第11章 藥物遺傳學課件

第十

一章

藥物遺傳學

第11章藥物遺傳學?第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)?第二節(jié)藥物代謝異常的遺傳變異?第三節(jié)生態(tài)遺傳學?第四節(jié)藥物基因組學?第五節(jié)藥物表觀遺傳學本章內(nèi)容第11章藥物遺傳學DifferentialdrugefficacyDifferentpatientswithsamediseaseSamedrugSamedose遺傳因素環(huán)境因素2024/11/13第11章藥物遺傳學

藥物遺傳學(Pharmacogenetics):研究遺傳因素對藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄（即藥動學）的影響，以及對藥物效力的影響,尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。1959年，Vogel提出了藥物遺傳學的概念。2024/11/14第11章藥物遺傳學患同樣疾病的不同個體對同一藥物同一劑量反應(yīng)不同的現(xiàn)象。藥物特應(yīng)性：從單基因角度研究藥物與遺傳間的關(guān)系，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。藥物遺傳學(pharmacogenetics)幾個概念從基因組整體角度研究藥物與遺傳的關(guān)系，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。藥物基因組學(pharmacogenomics)Hanzlik臨床觀察（1913年）：300例男性攝入水楊酸鈉產(chǎn)生不良反應(yīng)的總藥量不同:65～130g：2/3

＜3.25g：少數(shù)＞130g：少數(shù)受遺傳因素控制2024/11/15第11章藥物遺傳學第一節(jié)

藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第11章藥物遺傳學

藥物攝入機體后，經(jīng)過吸收、分布，僅有一部分藥物與靶細胞（受體）相互作用，發(fā)生藥效，大部分藥物經(jīng)過降解或轉(zhuǎn)化排出體外。藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)表現(xiàn)在：藥動學：遺傳因素對藥物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄影響。藥效學：遺傳因素對藥物發(fā)揮作用大小的影響。2024/11/17第11章藥物遺傳學藥物代謝的過程生物轉(zhuǎn)化的主要方式遺傳因素對藥動學的影響遺傳因素對藥動學的影響2024/11/18第11章藥物遺傳學藥物代謝(解毒)，是機體攝入藥物后，在體內(nèi)經(jīng)歷的過程。藥物代謝的過程？1吸收分布生物轉(zhuǎn)化排出體外循環(huán)系統(tǒng)作用部位化學變化藥物消除2024/11/19第11章藥物遺傳學Ⅰ相反應(yīng)通過氧化、還原和水解反應(yīng),在底物加上(脫去)化學基團—轉(zhuǎn)化藥物失去藥理活性。如P450氧化酶氧化異喹胍(降壓藥)反應(yīng)。Ⅱ相反應(yīng)

Ⅰ相產(chǎn)物與內(nèi)源性小分子物質(zhì)結(jié)合—藥物脂溶性↓,極性,水溶性↑易于排出。如硫酸、醋酸等與Ⅰ相產(chǎn)物結(jié)合。AB生物轉(zhuǎn)化方式?22024/11/110第11章藥物遺傳學藥物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)均是在酶的催化下完成的遺傳因素對藥動學影響3藥物在血液循環(huán)中一般與血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白基因突變血漿蛋白結(jié)構(gòu)或量改變

血漿蛋白與藥物結(jié)合改變藥物代謝效率和藥效改變酶基因突變正常藥物代謝酶的減少延緩或減少一些藥物的代謝藥物中毒back2024/11/111第11章藥物遺傳學藥效學主要研究藥物對機體的作用及作用機制.基因突變受體結(jié)構(gòu)、數(shù)目缺陷或受體下游效應(yīng)蛋白缺陷影響藥物的效力

遺傳因素對藥效學的影響

2024/11/112第11章藥物遺傳學基因突變藥物代謝效率降低影響藥物的效力異常藥物反應(yīng)異常藥物反應(yīng)主要受單基因變異的影響，大多是AR；也不排除多基因作用。back2024/11/113第11章藥物遺傳學第二節(jié)

藥物代謝異常的遺傳變異第11章藥物遺傳學一、琥珀酰膽堿敏感二、異煙肼慢滅活三、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥四、異喹胍-金雀花堿多態(tài)性五、惡性高熱

本節(jié)內(nèi)容第11章藥物遺傳學肌肉松弛藥，可阻斷神經(jīng)沖動，使骨骼肌松弛，便于手術(shù)，是輔助麻醉藥。

作用時間很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暫停僅2-3min，很快被血漿和肝臟中的偽膽堿酯酶水解成為琥珀酰單膽堿而失效。偽膽堿酯酶基因突變琥珀酰膽堿“敏感”呼吸停止持續(xù)1小時以上，可導致死亡。一、琥珀酰膽堿敏感性2024/11/116第11章藥物遺傳學

偽膽堿酯酶基因突變→血中偽膽堿酯酶活性↓→琥珀酰膽堿降解速度↓→作用時間↑→持續(xù)的呼吸肌麻痹。2024/11/117第11章藥物遺傳學偽膽堿酯酶僅作用于琥珀酰膽堿，不使用這種藥物時，突變個體無任何癥狀。這種敏感型為AR遺傳。2024/11/118第11章藥物遺傳學偽膽堿酯酶基因的變異型名稱(縮寫)突變酶活性(%)發(fā)生率正常(Eu)無正常96%非典型(Ea)70GAT→GGT(天冬70甘)＜351/3500沉默型(Es)117GGG→GGAG(117frameshift)0~1/10萬K變異型(Ek)539CCA→ACA(丙539蘇)66~1/15萬耐氟化物型(Ef)(蘇243蛋)551/100偽膽堿酯酶由4個相同亞單位構(gòu)成，基因全長80kb，定位于3q26.1-26.2，已檢出若干變異型back2024/11/119第11章藥物遺傳學

異煙肼：抗結(jié)核藥物。代謝：異煙肼乙酰化。異煙肼二、異煙肼慢失活失活排出2024/11/120第11章藥物遺傳學乙?；D(zhuǎn)移酶NAT2基因,8p-q顯性純合子雜合子快失活者隱性純合子慢失活者肝細胞表達不同藥物反應(yīng)N-acetyltransferase21.遺傳變異2024/11/121第11章藥物遺傳學快失活者慢失活者半衰期45~80min;較多乙?；悷熾滤鉃楫悷熕岷鸵阴ｋ隆味拘晕镔|(zhì)

異煙肼性肝炎半衰期2~4.5h;異煙肼與VitB6作用失活，引起神經(jīng)損害，引發(fā)多發(fā)性神經(jīng)炎。預(yù)防：補充VitB6。2.臨床表現(xiàn)（副作用）2024/11/122第11章藥物遺傳學

異煙肼滅活過程異煙肼+CH3CO~SCoA乙酰化異煙肼+HSCoA

異煙酸+

乙酰肼在肝臟中乙?；笇Ω闻K有毒害，可以產(chǎn)生肝壞死。

在體內(nèi)與VB6發(fā)生反應(yīng)，使VB6失活，從而導致VB6缺乏，引起神經(jīng)損害。back2024/11/123第11章藥物遺傳學

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥即伯氨喹啉敏感癥，患者遺傳性缺乏G6PD?；颊咂綍r無癥狀蠶豆病服用伯氨喹啉類藥物或食用蠶豆后。血紅蛋白尿、黃疸,貧血等急性溶血反應(yīng)。三、葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥2024/11/124第11章藥物遺傳學?

作用：在紅細胞酵解過程的戊糖旁路代謝中，G6PD催化6-磷酸葡萄糖脫氫，經(jīng)輔酶Ⅱ(NADP)傳遞給谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)變?yōu)檫€原型(GSH)

。1.G6PD作用?

GSH的作用：GSH通過使紅細胞膜上及血紅蛋白內(nèi)的巰基免受氧化作用，維持紅細胞的穩(wěn)定。2024/11/125第11章藥物遺傳學(谷胱甘肽還原酶)(氧化型谷胱甘肽)(還原型谷胱甘肽)(谷胱甘肽過氧化物酶)

紅細胞的戊糖代謝途徑維持紅細胞穩(wěn)定G6PD：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶6PGD：6-磷酸葡萄糖脫氫酶第11章藥物遺傳學維持紅細胞穩(wěn)定紅細胞

GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2(氧化型)GSSGGSH(還原型)GRNADP

NADPHNADPNADPHH2OH2O2基因突變2.發(fā)病機理2024/11/127第11章藥物遺傳學?

G6PD缺乏→GSH含量↓→過多的H2O2氧化Hbβ鏈的半胱氨酸中的-SH→Hb的4條肽鏈接觸面不穩(wěn)定而分開→Hb變性。?變性珠蛋白聚集并沉淀于紅細胞膜內(nèi)表面→Heinz小體。?含Heinz小體的紅細胞膜變形性降低，脆性大，在脾臟微循環(huán)中不易通過，被阻塞在脾竇中，最后被巨噬細胞破壞，發(fā)生溶血性貧血。2024/11/128第11章藥物遺傳學圖

G-6-PD缺乏者紅細胞示Heinz小體第11章藥物遺傳學G6PD缺乏產(chǎn)生溶血的機理G6PDNADPH生成不足GSHH2O2過多H2O2

氧化Hb

表面的-SH基Hb的四條鏈接觸不穩(wěn)定而散開Hb內(nèi)部的-SH也被氧化導致Hb變性，形成Heinz小體，發(fā)生溶血第11章藥物遺傳學?

此外，H2O2還可氧化紅細胞膜上的-SH基，故這種紅細胞易在血液中被破壞。2024/11/131第11章藥物遺傳學G6PD缺乏癥的誘導因素抗瘧藥伯氨喹啉解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水揚酸呋喃類藥物呋喃丹啶其他蠶豆素砜類藥物氨苯砜磺胺類藥物氨苯磺胺1234562024/11/132第11章藥物遺傳學

G6PD基因位于Xq28，X連鎖不完全顯現(xiàn)遺傳?；蛐团c表型XgY：正常XGY：患者女性男性XGXG：患者XgXg：正常XGXg：癥狀介于顯性純合子與隱性純合子之間3.遺傳基礎(chǔ)2024/11/133第11章藥物遺傳學

異喹胍—降壓藥；金雀花堿—催產(chǎn)及抗心律失常藥。兩者代謝都是受控于同一種酶—細胞色素氧化酶超家族(P450基因)的成員P4502D6

(CYP2D6)。CYP2D6基因多態(tài)，酶活性不同，代謝速率不同四、異喹胍-金雀花堿多態(tài)性2024/11/134第11章藥物遺傳學1.CYP2D6有兩種不同表型弱代謝者(poormetabolizers,PM)：占白種人群5～10％，AR,基因突變或缺失，酶活性降低。強代謝者(extensivemetabolizers,EM)：占白種人群大多數(shù)，正常純合子或雜合子，酶活性正常。2024/11/135第11章藥物遺傳學待測個體晚上口服標準劑量異喹胍后，收集8小時的尿，用氣相色譜測定異喹胍及其代謝產(chǎn)物4-羥基異喹胍的量，按下式計算異喹胍的代謝率（MR）：2.檢測兩種不同代謝型的方法尿中異喹胍的量尿中4-羥基異喹胍的量MR=MR＞12.6，為PMMR＜12.6，為EM

2024/11/136第11章藥物遺傳學PM個體在服用異喹胍降壓時，可能出現(xiàn)嚴重的低血壓。PM孕婦服用金雀花堿催產(chǎn)時，會出現(xiàn)嚴重產(chǎn)科并發(fā)癥（子宮強直，胎盤早剝，過急分娩等）。3.PM和EM的臨床表現(xiàn)EM個體服用金雀花堿作為抗心率失常藥時,則可能由于達不到足夠的血漿濃度，不能達到理想的治療效果。

2024/11/137第11章藥物遺傳學PM發(fā)生率的種族差異：白種人中頻率較高，黃種人中頻率較低。民族PM頻率(%)白種人3~10中國人0.7~1.1日本人0~2.3西非人0~8非裔美國人1.92024/11/138第11章藥物遺傳學CYP2D6：屬于CYP家族(22q13.1)，

具有遺傳多態(tài)，等位基因＞8個，AR除了野生型的等位基因(D6wt)外，其他突變基因CYP2D6活性不同程度降低。4.CYP2D6多態(tài)性與藥物效應(yīng)2024/11/139第11章藥物遺傳學5.CYP2D6突變臨床意義指導用藥例去甲替林經(jīng)CYP2D6代謝解毒EM:75-150mg/dPM:10-20mg/dback2024/11/140第11章藥物遺傳學惡性高熱：全身麻醉時發(fā)生的罕見并發(fā)癥。患者應(yīng)用全身性麻醉劑或肌肉松弛劑時，出現(xiàn)肌強直,心動過速、出汗、發(fā)紺、呼吸困難、電解質(zhì)紊亂，體溫升高＞42℃,溶血性凝血，神經(jīng)系統(tǒng)障礙，甚至心臟停博致死。及時注射普魯卡因或普魯卡因胺。五、惡性高熱2024/11/141第11章藥物遺傳學

基因突變Ca2+釋放通道蛋白（ryanodine受體）失活

Ca2+過量釋放肌漿內(nèi)Ca2+急劇增高肌肉收縮，代謝亢進，體溫升高遺傳基礎(chǔ)RYR1基因(19q13.1-q13.2)突變所致。2024/11/142第11章藥物遺傳學

第三節(jié)生態(tài)遺傳學第11章藥物遺傳學生態(tài)遺傳學（ecogenetics）：研究群體中不同基因型個體對各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點的遺傳基礎(chǔ)。乳糖不耐受酒精中毒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥吸煙與肺癌2024/11/144第11章藥物遺傳學一、乳糖不耐受嬰兒：乳糖葡萄糖+半乳糖乳糖酶成人:乳糖酶活性乳糖貯留在結(jié)腸內(nèi)乳酸+氫+CO2

腸積氣、腸鳴、腹脹、腹瀉等。

遺傳方式不清楚。2024/11/145第11章藥物遺傳學成人低乳糖酶癥在某些亞洲人群頻率很高,約17%。中歐和北歐人群存在一種突變型,到成年期仍能繼續(xù)保持乳糖酶活性。乳糖酶基因定位于2號染色體，其等位基因為引起乳糖酶持續(xù)性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P為顯性，但不是所有LAP+R純合子均出現(xiàn)乳糖吸收障礙的臨床癥狀。2024/11/146第11章藥物遺傳學癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心率加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素二、乙醇中毒2024/11/147第11章藥物遺傳學ADH1(α鏈)、

ADH2(β鏈)

、

ADH3(γ鏈)基因：4q22

ADH是二聚體，由α、β、γ三種多肽亞基中的任意2個組合而成。ADH基因ADH2具有多態(tài)性，多數(shù)白種人ADH12為β1β1，90%黃種人ADH22為β2β2。β2β2活性為β1β1的100倍。

黃種人蓄積乙醛快，易現(xiàn)酒精中毒癥狀2024/11/148第11章藥物遺傳學ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（胞質(zhì)）ALDH2（線粒體）白種人中幾乎無ALDH2功能缺失者黃種人中約50%的個體有ALDH2缺失

乙醛的主要代謝酶2024/11/149第11章藥物遺傳學ADH2（β2β2）及ALDH1者對酒精最敏感；ADH2（β1β1）及ALDH1者次之；ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。

2024/11/150第11章藥物遺傳學α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-AT缺乏癥）：α1-AT遺傳性缺乏所引起的疾病，AR。它與肺氣腫和慢性阻塞性肺?。–OPD）密切相關(guān)。三、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥α1-抗胰蛋白酶：蛋白酶抑制劑，能抑制以嗜中性粒細胞彈性蛋白酶為主的蛋白水解酶的活性。2024/11/151第11章藥物遺傳學

慢性支氣管炎合并肺氣腫或者支氣管哮喘統(tǒng)稱為慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。慢性阻塞性肺疾患2024/11/152第11章藥物遺傳學α1-AT基因：14q32.1常見基因突變型：S型、Z型

MM型：酶活性為100%，正常SS型：酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和COPD的危險性不大ZZ型：酶活性為10%～15%，易患肺氣腫和COPD。

吸煙等誘因彈性蛋白酶釋放分解肺泡壁彈性纖維肺氣腫和COPDα1-AT活性降低

抑制降低2024/11/153第11章藥物遺傳學煙草多環(huán)苯蒽（致癌活性低）環(huán)氧化物（致癌活性高）芳烴羥化酶（AHH）促進肺癌的發(fā)生四、吸煙與肺癌

不同個體的AHH誘導活性不同2024/11/154第11章藥物遺傳學第四節(jié)藥物基因組學

第11章藥物遺傳學藥物基因組學(pharmacogenomics)

：以藥物效應(yīng)安全性為目標，從基因組整體水平研究藥物反應(yīng)的個體差異。根據(jù)不同人群不同個體的遺傳特征來設(shè)計、制造藥物，指導臨床用藥，最終達到個體化治療的目的。

1遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性2藥物基因組學研究的應(yīng)用前景

遺傳多態(tài)是藥物基因組學的基礎(chǔ)。

2024/11/156第11章藥物遺傳學

遺傳多態(tài)性

(genetic

polymorphism):

指群體中某一等位基因(或多態(tài)性標記)位點存在兩種或兩種以上變異類型,而其中最罕見類型的頻率不小于0.01的現(xiàn)象。

1.遺傳多態(tài)性:一、遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性2024/11/157第11章藥物遺傳學

藥物發(fā)揮作用與代謝（解毒）涉及多個過程，需要多種代謝酶、受體、轉(zhuǎn)運蛋白等參與。這些蛋白（酶）基因均存在一系列突變，表現(xiàn)遺傳多態(tài)性→使不同個體表現(xiàn)出藥物效應(yīng)差異。2．遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)的關(guān)系2024/11/158第11章藥物遺傳學酶、受體多態(tài)性與藥物療效與毒性關(guān)系不同的個體產(chǎn)生不同治療效果和毒性2024/11/159第11章藥物遺傳學細胞色素氧化酶P450(CYP)是一組酶蛋白，由一基因超家族(superfamily)編碼，包括18個家族，43亞家族，有57個功能基因和24個假基因。其中以CYP3A4，CYP2C9，CYP2D6等最重要?；蛲蛔冊斐捎械幕蛴卸鄠€不同的等位基因(多態(tài))。例：CYP2D6就有8個等位基因。3.P450遺傳多態(tài)性對藥物代謝的影響2024/11/160第11章藥物遺傳學如CYP2D基因(22q13.1)，由三個基因組成

CYP2D6：功能基因CYP2D7P：假基因CYP2D8P：假基因2024/11/161第11章藥物遺傳學機體90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細胞色素P450氧化酶代謝。有的藥物可被多種細胞色素氧化酶P450催化，有的P450氧化酶可催化幾種不同的底物。2024/11/162第11章藥物遺傳學根據(jù)同病、同處方的不同個體的不同表型，研究相關(guān)遺傳組成及作用機制1.尋找藥物相關(guān)基因二、藥物基因組學研究的應(yīng)用前景2024/11/163第11章藥物遺傳學個體對癥—表型對人—基因型平均用藥種類、劑量基因組處方優(yōu)點？最佳療效，最低毒性

2.個性化用藥時代2024/11/164第11章藥物遺傳學?

合理用藥的核心是個體化治療(individualizedtherapy)