥0.73）、生產(chǎn)車間設(shè)置有安全通道及應急照明第三講藥品GMP認證檢查評定標（*1501）進入潔凈室（區(qū)）的空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈度級別。目前國際公認滅菌判斷標準為經(jīng)滅菌過程處理使其活微生物數(shù)量下降106[即使其活菌量降低為原來的10-61/1,000,000]其“無菌保證值”SAL=10-6

。歐洲藥典（1997版）及美國藥典VSP（24版）將滅菌“無菌保證值”SAL定為10-6。（經(jīng)驗證對棱狀芽孢桿菌其濕熱滅菌“無菌保證值”達到10-6的F0值≥8）歐洲藥典（1997版）規(guī)定水針劑濕熱滅菌條件為121℃15minF0值≥15巴氏消毒滅菌率<10-2，遠低于“無菌保證值”，不能視為最終滅菌。其產(chǎn)品不是最終滅菌產(chǎn)品。（在小容量注射劑工藝核查中有具體要求）第三講藥品GMP認證檢查評定標

決不應把GMP明確規(guī)定一般區(qū)劃入潔凈區(qū)（如：外包生產(chǎn)區(qū)、瓶初洗生產(chǎn)區(qū)劃入潔凈區(qū)），把潔凈區(qū)劃入無菌區(qū)（如：配液、扎鋁蓋劃入無菌區(qū)）。藥品生產(chǎn)空氣凈化基本要求：空氣經(jīng)初效、中效、高效（亞高效）三級過濾一般采用單風管集中式一次回風表冷系統(tǒng)送風，高效（亞高效）置風管未端，氣流組織一般取頂送下側(cè)面回（排）風。第三講藥品GMP認證檢查評定標（*1505）產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風。產(chǎn)塵、產(chǎn)濕蒸汽，產(chǎn)有毒有害氣體的操作間不得回風，應直排。產(chǎn)塵量大的操作間（稱量、粉碎、壓片、包衣、干法混合制粒）不得回風，須設(shè)置捕塵設(shè)施及直排風系統(tǒng)。（產(chǎn)塵量大操作間具備：送風、直排風、收除塵三路風管系統(tǒng)；一般產(chǎn)塵產(chǎn)濕汽操作間具備：送風、直排風二路風管系統(tǒng)）第三講藥品GMP認證檢查評定標（*1601）潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位應密封。（1101）對潔凈室（區(qū)）內(nèi)表面要求：墻面、地面平整無縫、光滑耐磨、易清潔。（墻面無橫臺、地面平整無縫、非無菌區(qū)水磨石、水泥≥350#、石粒35mm、銅條1000×1000分隔）（1102）墻面與地面交界的地角宜成≥50mm弧形，以便于清潔。（*1601）潔凈室（區(qū)）的氣密性要求：固定部位的窗、天棚及管道、風口、燈具與墻的接縫是否密封。（門為動態(tài)部位，允許一定泄漏）。第三講藥品GMP認證檢查評定標第三講藥品GMP認證檢查評定標第三講藥品GMP認證檢查評定標第三講藥品GMP認證檢查評定標（*1903）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間應設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向應合理。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間，不同潔凈度級別的潔凈區(qū)之間人員、物料出入應設(shè)置緩沖設(shè)施（如：緩沖間、氣閘、傳遞柜等；30萬級、10萬級產(chǎn)品傳出口可不設(shè)緩沖）。無菌區(qū)須設(shè)置氣閘或帶消毒設(shè)施的機械連鎖傳遞柜（氣閘的關(guān)鍵為，門要求連鎖、機械連鎖、聲報警連鎖、光報警連鎖均認可）。出入潔凈區(qū)的人、物應分門進、出。物流走向應順流避免折返。萬級以上潔凈區(qū)傳輸設(shè)備不得穿越低級別區(qū)（30萬級、10萬級可以穿越）。第三講藥品GMP認證檢查評定標第三講藥品GMP認證檢查評定標（*2001）生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品應使用獨立的廠房與設(shè)施、獨立的空氣凈化系統(tǒng)，分裝室應保持相對負壓。排至室外的廢氣應經(jīng)凈化處理并符合要求，排風口應遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口。青霉素類高致敏性藥品廠房的特殊要求：

1）、獨立廠房（原要求為獨立建筑）與其它廠房全分隔開（人流、物流、空氣全分隔）。

2）、獨立專用生產(chǎn)線（專用于青霉素類生產(chǎn)），獨立專用空氣凈化系統(tǒng)（機組獨立、風管獨立）。第三講藥品GMP認證檢查評定標3）、凡產(chǎn)品暴露的操作間應為負壓，壓差≥5Pa，設(shè)置微壓計并定時記錄負壓值。

4）、排出室外廢氣、廢物和廢水經(jīng)分解或凈化處理（具備處理設(shè)施，其效果經(jīng)過驗證），排風口遠離其它系統(tǒng)進風口，并處于下風向。第三講藥品GMP認證檢查評定標（*2002）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品應使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開。生產(chǎn)頭孢類藥品廠房的要求：

1）、專用生產(chǎn)車間與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開（專用人員、物料通道、專用包裝線）。

2）、獨立空氣凈化系統(tǒng)（機組獨立、風管獨立），專用生產(chǎn)線（只能作頭孢類產(chǎn)品生產(chǎn)用）。第三講藥品GMP認證檢查評定標（*2101）避孕藥品生產(chǎn)廠房與其它藥品生產(chǎn)廠房應分開，應裝有獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應經(jīng)凈化處理。生產(chǎn)避孕藥品廠房與其它藥品生產(chǎn)廠房分開（專用生產(chǎn)車間、專用包裝線）。專用獨立的空氣凈化系統(tǒng)（機組獨立專用、風管獨立專用）。生產(chǎn)性激素類避孕品排放的氣體須經(jīng)凈化處理（設(shè)置高效排風過濾機組，效果經(jīng)過驗證）。第三講藥品GMP認證檢查評定標

（*2102）生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學藥品應避免與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不能避免與其他藥品交替使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)時，應采取有效的防護、清潔措施并進行必要的驗證。生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學藥品應為專用設(shè)備專用操作間及專用空氣凈化系統(tǒng)（最好是專用車間、獨立空氣凈化系統(tǒng)）。不能避免時須采取有效防護措施（如：獨立的全排風系統(tǒng)）及清潔措施（制訂專用于該車間的交替生產(chǎn)的清場SOP），其效果經(jīng)驗證。（做藥物殘留清潔驗證）第三講藥品GMP認證檢查評定標

（2301）中藥材的前處理、提取、濃縮和動物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作應與其制劑生產(chǎn)嚴格分開。

1）、中藥材前處理及提取車間與制劑車間嚴格分開（人流、物流、氣流全分隔開）。生化制品動物臟器組織的前處理（打漿之前）與制劑車間嚴格分開。

2）、中藥材篩選、切制、粉碎應安裝除塵系統(tǒng)（收塵罩+除塵風管+除塵機）。

3）、潔凈區(qū)內(nèi)的稱量室須設(shè)置有效捕塵設(shè)施（收塵罩（柜）的大小、安裝位置、捕塵效果）裝壓差計、定時記錄。第三講藥品GMP認證檢查評定標（2501）與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。與藥品直接接觸的干燥用空氣須經(jīng)中效過濾。壓縮空氣須經(jīng)除油、除濕及過濾處理。惰性氣體須經(jīng)微孔過濾處理。第三講藥品GMP認證檢查評定標（2602）如倉儲區(qū)設(shè)物料取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈級別應與生產(chǎn)要求一致。如不在取樣室取樣，取樣時應有防止污染和交叉污染的措施。倉庫應保持清潔、干燥，制訂有清潔規(guī)程、定期清潔。安裝有照明和通風設(shè)施。（照度≥150Ix）第三講藥品GMP認證檢查評定標每天定時監(jiān)測溫度、濕度、儲存要求：常溫庫：溫度10-30℃、濕度≤75%

陰涼庫：溫度10-20℃、濕度≤75%

冷庫：溫度2-8℃、濕度≤75%

低溫冷凍：溫度-18℃以下、濕度≤75%取樣室潔凈級別與生產(chǎn)潔凈級別一致，不設(shè)取樣室時，應在生產(chǎn)潔凈區(qū)稱量間取樣。第三講藥品GMP認證檢查評定標（*3003）生物制品所使用動物的飼養(yǎng)管理要求，應符合實驗動物管理規(guī)定。動物房盡可能遠離其它區(qū)域并置下風向。實驗動物應符合國家對實驗動物的分級要求，并取得動管會的實驗動物合格證。生物制品生產(chǎn)用動物室、檢驗用動物室與制品生產(chǎn)區(qū)分開。生物制品生產(chǎn)用動物飼養(yǎng)應符合要求并經(jīng)動管會檢查取得動物飼養(yǎng)合格證。第三講藥品GMP認證檢查評定標（*3102）無菌藥品生產(chǎn)用滅菌柜應具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應與生產(chǎn)批量相適應。無菌藥品生產(chǎn)用滅菌柜要求：

1）、有自動監(jiān)測記錄裝置：滅菌溫度、壓力、F0值記錄。溫度—時間記錄圖

2）、柜容量與批生產(chǎn)量相適應（能在規(guī)定時限內(nèi)對整批進行滅菌，一般不宜超過3柜量）。第三講藥品GMP認證檢查評定標（3201）與藥品直接接觸的設(shè)備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化與吸附藥品。選型精度符合工藝要求，易于清潔、消毒（滅菌）。材質(zhì)符合產(chǎn)品工藝要求（純化水系統(tǒng)304不銹鋼、注射用水316L不銹鋼），直接接觸藥品的設(shè)備內(nèi)表面光潔、平整、易清洗、消毒、耐腐蝕（一般首選拋光不銹鋼316L）。安裝位置便于操作、清潔、維護（菌檢室空氣凈化機組裝在夾層中×，貯罐人孔位置不當，設(shè)備距墻<0.6m等×）第三講藥品GMP認證檢查評定標（*3204）無菌藥品生產(chǎn)中過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物，禁止使用含有石棉的過濾器材。無菌藥品生產(chǎn)與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管道、閥門、輸液泵須選用316L不銹鋼，其管道盡可能短，盡量減少連接或焊接（不可避免時用扣接，禁用絲接、法蘭接）。其過濾器材應選用高分子親水性濾材（如聚砜、聚丙烯腈等）及纖維素濾材（如醋酸纖維素）。第三講藥品GMP認證檢查評定標（3205）生產(chǎn)過程中應避免使用易碎、易脫屑、易長霉器具；使用篩網(wǎng)時應有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。生產(chǎn)中避免使用木制、竹制等易脫屑、長霉的器具。篩網(wǎng)使用的操作規(guī)程中有防止篩網(wǎng)斷裂造成污染的措施。第三講藥品GMP認證檢查評定標（3601）生產(chǎn)設(shè)備應有明顯的狀態(tài)標志。生產(chǎn)設(shè)備應有標示其技術(shù)狀態(tài)（完好、檢修、停用）；生產(chǎn)狀態(tài)（加工產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、批量（數(shù)量）等）；清潔狀態(tài)（已清潔、待清潔）。第三講藥品GMP認證檢查評定標（3701）生產(chǎn)、檢驗設(shè)備應有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。對主要生產(chǎn)檢驗設(shè)備應制訂使用