臨床試驗(yàn)倫理委員會會指南 審查指南

臨床試驗(yàn)倫理委員會倫理委員會指南目錄文件編號名稱頁數(shù)頁碼起草日期SMP-LLGZ-008-04臨床研究倫理審查申請/報告指南822023年6月8日SMP-LLGZ-009-04臨床研究主要倫理問題的審查指南6392023年6月8日

臨床研究倫理審查申請/報告指南研究倫理委員會倫理審查申請/報告指南文件編號SMP-LLGZ-008-04編寫者侯江春版本號04-1審核者陳麟版本日期20230608批準(zhǔn)者凌斌批準(zhǔn)日期20230619頒布日期20230619生效日期20230620為指導(dǎo)主要研究者／申辦者、課題負(fù)責(zé)人提交藥物／醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目、臨床科研課題以及利用人體組織或數(shù)據(jù)研究的倫理審查申請／報告，特制定本指南。一、提交倫理審查的研究項(xiàng)目范圍根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會、國家教育部、國家科技部、國家中醫(yī)藥局《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（2023年），國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會委《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2022年），國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年）和《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)，國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》(2010年)，以及《赫爾辛基宣言》，所有我院承擔(dān)的以及在我院內(nèi)實(shí)施的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目，包括對可辨認(rèn)身份的人體組織或數(shù)據(jù)的研究，應(yīng)依據(jù)本指南向倫理委員會提交倫理審查申請／報告。二、倫理審查申請/報告的類別1.初始審查初始審查申請：符合上述范圍的研究項(xiàng)目，應(yīng)在研究開始前提交倫理審查申請，經(jīng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施?！俺跏紝彶樯暾垺笔侵甘状蜗騻惱砦瘑T會提交的審查申請。2.跟蹤審查2.1修正案審查申請：研究過程中若變更主要研究者，對臨床研究方案、知情同意書招募材料等的任何修改，應(yīng)向倫理委員會提交修正案審查申請，經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行。為避免研究對受試者的即刻危險，研究者可在倫理委員會批準(zhǔn)前修改研究方案，事后應(yīng)將修改研究方案的情況及原因，以“修正案審查申請”的方式及時提交倫理委員會審查。2.2研究進(jìn)展報告：應(yīng)按照倫理審查意見規(guī)定的年度／定期跟蹤審查頻率，在截止日期前1個月提交研究進(jìn)展報告；申辦者應(yīng)當(dāng)向組長單位倫理委員會提交各中心研究進(jìn)展的匯總報告；當(dāng)出現(xiàn)任何可能顯著影響研究進(jìn)行、或增加受試者危險的情況時，應(yīng)以“研究進(jìn)展報告”的方式，及時報告?zhèn)惱砦瘑T會。如果倫理審查意見有效期到期，需要申請延長意見有效期，應(yīng)通過“研究進(jìn)展報告”申請。2.3安全性事件報告：嚴(yán)重不良事件（SAE），指受試者接受試驗(yàn)用藥品后岀現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學(xué)事件。可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR），指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本中心發(fā)生的SUSAR、預(yù)期不良事件（僅限危及生命或致死）和非預(yù)期不良事件需上報醫(yī)院倫理委員會審查，研究者應(yīng)當(dāng)在獲知后24小時內(nèi)上報醫(yī)院倫理委員會審查；非本中心發(fā)生的SUSAR非預(yù)期嚴(yán)重不良事件需上報醫(yī)院倫理委員會審查，研究者應(yīng)當(dāng)在獲知后7-15個工作日內(nèi)上報醫(yī)院倫理委員會審查。2.4違背方案報告：需要報告的違背方案情況包括：①重大的違背方案；研究納入了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者；符合中止試驗(yàn)規(guī)定而未讓受試者退出研究；給予錯誤治療或劑量；給予方案禁止的合并用藥等沒有遵從方案開展研究的情況；增加受試者風(fēng)險或者顯著影響臨床試驗(yàn)實(shí)施等違背GCP原則的情況。②持續(xù)違背方案，或研究者不配合監(jiān)察／稽查，或?qū)`規(guī)事件不予以糾正。③其他違背方案。凡是發(fā)生上述研究者違背GCP原則、沒有遵從方案開展研究，可能對受試者的權(quán)益/健康、以及研究的科學(xué)性造成顯著影響的情況，研究者／申辦者的監(jiān)察員應(yīng)提交違背方案報告。為避免研究對受試者的即刻危險，研究者可在倫理委員會批準(zhǔn)前偏離研究方案，事后應(yīng)以“違背方案報告”的方式，向倫理委員會報告任何偏離已批準(zhǔn)方案之處并作解釋。2.5暫停／終止研究報告：研究者／申辦者暫?；蛱崆敖K止臨床研究，應(yīng)及時向倫理委員提交暫停／終止研究報告。2.6研究完成報告：完成臨床研究，應(yīng)及時向倫理委員會提交研究完成報告。3.復(fù)審復(fù)審申請：上述初始審查和跟蹤審查后，按倫理審查意見“作必要的修正后同意”對方案進(jìn)行修改后，應(yīng)以“復(fù)審申請”的方式再次送審，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方可實(shí)施；如果對倫理審查意見有不同的看法，可以“復(fù)審申請”的方式申訴不同意見，請倫理委員會重新考慮決定。三、提交倫理審查的流程1.送審1.1送審責(zé)任者：研究項(xiàng)目的送審責(zé)任者一般為主要研究者／課題負(fù)責(zé)人；新藥和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的申辦者一般負(fù)責(zé)準(zhǔn)備送審材料；多中心臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展報告由申辦者負(fù)責(zé)送審；研究生課題的送審應(yīng)由其導(dǎo)師或指導(dǎo)老師共同簽署。1.2準(zhǔn)備送審文件：根據(jù)LLFJ-SQ-001-04送審文件清單，準(zhǔn)備送審文件；方案和知情同意書注明版本號和版本日期。1.3填寫申請／報告的表格：根據(jù)倫理審查申請／報告的類別，填寫相應(yīng)的“申請”(LLFJ-SQ-002-04初始審查申請，LLFJ-SQ-003-04修正案審查申請，LLFJ-SQ-009-04復(fù)審申請)，或“報告”（LLFJ-SQ-004-04研究進(jìn)展報告，LLFJ-SQ-005-04嚴(yán)重不良事件報告，LLFJ-SQ-006-04違背方案報告，LLFJ-SQ-007-04暫停／終止研究報告，LLFJ-SQ-008-04研究完成報告）。1.4提交：可以首先提交1套送審文件，通過形式審查后，準(zhǔn)備書面送審材料3份，以及方案／知情同意書／招募材料等電子文件（PDF格式），送至倫理委員會辦公室；同時，通過網(wǎng)絡(luò)更新／維護(hù)主要研究者履歷的信息；提交初始審查申請的主要研究者，還需提交資質(zhì)證明文件復(fù)印件，GCP培訓(xùn)證書復(fù)印件。2.領(lǐng)取通知2.1補(bǔ)充/修改送審材料通知：倫理委員會辦公室受理后，如果認(rèn)為送審文件不完整，文件要素有缺陷，發(fā)送LLFJ-SL-001-04補(bǔ)充/修改送審材料通知，告知缺項(xiàng)文件、缺陷的要素，以及最近審查會議前的送審截止日期。2.2受理通知：送審文件的完整性和要素通過形式審查，辦公室秘書發(fā)送LLFJ-SL-002-04受理通知，并告知預(yù)定審查日期。3.接受審查的準(zhǔn)備3.1會議時間／地點(diǎn)：辦公室秘書會電話／短信通知。3.2準(zhǔn)備會議報告：主要研究者準(zhǔn)備報告文件，并應(yīng)親自到會報告，提前15分鐘到達(dá)會場。主要研究者因故不能到會報告，應(yīng)事先向倫理委員會辦公室請假，并提出申請由該項(xiàng)目組其他被授權(quán)的研究人員到會報告，或該項(xiàng)目轉(zhuǎn)入下次會議審查。四、倫理審查的時間倫理委員會按照受理的項(xiàng)目數(shù)量情況召開審查會議，一般受理新項(xiàng)目達(dá)2項(xiàng)以上即召開審查會議，依據(jù)項(xiàng)目需要也可加急召開審查會議。倫理委員會辦公室受理送審文件后，一般需要5個工作日的時間進(jìn)行處理，請?jiān)跁h審查2周前提交送審文件。研究過程中出現(xiàn)重大或嚴(yán)重問題，危及受試者安全時，或發(fā)生其他需要倫理委員會召開會議進(jìn)行緊急審查和決定的情況，倫理委員會將召開緊急會議進(jìn)行審查。五、審查決定的傳達(dá)倫理委員會辦公室在做出倫理審查決定后5個工作日內(nèi)，以“倫理審查意見”的書面方式傳達(dá)審查決定。如果審查意見為肯定性決定（同意繼續(xù)研究，或不需要采取進(jìn)一步的處理措施），并且審查類別屬于嚴(yán)重安全性事件審查，違背方案審查，暫停／終止研究審查，研究完成審查，以及上述審查類別審查后的復(fù)審，倫理委員會的決定可以不傳達(dá)。申請人在倫理委員會受理送審材料后一個半月內(nèi)沒有收到倫理委員會的審查意見，視作倫理審查意見為“同意”或“不需要采取進(jìn)一步的處理措施”。對倫理審查決定有不同意見，可以向倫理委員會提交復(fù)審申請，與倫理委員會委員和辦公室溝通交流，還可以向醫(yī)院質(zhì)量管理部門申訴。六、倫理審查的費(fèi)用每個研究項(xiàng)目倫理審查費(fèi)用繳納標(biāo)準(zhǔn)按醫(yī)院相關(guān)文件執(zhí)行，倫理審查費(fèi)用對公繳納后由醫(yī)院財(cái)務(wù)科統(tǒng)一管理。倫理審查勞務(wù)費(fèi)從項(xiàng)目申辦方所繳納的倫理審查費(fèi)用中支付，發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)按照醫(yī)院財(cái)務(wù)科相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。七、免除審查1.符合以下情況的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目可以免除審查：1.1在正常的教育、培訓(xùn)環(huán)境下開展的研究，如：①對常規(guī)和特殊教學(xué)方法的研究；②關(guān)于教學(xué)方法、課程或課堂管理的效果研究，或?qū)Σ煌慕虒W(xué)方法、課程或課堂管理進(jìn)行對比研究。1.2涉及教育、培訓(xùn)測試（認(rèn)知、判斷、態(tài)度、成效）、訪談?wù){(diào)查、或公共行為觀察的研究。1.2.1以下情況不能免除審查：以直接或通過標(biāo)識符的方式記錄受試者信息；在研究以外公開受試者信息可能會讓受試者承擔(dān)刑事或民事責(zé)任的風(fēng)險，或損害受試者的經(jīng)濟(jì)、就業(yè)或名譽(yù)；上述不能免除審查的情況，如果受試者為政府官員或政府官員候選人，或者國家有關(guān)法規(guī)要求在研究過程中及研究后對私人信息必須保密的情況，則可以免除審查。1.2.2“涉及訪談?wù){(diào)查，公共行為觀察的研究”的免除審查一般不適用于兒童與未成年人，除非研究者不參與被觀察的公共行為。1.3對于既往存檔的數(shù)據(jù)、文件、記錄、病理標(biāo)本或診斷標(biāo)本的收集或研究，并且這些資源是公共資源，或者是以研究者無法聯(lián)系受試者的方式（直接聯(lián)系或通過標(biāo)識符）記錄的。1.4食品口味和質(zhì)量評價以及消費(fèi)者接受性研究：1.4.1研究用健康食品不含添加劑；1.4.2研究用食品所含食品添加劑在安全范圍，且不超過國家有關(guān)部門標(biāo)準(zhǔn)，或化學(xué)農(nóng)藥或環(huán)境污染物含量不超出國家有關(guān)部門的安全范圍。2.關(guān)于特殊受試人群免除審查的規(guī)定：免除審查不適用于涉及孕婦、胎兒、新生兒、試管嬰兒、精神障礙人員和服刑勞教人員的研究。3.研究者不能自行做出“免除倫理審查”的判斷，應(yīng)向研究倫理委員會提交LLFJ-SQ-030-04免除審查申請，以及研究方案等相關(guān)材料，由倫理委員會辦公室主任或授權(quán)者審核確定。八、免除知情同意1.利用以往臨床診療中獲得的醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本的研究，并且符合以下全部條件，可以申請免除知情同意：1.1研究目的是重要的。1.2研究對受試者的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險。1.3免除知情同意不會對受試者的權(quán)利和健康產(chǎn)生不利的影響。1.4受試者的隱私和個人身份信息得到保護(hù)。1.5若規(guī)定需獲取知情同意，研究將無法進(jìn)行（病人／受試者拒絕或不同意參加研究，不是研究無法實(shí)施、免除知情同意的理由）。1.6只要有可能，應(yīng)在研究后的適當(dāng)時候向受試者提供適當(dāng)?shù)挠嘘P(guān)信息。若病人／受試者先前已明確拒絕在將來的研究中使用其醫(yī)療記錄和標(biāo)本，則該受試者的醫(yī)療記錄和標(biāo)本只有在公共衛(wèi)生緊急情況需要時才可被使用。2.利用以往研究中獲得的醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本的研究（研究病歷／生物標(biāo)本的二次利用），并且符合以下全部條件，可以申請免除知情同意：2.1以往研究已獲得受試者的書面同意，允許其他的研究項(xiàng)目使用其病歷或標(biāo)本。2.2本次研究符合原知情同意的許可條件。2.3受試者的隱私和身份信息的保密得到保證。九、免除知情同意書簽字以下兩種情況可以申請免除知情同意簽字：1.當(dāng)一份簽了字的知情同意書會對受試者的隱私構(gòu)成不正當(dāng)?shù)耐{，聯(lián)系受試者真實(shí)身份和研究的唯一記錄是知情同意文件，并且主要風(fēng)險就來自于受試者身份或個人隱私的泄露。在這種情況下，應(yīng)該遵循每一位受試者本人的意愿是否簽署書面知情同意文件。2.研究對受試者的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險，并且如果脫離“研究”背景，相同情況下的行為或程序不要求簽署書面知情同意。例如，訪談研究，郵件／電話調(diào)查。對于批準(zhǔn)免除簽署書面知情同意文件的研究項(xiàng)目，倫理委員會可以要求研究者向受試者提供書面告知信息。十、聯(lián)系方式倫理委員會辦公室電話系人：侯江春Email：yns2yyirb@163.com十一、附件表格1.LLFJ-SQ-001-04送審文件清單2.LLFJ-SQ-002-04初始審查申請3.LLFJ-SQ-003-04修正案審查申請4.LLFJ-SQ-004-04研究進(jìn)展報告5.LLFJ-SQ-005-04嚴(yán)重不良事件報告6.LLFJ-SQ-006-04違背方案報告7.LLFJ-SQ-007-04暫停／終止研究報告8.LLFJ-SQ-008-04研究完成報告9.LLFJ-SQ-009-04復(fù)審申請10.LLFJ-SQ-030-04免除審查申請11.LLFJ-SL-001-04補(bǔ)充／修改送審材料通知12.LLFJ-SL-002-04受理通知臨床研究主要倫理問題的審查指南研究倫理委員會倫理審查指南文件編號SMP-LLGZ-009-04編寫者侯江春版本號04-1審核者陳麟版本日期20230608批準(zhǔn)者凌斌批準(zhǔn)日期20230619頒布日期20230619生效日期20230620涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，包括對可辨認(rèn)身份的人體組織或數(shù)據(jù)的研究中倫理學(xué)上具合理性的基本特征有：該研究采用的方法所獲取的資料是用其他方法無法獲取的；研究設(shè)計(jì)科學(xué)合理，所用研究方法應(yīng)合乎研究的目的并適用于研究階段與研究領(lǐng)域；研究風(fēng)險相對于預(yù)期受益是合理的；在研究的實(shí)施中尊重、保護(hù)和公平地對待受試者，并且符合研究實(shí)施所在社會的道德規(guī)范；所有研究人員在教育和經(jīng)驗(yàn)方面都有資格承擔(dān)并勝任該項(xiàng)研究。臨床研究的主要倫理問題包括：研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施，研究的風(fēng)險與受益，受試者的招募，知情同意書告知的信息，知情同意的過程，受試者的醫(yī)療和保護(hù)，隱私和保密，涉及弱勢群體的研究，涉及婦女、孕婦的研究，國外機(jī)構(gòu)發(fā)起的研究。第一章研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施一、原則1.涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須遵循普遍接受的科學(xué)原則，必須建立在對科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的全面了解的基礎(chǔ)上，必須以充分的實(shí)驗(yàn)室研究和恰當(dāng)?shù)膭游飳?shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)。必須尊重研究中所使用的動物的福利（赫爾辛基宣言2013年，第12條）。2.只有受過恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)訓(xùn)練并合格的人員才可以進(jìn)行涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究。（赫爾辛基宣言2013年，第16條）。3.在招募第一個受試者之前，每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)都必須在公開可及的數(shù)據(jù)庫中注冊（赫爾辛基宣言2013年，第19條）。4.陰性結(jié)果、不能給出明確結(jié)論的結(jié)果和陽性結(jié)果均應(yīng)發(fā)表或使其能公開可得（赫爾辛基宣言2008年，第30條）。二、審查要點(diǎn)1.研究依據(jù)1.1研究的目標(biāo)病癥、效應(yīng)指標(biāo)、給藥劑量、療程等的設(shè)計(jì)：符合公認(rèn)的科學(xué)原理，并基于對科學(xué)文獻(xiàn)、其他相關(guān)資料的充分了解，基于充分的實(shí)驗(yàn)室工作，必要時，包括動物實(shí)驗(yàn)。1.2研究具有科學(xué)價值和社會價值。將受試者暴露于風(fēng)險而沒有可能受益的不科學(xué)的研究是不道德的。2.研究設(shè)計(jì)2.1所用研究方法合乎研究的目的并適用于所研究的階段與領(lǐng)域。2.1.1明確的研究問題。2.1.2研究階段：探索性研究，確證性研究。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。2.1.3臨床研究的兩大領(lǐng)域：實(shí)驗(yàn)性研究：隨機(jī)對照研究，非隨機(jī)對照研究。觀察性研究：有對照的分析性研究（隊(duì)列研究，病例對照研究，橫斷面調(diào)查），無對照的描述性研究。2.1.4樣本量、隨機(jī)、對照、盲法的設(shè)計(jì)樣本量：樣本量的計(jì)算及其依據(jù)；用最少的受試者人數(shù)獲得可靠結(jié)論的可能性。隨機(jī)化分配：隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)分配受試者到各組別的首選方法，除非有另一種方法在科學(xué)或倫理上是合理的，如歷史對照或文獻(xiàn)對照。隨機(jī)化治療分配，除了它通常的科學(xué)性優(yōu)勢外，還具有使所有參加試驗(yàn)的受試者可預(yù)見的利益和風(fēng)險均等的優(yōu)點(diǎn)。但隨機(jī)化分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機(jī)化對照研究中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或致殘的后果，此時，應(yīng)通過風(fēng)險最小化設(shè)計(jì)，制訂相應(yīng)的對策。陽性對照的標(biāo)準(zhǔn)：①當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施。②經(jīng)過隨機(jī)盲法的臨床研究，證明顯著優(yōu)于安慰劑的干預(yù)措施。（參見第一章“三、臨床研究中對照的選擇”）。2.1.5受試人群的選擇：代表目標(biāo)人群，控制了混雜因素，排除高危人群。2.1.6研究干預(yù)方案的設(shè)計(jì)。2.1.7主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)的設(shè)計(jì)：可測量性，敏感性，臨床相關(guān)性；替代指標(biāo)與終點(diǎn)指標(biāo)。2.2風(fēng)險最小化設(shè)計(jì)2.2.1預(yù)期風(fēng)險：避免或最小化風(fēng)險的措施，如納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對風(fēng)險人群的限定，提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的處理方案與程序，緊急破盲的規(guī)定，對癥處理的規(guī)定，疊加研究設(shè)計(jì)（研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同），等。2.2.2未知風(fēng)險：數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察的規(guī)定（參見第二章“五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察”）。3．研究實(shí)施3.1研究條件與研究人員3.1.1醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備和研究條件是否符合臨床研究方案實(shí)施的要求。3.1.2主要研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時間參加臨床研究。主要研究者和課題負(fù)責(zé)人，不得同時進(jìn)行不同申辦者相同品種的藥品臨床研究，并不得同時進(jìn)行過多品種的臨床研究（同時主持的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和科研課題一般不超過3項(xiàng)）。主要研究者／課題負(fù)責(zé)人每三年應(yīng)接受一次臨床研究管理規(guī)范進(jìn)展的培訓(xùn)。3.1.3研究團(tuán)隊(duì)的人員配備滿足臨床研究實(shí)施的需要，研究崗位與其資格相符。3.1.4研究人員均經(jīng)過GCP培訓(xùn)、受試者保護(hù)的培訓(xùn)、利益沖突政策的培訓(xùn)，以及臨床研究方案與實(shí)施操作的培訓(xùn)。3.2利益沖突3.2.1根據(jù)醫(yī)院《利益沖突政策》的規(guī)定，審核研究人員的經(jīng)濟(jì)利益聲明。3.2.2研究者“研究經(jīng)濟(jì)利益聲明”報告的經(jīng)濟(jì)利益超過醫(yī)生的月平均收入可采取以下限制性措施：向受試者公開研究經(jīng)濟(jì)利益沖突。告知其他參與研究人員，任命獨(dú)立的第三方監(jiān)督研究。不允許在申辦者處擁有凈資產(chǎn)的人員擔(dān)任主要研究者。不允許有重大經(jīng)濟(jì)利益沖突的研究者招募受試者和獲取知情同意。3.3研究的公開3.3.1臨床研究注冊以人為對象的前瞻性、干預(yù)性臨床研究，在招募首例受試者之前完成臨床研究注冊。方案有關(guān)于臨床研究注冊責(zé)任者的規(guī)定。3.3.2研究結(jié)果的發(fā)表方式多中心臨床研究，應(yīng)在合同中規(guī)定誰擁有發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)力，并規(guī)定報告研究結(jié)果的文稿要與主要研究者一起準(zhǔn)備、并服從主要研究者的意見。在陰性結(jié)果的情況下，通過公開發(fā)表或向藥品注冊當(dāng)局報告途徑，以保證可以得到這類結(jié)果。可能被認(rèn)為不適合發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)的情況，如流行病學(xué)、社會學(xué)或遺傳學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)可能損害對社會、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益。三、臨床研究中對照的選擇1.臨床對照研究概論為了獲得可靠的結(jié)果，研究者必須將受試者分配到研究組和對照組，比較研究干預(yù)與對照干預(yù)的效應(yīng)。一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗(yàn)中對照組的受試者，應(yīng)得到公認(rèn)有效的干預(yù)。當(dāng)研究目標(biāo)是評價研究性干預(yù)措施的有效性和安全性時，使用安慰劑對照通常比陽性對照更能產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果。在很多情況下，除非是安慰劑對照，否則難以區(qū)分是有效干預(yù)、還是無效干預(yù)（研究的分析靈敏度問題）。然而，如果使用安慰劑剝奪了對照組的受試者接受公認(rèn)有效干預(yù)的權(quán)利，因而使他們暴露于嚴(yán)重的損害，特別是如果損害是不可逆的，使用安慰劑顯然是不道德的。2.安慰劑或不予治療對照的標(biāo)準(zhǔn)2.1在當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下。2.2當(dāng)不采用公認(rèn)有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時的不適、或延遲癥狀的緩解時。2.3當(dāng)采用一個公認(rèn)有效的干預(yù)作為對照將會產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果，出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，使用安慰劑是確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性所必須的，而且使用安慰劑或不予治療不會使患者遭受任何嚴(yán)重的風(fēng)險或不可逆的傷害。3.缺乏當(dāng)前有效的替代干預(yù)時的安慰劑對照3.1當(dāng)處于赫爾辛基宣言所述“缺乏已被證明的預(yù)防、診斷或治療方法”的情況，臨床試驗(yàn)的對照組使用安慰劑在倫理上是可接受的。通常在這種情況下，安慰劑比不干預(yù)更科學(xué)。3.2某種情況下，如果一種替代的設(shè)計(jì)方法既科學(xué)，又在倫理上是可接受的，可能是更可取的研究設(shè)計(jì)，例如：外科手術(shù)的臨床試驗(yàn)：對于許多外科手術(shù)干預(yù)，設(shè)計(jì)一個合適的安慰劑是不可能的，或在倫理上是不被接受的。某些疫苗試驗(yàn)：研究者可為對照組選擇一個和研究疫苗無關(guān)的疫苗。4.僅伴隨較小風(fēng)險的安慰劑對照研究干預(yù)針對的病情相對較輕，不采用公認(rèn)有效干預(yù)措施的風(fēng)險確實(shí)很小而且很短暫，安慰劑對照設(shè)計(jì)在倫理上是可接受的，從科學(xué)依據(jù)上更可取。例如：安慰劑或陽性治療僅在生理測量上產(chǎn)生一個小的差別，如血壓輕微增高、或血清膽固醇輕度增加。延遲治療、或不治療僅導(dǎo)致暫時的不適（例如，普通頭痛），并沒有嚴(yán)重不良后果。5.當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時的安慰劑對照當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時使用安慰劑對照，必須同時滿足以下兩個條件，在倫理上才是可被接受的：文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)證明公認(rèn)有效的干預(yù)措施不足以為研究干預(yù)措施提供科學(xué)可靠的對比（例如，沒有經(jīng)過隨機(jī)、對照的臨床試驗(yàn)證明顯著優(yōu)于安慰劑的上市藥物）；采用安慰劑對照不會增加受試者嚴(yán)重?fù)p害、特別是不可逆損害的風(fēng)險。假如干預(yù)所針對的情況非常嚴(yán)重（如癌癥或HIV／AIDS），不能剝奪對照組中受試者使用公認(rèn)有效的干預(yù)措施。當(dāng)縮短安慰劑的使用時間，以及研究設(shè)計(jì)允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時改用陽性治療（避害性治療，escapetreatment），增加了這種安慰劑對照研究在倫理學(xué)上的可接受性。倫理委員會應(yīng)確信受試者的安全與權(quán)利得到充分地保護(hù)，可能的受試對象被充分告知了可替代的治療方法，以及研究的目的和設(shè)計(jì)是科學(xué)合理的。6.等效性試驗(yàn)，作為安慰劑對照試驗(yàn)的替代6.1安慰劑對照設(shè)計(jì)的替代研究方法可以是“等效性試驗(yàn)”，將研究干預(yù)措施與公認(rèn)有效的干預(yù)措施對比而產(chǎn)生科學(xué)可靠的數(shù)據(jù)。6.2等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是為了判斷研究干預(yù)是否優(yōu)于公認(rèn)有效的干預(yù)；其目的是判斷研究干預(yù)措施的有效性和安全性與公認(rèn)有效的干預(yù)措施是否相等或幾乎相等。6.3與公認(rèn)有效的干預(yù)措施相比等效或幾乎等效的研究干預(yù)措施，比沒有干預(yù)好，或優(yōu)于其他干預(yù)措施，得出這樣的結(jié)論是危險的。陽性對照藥物的有效性是基于其隨機(jī)盲法安慰劑對照臨床試驗(yàn)的結(jié)果。如果等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與該研究的條件不同，如診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入人群的疾病程度，合并疾病，干預(yù)藥物的劑量和療程，主要療效指標(biāo)及其觀測時點(diǎn)和測量方法等，得出試驗(yàn)藥物與陽性藥物同樣有效的結(jié)論可能是不科學(xué)的。不同國家、地區(qū)、機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表面相同，實(shí)際可能因?yàn)檠芯繉?shí)施環(huán)境的不同，導(dǎo)致其結(jié)果有相當(dāng)大的差異。7.安慰劑對照，受試者損害最小化方法如果倫理委員會審查認(rèn)為安慰劑對照是合理的，還應(yīng)確信風(fēng)險已在可能的范圍內(nèi)最小化。安慰劑對照可能有的損害效應(yīng)最小化的方法包括（但不限于）：7.1疊加設(shè)計(jì)(add-ondesign)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加上試驗(yàn)治療和安慰劑。這類研究的特定場合是：7.1.1研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時。7.1.2已知標(biāo)準(zhǔn)治療可以減少死亡率或不可逆損害的發(fā)病率，但試驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)治療作陽性對照則難以實(shí)施，或難以做出解釋時。7.1.3方案應(yīng)明確規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)治療方案，保證組間基線的一致性。7.2數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察當(dāng)隨機(jī)化對照試驗(yàn)中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果，研究者在研究方案中規(guī)定一個獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(DSMB)負(fù)責(zé)監(jiān)察研究數(shù)據(jù)，使安慰劑對照研究的有害效應(yīng)最小化。當(dāng)該委員會的一個職責(zé)是保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)，另一個職責(zé)是避免不必要地長時間接受療效較差的治療。7.3提前中止：是指發(fā)生以下情況時，受試者應(yīng)及時撤出臨床試驗(yàn)：7.3.1臨床病情惡化。7.3.2癥狀改善未達(dá)到預(yù)定的水平。7.3.3出現(xiàn)研究干預(yù)措施預(yù)期可以防止的異常病癥。7.3.4出現(xiàn)新的并發(fā)癥等情況，需要其他的治療。應(yīng)事先設(shè)定“提前中止”情況的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并且測定的時間應(yīng)當(dāng)保證病情未得到良好控制時不至于沒有陽性藥物進(jìn)行治療。四、中藥的特點(diǎn)與科學(xué)性審查1.背景中藥的長期、廣泛使用提示其具有良好的風(fēng)險受益比，但并不確定，實(shí)際的風(fēng)險與受益需要通過由現(xiàn)代臨床科學(xué)原則支持并據(jù)此實(shí)施的臨床試驗(yàn)來加以評價（WHO/TDR操作指南：支持草藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)所必須的信息，2005年）。2．中藥的特點(diǎn)與審查考量2.1特點(diǎn)一：多成分的混合物2.1.1不同于常規(guī)藥物的是，中藥制劑是混合物，至少有部分成分性質(zhì)不明。假定混合物具有治療優(yōu)勢，其中的未知成分與已知成分可能以附加或協(xié)同方式，從而比單獨(dú)使用已知成分更有效。因此，中藥制劑的評價不必試圖將藥物純化至已知或單一化學(xué)成分。2.1.2質(zhì)量均一，可重復(fù)的問題采用若干已知成分的定性、定量標(biāo)準(zhǔn)，難以控制尚有部分成分性質(zhì)不明的多成分混合物的制劑質(zhì)量。臨床研究需要考慮：原料藥材：要充分重視原料藥材的固定產(chǎn)地，生產(chǎn)種植應(yīng)符合GAP，避免污染物、摻雜物（來源植物）。制劑生產(chǎn)：應(yīng)符合GMP。如有可能，對研究所需的全部原料藥材或提取的中間體混勻，減少藥材批次間的質(zhì)量差異。制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：①活性藥物成分的分析：分析一種或多種假定活性成分：分析在總成分中占有相當(dāng)大比例的某一化學(xué)成分；分析所有成分的化學(xué)指紋圖譜。②制劑成分的含量應(yīng)反映現(xiàn)有的最高標(biāo)準(zhǔn)，還要考慮不同批次的含量差異，可能需要多批次的分析對成分進(jìn)行恰當(dāng)?shù)亩俊?.1.3效應(yīng)點(diǎn)廣泛，效應(yīng)強(qiáng)度低的問題中藥臨床評價應(yīng)重視多成分效應(yīng)點(diǎn)廣泛的特點(diǎn)，根據(jù)研究目的，選擇主要效應(yīng)指標(biāo)，可以同時觀察其他效應(yīng)指標(biāo)。中藥制劑的提取物比例高，制劑臨床使用劑量普遍比湯劑處方劑量低，Ⅱ期臨床評價應(yīng)特別重視劑量-效應(yīng)的研究。2.2特點(diǎn)二：正式研究之前大量的人體使用經(jīng)驗(yàn)2.2.1充分利用大量人體使用的經(jīng)驗(yàn)研究背景資料提供文獻(xiàn)證據(jù)：有效性的證據(jù)，既往人體使用或動物實(shí)驗(yàn)的毒性證據(jù)。研究設(shè)計(jì)應(yīng)充分利用大量的人體使用經(jīng)驗(yàn)，包括臨床劑量，目標(biāo)疾病與適應(yīng)證侯，效應(yīng)指標(biāo)等。同時，要區(qū)分這種經(jīng)驗(yàn)是個人經(jīng)驗(yàn)還是中醫(yī)醫(yī)療界的共識，這作為研究設(shè)計(jì)依據(jù)的證據(jù)強(qiáng)度有所不同。從制備工藝測算中藥制劑臨床研究的日劑量相當(dāng)于生藥材量，從傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)推斷該臨床研究劑量的有效性和安全性。盡管經(jīng)驗(yàn)提示對中藥制劑臨床安全有信心，Ⅱ期試驗(yàn)仍應(yīng)注重臨床安全性參數(shù)的完整評估。2.2.2人體使用經(jīng)驗(yàn)利用受限的情況提取有效部位或有效成分的現(xiàn)代中藥制劑，或采用非傳統(tǒng)工藝制成的現(xiàn)代中藥制劑，人體使用經(jīng)驗(yàn)的利用受到了限制。對于人體使用經(jīng)驗(yàn)利用受限的情況，或研究基礎(chǔ)證據(jù)強(qiáng)度較低的情況，需考慮采用探索性研究設(shè)計(jì)，包含科學(xué)有效劑量的探索。醫(yī)生和患者認(rèn)為中藥治療都是有益和安全的強(qiáng)烈信念可能會帶來偏見。通過仔細(xì)關(guān)注研究的設(shè)計(jì)，包括適當(dāng)?shù)膶φ战M，可以使這些偏見的影響最小化。3.研究階段的考量3.1臨床前研究已經(jīng)廣泛使用且沒有已知安全性問題的傳統(tǒng)制劑的早期、小型研究可以無需動物毒理研究。相對較新制劑的大型Ⅲ期研究需要完整的常規(guī)動物毒理研究。對于許多中藥制劑來說，某些非臨床研究可能是必要的，但是可以和臨床同時進(jìn)行。3.2Ⅰ期臨床試驗(yàn)旨在確定遞增劑量對健康志愿者的安全性。另外，Ⅰ期研究還研究不同狀態(tài)下的毒性和血藥濃度可能發(fā)生的變化：餐前和餐后，肝臟或腎臟損害。I期研究還研究作用機(jī)制。一般來說，傳統(tǒng)中藥無需進(jìn)行健康志愿者的Ⅰ期研究。中藥以往人體大量使用的傳統(tǒng)劑量方案通常提示有合理的信心，這些劑量方案在Ⅱ期試驗(yàn)嚴(yán)格監(jiān)控情況下，用于少數(shù)受試者是安全的。3.3Ⅱ期臨床研究：評價不同劑量用于患者的有效性如果科學(xué)文獻(xiàn)或先前研究并沒有包含科學(xué)有效的劑量探索數(shù)據(jù)，研究人員應(yīng)當(dāng)首先進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)以獲得這些數(shù)據(jù)。對于劑量探索研究，臨床研究者應(yīng)當(dāng)向生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家咨詢劑量探索方案的案例，并確定哪種方案最適合特定臨床問題的需要。典型的Ⅱ期研究的初始劑量為先前的I期健康志愿者研究所確定的最大耐受劑量。如果該劑量有效，則可以降低劑量進(jìn)行研究。如果Ⅰ期研究得出的劑量無效，可能略高的劑量會顯示有效，并只有輕度的不耐受，則可以增加劑量進(jìn)行研究。Ⅱ期劑量探索研究的每一劑量組采用少量病人?？梢园ò参縿┙M和標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)組，如果Ⅱ期研究使用了替代指標(biāo)而不是疾病終點(diǎn)指標(biāo)，Ⅲ期研究采用更為有效的疾病終點(diǎn)指標(biāo)重復(fù)劑量探索可能是必要的。雖然先前人體使用的數(shù)據(jù)可能提示對制劑臨床安全有信心，但是在Ⅱ期試驗(yàn)病人中證實(shí)耐受性很重要。不論是文獻(xiàn)綜述還是研究方案的實(shí)施規(guī)定，都應(yīng)當(dāng)注重臨床安全性參數(shù)的完整評估。3.4Ⅲ期臨床研究獲得干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進(jìn)行。劑量探索試驗(yàn)的證據(jù)顯示：所選擇的劑量在安全性和有效性方面可能是最佳選擇。應(yīng)當(dāng)注意Ⅲ期試驗(yàn)不能過早地進(jìn)行，只有在獲得Ⅱ期劑量探索的數(shù)據(jù)之后才能開始。臨床試驗(yàn)的目的是評價對某種臨床狀況的干預(yù)。陽性（或陰性）數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致推薦使用（或不使用）該治療。使用非最佳劑量雖然安全但無效，并不能滿足社會的需要。盡管試驗(yàn)僅僅顯示該干預(yù)方法的特定劑量無效，但是社會可能會得出該干預(yù)方法的所有劑量都無效的結(jié)論，病人將不能從該干預(yù)方法中得到可能的受益。因?yàn)樵冖笃谠囼?yàn)之前沒有進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，導(dǎo)致在Ⅲ期試驗(yàn)使用次佳劑量，從而造成不適當(dāng)?shù)鼐芙^中藥干預(yù)是常見的。如果Ⅲ期試驗(yàn)受試人群的納入標(biāo)準(zhǔn)比前期試驗(yàn)更寬，前期試驗(yàn)在有限的受試人群所顯示的有利的安全性結(jié)果未必適用于Ⅲ期擴(kuò)大的人群。應(yīng)當(dāng)說明制劑在擴(kuò)大的人群中使用是否安全存在爭議，因此Ⅲ期臨床方案應(yīng)當(dāng)包括安全性參數(shù)的重新檢測。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中重新檢測安全性參數(shù)的另一個理由是，Ⅲ期臨床試驗(yàn)更多的病例數(shù)可以有更大的機(jī)會發(fā)現(xiàn)罕見不良事件。4.中藥制劑臨床試驗(yàn)的不確定問題制劑摻假：是否備有文件證明?中藥療法和其他物質(zhì)之間的相互作用：很少知道。生殖和器官毒性數(shù)據(jù)：可能很少。前期劑量研究結(jié)果：可能是不完全的。這些問題的不確定性應(yīng)向所有相關(guān)人員明確說明，包括在知情同意過程中。第二章研究的風(fēng)險與受益一、原則1.在涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究中，個體研究受試者的安康必須優(yōu)于其他所有利益（赫爾辛基宣言2013年，第5條）。2.涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須遵循普遍接受的科學(xué)原則，必須建立在對科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的全面了解的基礎(chǔ)上，必須以充分的實(shí)驗(yàn)室研究和恰當(dāng)?shù)膭游飳?shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)（以說明其合理的成功概率而沒有不適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險）（赫爾辛基宣言2013年，第12條）。3.每一項(xiàng)涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究開始前，都必須仔細(xì)評估對參與研究的個人和社區(qū)帶來的可預(yù)測的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)，并將其與給受試者以及受所研究疾病影響的其他個人和社區(qū)帶來的可預(yù)見受益進(jìn)行比較（赫爾辛基宣言2013年，第18條）。4.除非醫(yī)生確信參與研究的風(fēng)險已得到充分評估且能滿意處理，醫(yī)生不可進(jìn)行涉及人類受試者的研究。當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)風(fēng)險超過了潛在的受益，或已經(jīng)得到了陽性和有利結(jié)果的結(jié)論性證據(jù)時，醫(yī)生必須立即停止研究（赫爾辛基宣言2013年，第20條）。5.只有當(dāng)研究目的之重要性超過給受試者帶來的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)時，涉及人類受試者的研究才可進(jìn)行（赫爾辛基宣言2013年，第21條）。二、審查要點(diǎn)對于所有人體生物醫(yī)學(xué)研究，研究者必須保證潛在的利益和風(fēng)險得到了合理地平衡，并且最小化了風(fēng)險。1.研究風(fēng)險的定義與評估1.1定義預(yù)期的研究風(fēng)險1.1.1鑒別研究風(fēng)險與醫(yī)療風(fēng)險。研究風(fēng)險：研究行為（包括研究干預(yù)和研究程序）可能造成的傷害。醫(yī)療風(fēng)險：即使不參加臨床研究也將承受的醫(yī)療風(fēng)險。只有研究風(fēng)險才在倫理審查的考慮范圍之內(nèi)。1.1.2從研究干預(yù)、研究程序等方面，分析并定義預(yù)期的研究風(fēng)險，如身體傷害，心理傷害，社會傷害和經(jīng)濟(jì)傷害。1.2研究風(fēng)險的等級1.2.1最小風(fēng)險：研究預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活、或進(jìn)行常規(guī)體格檢查和心理測試時所遇到的風(fēng)險。例如：不涉及危險性程序的非干預(yù)措施研究，抽血，營養(yǎng)評估，行為學(xué)調(diào)查等。不使用鎮(zhèn)靜劑的影像學(xué)檢查。研究標(biāo)本的二次利用，心電圖，步態(tài)評估，調(diào)查／問卷表等。1.2.2低風(fēng)險：研究風(fēng)險稍大于最小風(fēng)險；發(fā)生可逆性的、輕度不良事件（如活動引起的肌肉／關(guān)節(jié)疼痛或扭傷）的可能性增加。例如：低風(fēng)險干預(yù)措施研究，其風(fēng)險與臨床實(shí)踐中預(yù)期產(chǎn)生的風(fēng)險相當(dāng)，如內(nèi)窺鏡檢查，口服糖耐量試驗(yàn)，皮膚或肌肉活檢，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活檢，要求鎮(zhèn)靜的影像學(xué)檢查等。非治療性干預(yù)措施研究，如行為學(xué)研究，精神病學(xué)調(diào)查，營養(yǎng)性治療等。涉及已知可能有安全性問題的制劑，但獲準(zhǔn)在本適應(yīng)證和人群使用的治療性試驗(yàn)。1.2.3中風(fēng)險：研究風(fēng)險大于低風(fēng)險，但概率不是非常高；發(fā)生可逆性的、中度不良事件（如低血糖反應(yīng)，支氣管痙攣或感染）的可能性增加，但有充分的監(jiān)督和保護(hù)措施使得其后果最小；嚴(yán)重傷害的可能性非常小到幾乎沒有。例如:既往有明確的人體安全性數(shù)據(jù)，提示為適度的、可接受的治療或干預(yù)相關(guān)風(fēng)險的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，如胰島素鉗夾試驗(yàn)，靜脈糖耐量試驗(yàn)，器官活檢等。涉及弱勢群體的低風(fēng)險研究。有較小的不可逆改變可能性的、涉及健康志愿者的研究。1.2.4高風(fēng)險：研究風(fēng)險大于中等度風(fēng)險；發(fā)生嚴(yán)重而持續(xù)的、與研究相關(guān)不良事件的可能性增加；或者關(guān)于不良事件的性質(zhì)或者可能性有很大的不確定性。例如：涉及新的化學(xué)藥品、藥物或裝置，在人體幾乎沒有或完全沒有毒性數(shù)據(jù)的試驗(yàn)。有已知潛在風(fēng)險的涉及干預(yù)或侵入性措施的試驗(yàn)。病人的基礎(chǔ)疾病可能會產(chǎn)生與研究治療有關(guān)的嚴(yán)重安全性事件。涉及集成電路設(shè)備的植入?；蛑委?。Ⅰ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期多中心對照臨床試驗(yàn)。1.3研究風(fēng)險的影響因素依據(jù)試驗(yàn)干預(yù)措施的臨床經(jīng)驗(yàn)、目標(biāo)受試人群特征（如疾病狀況、體質(zhì)差異等）、試驗(yàn)藥物的生物學(xué)特性，分析研究風(fēng)險發(fā)生和風(fēng)險程度的影響因素。2.風(fēng)險在可能的范圍內(nèi)最小化2.1針對預(yù)期的風(fēng)險及其易感因素，采取研究風(fēng)險最小化的措施，例如：2.1.1排除對研究風(fēng)險更敏感或更易受傷害的個體或群體參與研究。2.1.2預(yù)期不良事件的處理方案與程序，包括研究者應(yīng)急處理能力的培訓(xùn)。2.1.3無法忍受的癥狀發(fā)生時，允許采用陽性藥物治療的規(guī)定。2.1.4緊急破盲的規(guī)定。2.1.5提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)。2.1.6數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察（參見第二章“五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察”）。2.1.7疊加設(shè)計(jì)：當(dāng)研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時，可以考慮在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行研究干預(yù)與安慰劑的對照設(shè)計(jì)。3.預(yù)期受益的評估3.1受試者的受益：具有診斷、治療或預(yù)防的直接益處。作為激勵或報答向參加研究的受試者支付的報酬或其他形式的補(bǔ)償，不應(yīng)被考慮為研究的“受益”。個體研究受試者福祉必須高于所有其他利益。3.2科學(xué)和社會的受益。4.風(fēng)險與受益比是否合理的評估4.1對受試者有直接受益前景的研究提供給受試者的具有直接診斷、治療或預(yù)防益處的干預(yù)措施或治療過程的合理性在于，從可預(yù)見的風(fēng)險和受益的角度，與常規(guī)醫(yī)療任何可得到的替代方法相比至少同樣有利的。這種“有益的”干預(yù)措施或治療過程的風(fēng)險相對于受試者預(yù)期的受益而言必須是合理的。4.2對受試者沒有直接受益前景的研究4.2.1倫理委員會：對受試者沒有直接診斷、治療、或預(yù)防益處的干預(yù)措施的風(fēng)險，相對于社會的預(yù)期受益（可概括為知識）而言必須是合理的。受試者的風(fēng)險應(yīng)能被社會的預(yù)期受益所辯護(hù)，風(fēng)險相對于將要獲得的知識的重要性而言必須是合理的。4.2.2知情同意：并不限制充分知情、能夠完全認(rèn)識研究的風(fēng)險和受益的志愿者，為了無私的理由或?yàn)榱诉m度的報酬而參加研究。倫理審查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：充分告知風(fēng)險和避免過度勸誘。5.跟蹤審查的頻率研究風(fēng)險的評估基于已有證據(jù)的“預(yù)期”推斷，應(yīng)定期審查臨床研究進(jìn)行中受試者的風(fēng)險程度。根據(jù)風(fēng)險的程度，確定定期跟蹤審查的頻率，最長不超過1年。三、涉及不能給予知情同意受試者時關(guān)于風(fēng)險的特殊限定1.不大于最小風(fēng)險涉及不能給予知情同意受試者的臨床研究，同時研究對受試者沒有直接受益前景時，研究風(fēng)險應(yīng)不大于最小風(fēng)險。此時，除了需要滿足所有涉及該特殊人群研究的一般要求外（合法代表同意，有能力表達(dá)同意時的本人同意），無需專門的附加保護(hù)措施。2.略大于最小風(fēng)險2.1當(dāng)存在非常重要的科學(xué)或醫(yī)學(xué)理由，并得到倫理委員會的批準(zhǔn)，略大于最小風(fēng)險也是允許的。倫理委員會必須判定：2.1.1研究目的是針對愛試者所患疾病，或針對他們特別易感的狀態(tài)；2.1.2在研究所處條件下或相應(yīng)的臨床環(huán)境下，研究干預(yù)措施的風(fēng)險僅略大于對他們常規(guī)體格檢查或心理檢查的風(fēng)險；2.1.3研究目的十分重要，能證明受試者風(fēng)險增大的合理性；2.1.4研究干預(yù)措施與受試者在常規(guī)醫(yī)療情況下可能經(jīng)歷的臨床干預(yù)措施比較是相當(dāng)?shù)摹?.2略大于最小風(fēng)險的判斷:以這類檢查的臨床醫(yī)療常規(guī)適應(yīng)證為判斷條件，要求研究的目的是針對受試者的有關(guān)疾病或癥狀。例如，腰椎穿刺或骨髓抽吸，要求研究受試者屬于該項(xiàng)檢查適應(yīng)證范圍內(nèi)的患者，而不能對健康兒童使用這類干預(yù)措施。四、預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機(jī)對照研究的風(fēng)險最小化隨機(jī)對照試驗(yàn)的受試者有被分配接受已被證明療效較差的治療的風(fēng)險。為評價一種干預(yù)措施預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機(jī)對照試驗(yàn)，為使其風(fēng)險最小化：1.研究者決不能為了進(jìn)行試驗(yàn)而不使用已知的標(biāo)準(zhǔn)治療措施，除非這樣做可以用第一章“三、臨床研究中對照的選擇”所提出的標(biāo)準(zhǔn)證明其是合理的。2.應(yīng)在研究方案中規(guī)定一個獨(dú)立的委員會（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會）負(fù)責(zé)監(jiān)察研究數(shù)據(jù)。3.已經(jīng)建立了提前終止研究的標(biāo)準(zhǔn)。五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察的目的是保證受試者的安全，避免以往未知的不良反應(yīng)，保證數(shù)據(jù)的有效性，以及當(dāng)明顯的受益或風(fēng)險被證實(shí)時，或試驗(yàn)不可能成功獲得結(jié)論時，適時中止試驗(yàn)，保護(hù)受試者不必要地長時間接受療效較差的治療。1.原則1.1所有的臨床試驗(yàn)都應(yīng)制訂數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計(jì)劃。1.2安全監(jiān)察的強(qiáng)度應(yīng)該與研究風(fēng)險的等級相當(dāng)。1.3必要時需要建立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會。2.安全監(jiān)察的強(qiáng)度安全監(jiān)察的強(qiáng)度應(yīng)該與研究風(fēng)險的等級相當(dāng)。對于處于二者之間的風(fēng)險等級，應(yīng)該就高一級的風(fēng)險等級進(jìn)行監(jiān)察。研究風(fēng)險的等級，參見第二章“二、審查要點(diǎn)，l.研究風(fēng)險的定義與評估”。2.1最小強(qiáng)度監(jiān)察。2.1.1與研究干預(yù)有關(guān)的所有不良事件將被詳細(xì)記錄在受試者的醫(yī)療文件和病例報告表中，并且進(jìn)入研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。2.1.2研究者負(fù)責(zé)：研究是在獲得了干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進(jìn)行的。對每一不良事件的發(fā)生、持續(xù)時間、程度、所需治療、結(jié)果以及需要早期中止干預(yù)措施的情況提供文件證明。判斷不良事件與研究干預(yù)措施的相關(guān)性。所有不良事件都必須跟蹤到滿意緩解或事件的穩(wěn)定。及時向倫理委員會、申辦者和藥品監(jiān)督管理部門報告非預(yù)期不良事件或嚴(yán)重安全性事件。定期對所有不良事件進(jìn)行累積性審查。負(fù)責(zé)提交臨床研究年度報告，內(nèi)容包括：預(yù)期不良事件與非預(yù)期不良事件發(fā)生率；不良事件等級和歸因比例；不良事件處理的說明；受試者退出研究數(shù)及其原因的說明；違背方案數(shù)及其處理的說明。2.1.3雙盲臨床研究的監(jiān)察要在盲態(tài)下進(jìn)行，有可疑病例的揭盲程序。2.2低強(qiáng)度監(jiān)察。如：2.2.1包括上述最小強(qiáng)度的監(jiān)察行為。2.2.2定期召開研究會議，討論研究的風(fēng)險情況。2.3中等強(qiáng)度監(jiān)察。如：2.3.1包括上述低強(qiáng)度的監(jiān)察行為。2.3.2密切監(jiān)察研究，如：主要研究者對不良事件進(jìn)行實(shí)時監(jiān)察；研究干預(yù)后的規(guī)定時間內(nèi)隨訪病人，觀察臨床情況的變化。2.3.3研究方案應(yīng)規(guī)定：最大耐受劑量的限定標(biāo)準(zhǔn)；中止研究或者終止受試者繼續(xù)研究的標(biāo)準(zhǔn)。2.3.4外部監(jiān)察者的介入，如必須由安全監(jiān)察員或者數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會審查不良事件，并事先規(guī)定審查的頻率，確定多少比例的安全性事件是可以接受的。2.4高強(qiáng)度監(jiān)察。如：2.4.1包括上述中等強(qiáng)度的監(jiān)察行為。2.4.2研究數(shù)據(jù)報告的時限規(guī)定，如按觀察的隨訪時點(diǎn)進(jìn)入電子CRF系統(tǒng)或寄送書面CRF。2.4.3建立緊急情況下受試者的呼救系統(tǒng)，以及與研究者的有效聯(lián)系方式。2.4.4大多數(shù)高風(fēng)險臨床研究還需要有數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會，包括（但不限于）：高危、雙盲臨床研究。預(yù)防或推遲致命的或致殘后果的隨機(jī)對照研究。大于最小風(fēng)險的多中心m期臨床研究。涉及轉(zhuǎn)基因或基因治療的臨床研究。3.數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察計(jì)劃數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計(jì)劃至少應(yīng)包括：針對風(fēng)險等級的安全監(jiān)察強(qiáng)度，負(fù)責(zé)監(jiān)察的人員和組織，不良事件處理和報告。3.1研究風(fēng)險等級的評估，以及基于風(fēng)險等級的安全監(jiān)察強(qiáng)度。3.2負(fù)責(zé)監(jiān)察的人員或組織：3.2.1在大多數(shù)涉及人類受試者的研究中，任命一個數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會是不必要的。為了保證研究受到密切監(jiān)控，以早期發(fā)現(xiàn)不良事件，申辦者或主要研究者指定一個人負(fù)責(zé)，對認(rèn)為需要改善的不良事件監(jiān)測系統(tǒng)或知情同意過程、乃至對終止研究提出意見。3.2.2數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會的職責(zé)保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)。避免不必要地長時間接受療效較差的治療。通過對有天下預(yù)效應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析，以保證研究性治療一旦被證明無效，研究就不再繼續(xù)進(jìn)行。通常在一個隨機(jī)化對照研究開始時，已建立了提前終止的標(biāo)準(zhǔn)。有些情況下，通過設(shè)定檢驗(yàn)效能計(jì)算例數(shù)（conditionalpowercalculations），用來判斷特定的臨床研究性治療有效的概率。如概率很小，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會應(yīng)建議終止臨床研究，因?yàn)槌^這個臨界點(diǎn)再繼續(xù)研究是不道德的。3.3不良事件處理和報告3.3.1預(yù)期不良事件，以及不良事件風(fēng)險最小化的措施，包括不良事件的醫(yī)療計(jì)劃，揭盲程序，中止研究的規(guī)定等。3.3.2不良事件分級標(biāo)準(zhǔn)和歸因標(biāo)準(zhǔn)。3.3.3不同級別的不良事件報告程序。六、特定人群的風(fēng)險某些領(lǐng)域的研究，如流行病學(xué)，遺傳學(xué)或社會學(xué)，可能對團(tuán)體、社會、或以人種或民族定義的人群的利益帶來風(fēng)險?？赡馨l(fā)表的研究信息也許會給一個群體打上烙印，或使其成員受到歧視。這樣的信息，可能正確或錯誤地提示，如某一人群的酒精中毒，精神病或性傳播疾病的發(fā)病率比平均發(fā)病率要高，或特別易患某些遺傳性疾病。實(shí)施這樣的研究計(jì)劃應(yīng)注意這類問題：1.需要注意研究期間和研究之后的保密。2.需要注意要以一種尊重所有有關(guān)各方利益的方式發(fā)表研究結(jié)果，或者在某些情況下不發(fā)表研究結(jié)果。3.倫理委員會應(yīng)確認(rèn)所有有關(guān)各方的利益都得到了適當(dāng)考慮；明智的做法是征求個體知情同意、再輔以社會咨詢。第三章受試者的招募一、原則1.應(yīng)通過公平分配研究負(fù)擔(dān)和利益的方式，選擇研究的受試的人群（CIOMS人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南2002，第12條）。2.在征得參與研究的知情同意時，如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或者可能會被迫表示同意，則醫(yī)生應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。在這種情形下，應(yīng)該由一位完全獨(dú)立于這種關(guān)系的具有合適資質(zhì)的人員去征得知情同意（赫爾辛基宣言2013年，第26條）。二、審查要點(diǎn)招募合格的受試者足臨床試驗(yàn)過程中至關(guān)重要的、而且可能是最困難、最富有挑戰(zhàn)性的工作。作為倫理審查的一部分，招募材料必須經(jīng)過倫理委員會的審查和批準(zhǔn)，并且這些文件的任何修改都必須作為試驗(yàn)的正式修改再次提交審查。1.招募方式1.1招募受試者的步驟，媒介（如廣告）或醫(yī)療過程。1.2尊重隱私的原則在招募期間采取的保護(hù)隱私和機(jī)密的措施。1.3合理說服、自愿參加的原則1.3.1醫(yī)生研究者在知情同意過程中必須向受試者保證，不論他們決定參加研究與否，都不會影響醫(yī)患關(guān)系或他們應(yīng)得的其他利益。1.3.2不可以誘導(dǎo)一位近親或行政領(lǐng)導(dǎo)去影響一個可能的受試對象的決定。1.4避免強(qiáng)迫和不正當(dāng)?shù)挠绊?.4.1不可以夸大研究的潛在受益，不可以承諾受益；不可以低估研究的風(fēng)險．研究者不應(yīng)做出關(guān)于研究的受益、風(fēng)險或不便的不合理的保證。1.4.2招募者的身份是否會對受試者造成不正當(dāng)?shù)挠绊懀夯颊吲c醫(yī)生之間的依賴關(guān)系：患有嚴(yán)重的、可能致殘或致命疾病的患者，容易與醫(yī)生產(chǎn)生很強(qiáng)的依賴關(guān)系?；颊哌x擇醫(yī)生的自由度：如住院患者不能自由選擇管床醫(yī)生。如果患者與醫(yī)生之間有很強(qiáng)的依賴關(guān)系，且不能自由選擇診治醫(yī)生，就可能存在對受試者產(chǎn)生不正當(dāng)影響的情況。倫理委員會可以考慮由與患者不存在直接診治關(guān)系的研究者來獲取知情同意。2.受試人群的選擇2.1公平的原則：對所有受試者，不分群體和等級，其負(fù)擔(dān)均不應(yīng)超過其參加研究公平承擔(dān)的負(fù)擔(dān)。同樣，任何人群都不應(yīng)被剝奪其公平地獲得研究利益，包括參加研究的直接受益，以及受益于研究所產(chǎn)生的新知識。受益和負(fù)擔(dān)的公平分擔(dān)的審查主要考慮：2.1.1研究目的是否證明研究目標(biāo)人群的選擇是正當(dāng)?shù)?。僅因?yàn)楦F人更容易受到小額報酬的引誘而參加研究，就有選擇地招募窮人作為受試者是不公平的。有選擇地招募受試者參加針對該人群普遍存在的問題（如營養(yǎng)不良）的研究就不是不公平的。2.1.2研究的受益和負(fù)擔(dān)是否在目標(biāo)疾病人群中公平分配。從研究的整個地理區(qū)域內(nèi)的合格人群中招募受試者時，不應(yīng)考慮種族，人種，經(jīng)濟(jì)地位或性別，除非存在一個合理的科學(xué)理由需要以另外的方式去做。2.1.3承擔(dān)研究風(fēng)險的特定受試者／特定受試者群體是否從研究獲益。2.1.4限制某些可能受益的人群參加研究的理由必須是合理的。弱勢群體的成員也有同樣的權(quán)利從對非弱勢群體顯示有治療效應(yīng)的研究干預(yù)措施中受益，特別是當(dāng)沒有更好的或等效的治療方法時。2.2代表性的原則：代表性人群通常是指研究應(yīng)該包括男性、女性、少數(shù)民族和各年齡參加者，使其與試驗(yàn)疾病的人群分布比例保持一致。這樣研究的發(fā)現(xiàn)可以使具有所研究疾病風(fēng)險的所有人受益。因此，研究包含人群的代表性不僅是重要的，而且有時是強(qiáng)制性的。研究人群的代表性的審查主要考慮：受試者的種族、年齡和性別分布是否合適，是否符合代表性原則。2.3受試人群涉及弱勢群體，參見第八章“涉及弱勢群體的研究”。3.激勵與補(bǔ)償3.1合理補(bǔ)償?shù)脑瓌t所有提供給受試者的報酬、補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)應(yīng)是合理的，并必須得到委員會批準(zhǔn)。3.2補(bǔ)償合理性的評估3.2.1根據(jù)研究的復(fù)雜程度，占用受試者的時間，預(yù)期的風(fēng)險、不適和不便，受試者參加研究的額外開支等，審查補(bǔ)償數(shù)目是否合理。3.2.2根據(jù)特定的文化背景（當(dāng)?shù)厣鐣亩Y物互贈及其他風(fēng)俗和傳統(tǒng)）和被提供補(bǔ)償人群的經(jīng)濟(jì)狀況進(jìn)行評估，以確定補(bǔ)償是否構(gòu)成不適當(dāng)影響。是否只有貧困者同意參加，或具有良好醫(yī)療條件者是否也同意參加。3.2.3當(dāng)不能提供直接受益前景的研究干預(yù)措施，或治療過程的風(fēng)險超過最小風(fēng)險，應(yīng)該謹(jǐn)慎地避免過度的物質(zhì)利誘。3.3可接受的免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償3.3.1出于研究目的，而非常規(guī)醫(yī)療所必需的理化檢查和治療，一般被認(rèn)為是應(yīng)該免費(fèi)的。3.3.2與研究有關(guān)的收入損失、路費(fèi)及其他開支。3.3.3沒有從研究中直接受益者，可因帶來的不便和花費(fèi)的時間而被付給報酬或得到其他補(bǔ)償。注意：方案和知情同意書所承諾的免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償，應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)費(fèi)預(yù)算，確保承諾的落實(shí)。3.4不可接受的免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償當(dāng)提供的錢或?qū)嵨锏难a(bǔ)償或報酬過大，或其他的免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)過多，足以誘惑受試者愿意冒險參加研究（過度勸誘）。3.5不給予受試者激勵與補(bǔ)償是否合理沒有直接受益前景的研究，不給予受試者合理的補(bǔ)償，可能被認(rèn)為“剝削利用”了受試者。3.6對無行為能力者的監(jiān)護(hù)人無行為能力的人容易被其監(jiān)護(hù)人為經(jīng)濟(jì)獲利而利用。代表無行為能力者的監(jiān)護(hù)人被要求給予其參加研究的許可，監(jiān)護(hù)人除了陪同參加研究的交通費(fèi)用和有關(guān)開支外不應(yīng)得到其他補(bǔ)償。3.7退出研究的補(bǔ)償支付3.7.1受試者因與研究有關(guān)的原因（如藥物副作用、健康原因）退出研究，可作為完成全部研究而獲報酬或補(bǔ)償。3.7.2受試者因其他理由退出研究，應(yīng)按參加研究工作量的比例而獲得報酬。3.7.3因受試者故意不依從而必須從研究中淘汰，研究者有權(quán)扣除其部分或全部報酬。第四章知情同意書告知的信息一、原則1.在涉及有行為能力受試者的醫(yī)學(xué)研究中，每個潛在的受試者都必須被充分告知研究目的、方法、資金來源、任何可能的利益沖突、研究者所屬單位、研究的預(yù)期受益和潛在風(fēng)險、研究可能引起的不適以及任何其他相關(guān)方面的信息。必須告知潛在的受試者，他們有權(quán)拒絕參加研究，或有權(quán)在任何時候撤回參與研究的同意而不受報復(fù)（赫爾辛基宣言2013年，第24條）。2.醫(yī)生必須充分告知病人醫(yī)療中的哪些方面與研究有關(guān)。醫(yī)生絕不能因?yàn)椴∪司芙^參與研究或決定退出研究而影響醫(yī)患關(guān)系（赫爾辛基宣言2013年，第34條）。二、審查要點(diǎn)1.實(shí)驗(yàn)性研究應(yīng)告知受試者的信息（ICHGCP）1.1試驗(yàn)為研究性質(zhì)。1.2研究目的。1.3試驗(yàn)治療，以及隨機(jī)分到各組的可能性。1.4所需遵循的試驗(yàn)程序，包括所有侵入性操作。1.5受試者的責(zé)任。1.6試驗(yàn)性干預(yù)措施／程序的說明。1.7與試驗(yàn)相關(guān)的預(yù)期風(fēng)險和不適（必要時，包括對胚胎、胎兒或哺乳嬰兒）。1.7.1應(yīng)十分客觀地告知試驗(yàn)干預(yù)的細(xì)節(jié)，它可能帶來的疼痛和不適，以及已知的風(fēng)險和可能的傷害。1.7.2HIV/AIDS疫苗的研究，受試者應(yīng)得到忠告，除非他們采取預(yù)防措施，否則仍有患病的風(fēng)險。1.8合理預(yù)期的受益。如果對受試者沒有預(yù)期受益，應(yīng)加以告知。1.9受試者可能獲得的其他備選治療或療法，及其重要的受益和風(fēng)險。1.10如發(fā)生與試驗(yàn)有關(guān)的傷害事件，受試者可能獲得的補(bǔ)償和／或治療。1.11對受試者參加研究所預(yù)定的、按比例支付的補(bǔ)償（如有）。1.12受試者參加試驗(yàn)的預(yù)期花費(fèi)（如有）。1.13受試者參加試驗(yàn)是自愿的，受試者可以拒絕參加或在任何時候退出試驗(yàn)而不會因此受到處罰或其應(yīng)得利益不會遭受損失。1.14監(jiān)察員、稽查員、機(jī)構(gòu)審查委員會／獨(dú)立倫理委員會和管理當(dāng)局應(yīng)被準(zhǔn)予在不違反適用法律和法規(guī)所準(zhǔn)許的范圍內(nèi)，在不侵犯受試者的隱私的情況下，直接查閱受試者的原始醫(yī)療記錄以便核查臨床試驗(yàn)的程序，和／或數(shù)據(jù)受試者或其合法代理人在簽署書面知情同意書時即授權(quán)這種查閱。1.15在適用法律和／或法規(guī)準(zhǔn)許的范圍內(nèi)，有關(guān)識別受試者的記錄應(yīng)保密，不得公開這些記錄，如公開發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果，受試者的身份仍然是保密的。1.16如果得到可能影響受試者繼續(xù)參加試驗(yàn)的信息，受試者或其合法代理人將及時得到通報。1.17需要進(jìn)一步了解有關(guān)試驗(yàn)資料和受試者的權(quán)益時的聯(lián)系人以及如發(fā)生試驗(yàn)相關(guān)的傷害時的聯(lián)系人。1.18受試者參加試驗(yàn)可能被終止的預(yù)期情況和／或原因。1.19受試者參加試驗(yàn)的預(yù)期持續(xù)時間。1.20研究涉及受試者的大致人數(shù)。1.21知情同意書沒有任何要求受試者或其合法代表放棄其合法權(quán)益的內(nèi)容，沒有免除研究者、研究機(jī)構(gòu)、申辦者或其合法代表逃避過失責(zé)任的內(nèi)容。1.22告知信息的語言表述適合受試者群體的理解水平。上述告知的信息(特別是受試人群、試驗(yàn)干預(yù)與試驗(yàn)程序)與方案一致。2.前瞻性研究受試者應(yīng)知曉的信息(CIOMS．InternationalEthicalGuidelinesforBiomedicalResearchInvolvingHumanSubjects)在要求受試者同意參加研究之前，研究者必須以其能理解的語言或其他交流形式提供以下信息：2.1受試者是受邀參加研究，適合參加該項(xiàng)研究的理由，以及參加是自愿的。2.2受試者有權(quán)拒絕參加，并可在任何時候自由地退出研究而不會受到懲罰，也不會喪失其應(yīng)得利益。2.3研究的目的，研究者和受試者要進(jìn)行的研究過程，以及說明該研究不同于常規(guī)醫(yī)療之處。2.4關(guān)于對照試驗(yàn)，要說明研究設(shè)計(jì)的特點(diǎn)（例如隨機(jī)化，雙盲），在研究完成或破盲以前受試者不會被告知所分配的治療方法。2.5預(yù)期個體參加研究的持續(xù)時間（包括到研究中心隨訪的次數(shù)和持續(xù)時間，以及參加研究的總體時間），試驗(yàn)提前中止或受試者提前退出試驗(yàn)的可能性。2.6是否有金錢或其他形式的物質(zhì)作為受試者參加研究的報酬，如果有，說明種類和數(shù)量。2.7通常在研究完成后，受試者將被告知研究的發(fā)現(xiàn)，每位受試者將被告知與他們自身健康狀態(tài)有關(guān)的任何發(fā)現(xiàn)。2.8受試者有權(quán)利在提出要求時獲得他們的數(shù)據(jù)，即使這些數(shù)據(jù)沒有直接的臨床用途（除非倫理委員會已經(jīng)批準(zhǔn)暫時或永久地不公開數(shù)據(jù)，在這種情況下受試者應(yīng)被告知，并且給予不公開數(shù)據(jù)的理由）。2.9與參加研究有關(guān)的、給受試者（或他人）帶來的任何可預(yù)見到的風(fēng)險、疼痛、不適，或不便，包括給受試者的配偶或伴侶的健康或幸福帶來的風(fēng)險。2.10受試者參加研究任何預(yù)期的直接受益。2.11研究對于社區(qū)或整個社會的預(yù)期受益，或?qū)茖W(xué)知識的貢獻(xiàn)。2.12受試者完成研究后，他們能否、何時、如何得到被研究證明是安全和有效藥品或干預(yù)方法，他們是否要為此付款。2.13任何現(xiàn)有的可替代的干預(yù)措施或治療措施。2.14有關(guān)尊重受試者隱私，可識別受試者身份記錄保密性的規(guī)定。2.15研究者保守機(jī)密能力受到法律和其他規(guī)定的限制，以及泄露機(jī)密的可能后果。2.16關(guān)于利用遺傳試驗(yàn)結(jié)果和家族遺傳信息的政策，以及在沒有受試者同意的情況下，防止將受試者的遺傳試驗(yàn)結(jié)果披露給直系親屬或其他人（如保險公司或雇主）的適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。2.17研究的申辦者，研究者隸屬的機(jī)構(gòu)，研究資金的性質(zhì)和來源。2.18對受試者醫(yī)療過程中的病歷記錄和生物標(biāo)本的直接研究利用和二次研究利用的可能性。2.19研究結(jié)束時是否計(jì)劃將研究中收集的生物標(biāo)本銷毀，如果不是，關(guān)于它們貯存的細(xì)節(jié)（地點(diǎn)，如何存，存多久，最后的處置）和將來可能的利用，以及受試者有權(quán)做出關(guān)于將來的使用、拒絕貯存和讓其銷毀的決定。2.20是否會從生物標(biāo)本中開發(fā)出商業(yè)產(chǎn)品，研究的受試者是否會從此類產(chǎn)品的開發(fā)中獲得金錢或其他受益。2.21研究者是僅作為研究者，還是既做研究者、又做受試者的醫(yī)生。2.22研究者為研究受試者提供醫(yī)療服務(wù)的職責(zé)范圍。2.23對研究相關(guān)損害或并發(fā)癥提供的免費(fèi)治療，這種治療的性質(zhì)和持續(xù)時間，提供治療的組織或個人名稱，以及關(guān)于這種治療的資金是否存在任何不確定因素。2.24因此類損害引起的殘疾或死亡，受試者或受試者的家屬或受贍養(yǎng)人將以何種方式，通過什么組織得到賠償（或者，說明沒有提供此類賠償?shù)挠?jì)劃）。2.25我國對與試驗(yàn)相關(guān)的損害，受試者有獲得賠償權(quán)利的保證。2.26倫理委員會已經(jīng)批準(zhǔn)研究方案。三、隱瞞信息1.為了保證研究的有效性，有時候研究者在知情同意過程中隱瞞某些信息，典型做法是隱瞞特定程序的目的，如不告知受試者藥物計(jì)數(shù)的目的是監(jiān)測其依從性，因?yàn)槿绻麄冎榔湟缽男哉艿奖O(jiān)測，他們可能改變行為，使結(jié)果變得無效。2.不能隱瞞任何公開后將導(dǎo)致有理智的人拒絕參加研究的信息。第五章知情同意的過程一、原則1.有行為能力的人作為受試者參加醫(yī)學(xué)研究必須是自愿的。雖然征詢家庭成員或社區(qū)領(lǐng)導(dǎo)人的意見可能是合適的，但除非有行為能力的受試本人自由表達(dá)同意，否則他／她不可以被征召參加醫(yī)學(xué)研究（赫爾辛基宣言2013年，第22條）。2.在確保潛在的受試者理解信息之后，醫(yī)生或另一個具備合適資質(zhì)的人必須獲得潛在受試者自由給出的知情同意，最好是書面同意（赫爾辛基宣言2013年，第24條）3.對于一個無行為能力的潛在受試者，醫(yī)生必須從合法授權(quán)的代表那里征得知情同意（赫爾辛基宣言2013年，第27條）。4.當(dāng)一個無行為能力的潛在受試者能夠贊同參與研究的決定時，除了獲得合法授權(quán)代表的同意外，醫(yī)生必須獲得潛在受試者的這種贊同。潛在受試者的不同意應(yīng)該得到尊重（赫爾辛基宣言2013年，第28條）。5.對于使用可識別身份的人體材料或數(shù)據(jù)進(jìn)行的醫(yī)學(xué)研究，醫(yī)生必須按照正規(guī)程序征得受試者對于采集、分析、儲存和／或再使用材料或數(shù)據(jù)的同意。在獲取參與這類研究的同意已不可能或不現(xiàn)實(shí)，或會給研究的有效性帶來威脅的情況下，只有經(jīng)過研究倫理委員會的考慮和批準(zhǔn)后，研究才可進(jìn)行（赫爾辛基宣言2013年，第25條）。6.受試者在身體或精神上不能給予同意，例如無意識的病人，那么僅當(dāng)使這些受試者不能給出知情同意的身體或精神上的病情是研究人群必須具備的特征時，涉及這類受試者的研究才可進(jìn)行。在這種情況下，醫(yī)生應(yīng)該從法律授權(quán)代表那里征得知情同意。如果沒有這樣的代表，并且該研究不能被推遲，研究可以在沒有獲得知情同意的情況下進(jìn)行；這樣做的前提是，在研究方案中已經(jīng)說明需要納入不能給予知情同意的病情的受試者參與研究的特殊理由，且該研究已被研究倫理委員會批準(zhǔn)。應(yīng)盡快從受試者或法律授權(quán)代表那里征得繼續(xù)參與這項(xiàng)研究的同意（赫爾辛基宣言2013年，第29條）。二、審查要點(diǎn)1.基本規(guī)則1.1所有的人體生物醫(yī)學(xué)研究，研究者必須獲得受試者自愿做出的知情同意。1.2受試者不能給予知情同意的情況下，必須獲得其法定代理人的許可。1.3免除知情同意被認(rèn)為是不尋常的和例外的，在任何情況下都必須經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。2.個體的知情同意2.1規(guī)則2.1.1知情同意是一項(xiàng)參加研究的決定，是由具有能力的個體獲取必要的信息后做出的；其充分理解這些信息；并且經(jīng)過考慮后，在沒有受到強(qiáng)迫或不正當(dāng)影響下做出的決定。2.1.2獲取知情同意是一個過程，開始于和一個可能的受試對象的初次接觸，并繼續(xù)貫穿于研究的整個過程。2.1.3研究者向受試對象告知信息，重復(fù)和解釋，回答他們提出的問題，并保證每個人理解每項(xiàng)程序；必須給予每個人足夠的時間以做出決定，包括同家屬或其他人商量的時間；研究者獲取他們的知情同意；并在這個過程中表現(xiàn)出對受試者的尊嚴(yán)和自主權(quán)的尊重。2.1.4研究者應(yīng)為知情同意過程留有充分的時間和精力。2.2過程2.2.1語言與文字表述采用受試者能夠理解的語言。文字表述適合個體受試者的理解能力，如安慰劑或隨機(jī)化科學(xué)概念的表述。2.2.2理解研究者經(jīng)過培訓(xùn)，能保證受試對象充分理解這些信息。知情同意的場所應(yīng)避免干擾，有助于受試者理解研究信息。知情同意書應(yīng)有鼓勵受試者提問以及對研究者回答評價的文字表述。知情同意書應(yīng)鼓勵受試者與親屬朋友商量，鼓勵受試者經(jīng)過充分的時間考慮后再做決定。知情同意書應(yīng)留有研究人員的聯(lián)系電話，方便隨時回答受試者的提問。如果研究具有重大風(fēng)險，而受試者的理解可能有困難，可以建議使用試聽資料和小冊子幫助理解，或要求使用一個口頭的或書面的測驗(yàn)來判斷受試者是否充分理解了這些信息，或委派代表見證研究者與受試者之間的信息交流，并判斷受試者的理解程度。2.2.3知情同意的文件受試者自愿參加研究的意愿必須有簽署姓名和日期的書面知情同意文件加以證明。對于無行為能力者，法定監(jiān)護(hù)人或經(jīng)正式授權(quán)的代表應(yīng)簽署知情同意書。免除知情同意以及免除知情同意書簽字必須經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)。研究者與受試者應(yīng)各保存一份知情同意書。3.重新獲取知情同意3.1研究的條件或程序發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化時。3.2得到了可能影響受試者繼續(xù)參加研究意愿的新信息，例如：從該研究或其他途徑發(fā)現(xiàn)了有關(guān)試驗(yàn)產(chǎn)品非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響到研究的風(fēng)險／受益比，以及替代產(chǎn)品的新信息等。4.臨床試驗(yàn)中出于研究目的使用受試者的生物材料（包括遺傳物質(zhì)）的知情同意。4.1如果受試者的生物標(biāo)本用于另一項(xiàng)非臨床試驗(yàn)所需的基礎(chǔ)研究，知情同意書應(yīng)包括單獨(dú)的一個章節(jié)。研究者應(yīng)請求受試者對此給予“單獨(dú)的同意”。4.2如果受試者的生物標(biāo)本是用于本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，則不必請求受試者給予“單獨(dú)的同意”。三、免除知情同意1.利用以往臨床診療中獲得的醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本的研究，符合以下全部條件，倫理委員會可以部分或全部免除知情同意：1.1研究造成的風(fēng)險極小，病人的權(quán)利或利益不會受到侵犯。1.2受試者的隱私和機(jī)密或匿名得到保證。1.3研究的設(shè)計(jì)是回答一個重要的問題。1.4若規(guī)定需獲取知情同意，研究將無法進(jìn)行（病人／受試者拒絕或不同意參加研究，不是研究無法實(shí)施、免除知情同意的理由）。1.5只要有可能，應(yīng)在研究后的適當(dāng)時候向受試者提供適當(dāng)?shù)挠嘘P(guān)信息。病人有權(quán)知道他們的病歷或標(biāo)本，以及病歷檔案可能會因研究目的被利用，應(yīng)給予患者同意或拒絕這種利用的機(jī)會。若病人／受試者先前已明確拒絕在將來的研究中使用其醫(yī)療記錄和標(biāo)本，則該受試者的醫(yī)療記錄和標(biāo)本只有在公共衛(wèi)生緊急情況需要時才可被使用。2.利用以往研究中獲得的醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本的研究2.1以往研究已獲得受試者的書面同意，允許其他的研究項(xiàng)目使用其病歷或標(biāo)本。2.2本次研究符合原知情同意的許可條件。2.3受試者的隱私和身份信息的保密得到保證。病歷或標(biāo)本中是否含有個人標(biāo)識符，或能被聯(lián)系到此類標(biāo)識符以及通過誰聯(lián)系。2.4在最初的知情同意過程中最好能夠預(yù)見將來利用這些病歷或標(biāo)本用于研究的計(jì)劃（這在某種程度上是可行的），并與可能的受試對象討論，如有必要，請求其同意：2.4.1將來是否肯定有或可能有二次利用，如有，這樣的二次利用是否局限于原知情同意的研究類型。2.4.2在什么情況下要求研究者和受試者聯(lián)系，為二次利用尋求再次授權(quán)。2.4.3研究者銷毀或去除病歷或標(biāo)本上個人標(biāo)識符的計(jì)劃。2.4.4受試者有對生物標(biāo)本、或病歷、或他們認(rèn)為特別敏感的部分（如照片、錄像帶或錄音磁帶）要求進(jìn)行銷毀或匿名的權(quán)利。四、免除知情同意書簽字以下兩種情況，倫理委員會可以批準(zhǔn)免除簽署知情同意書。1.當(dāng)一份簽了字的知情同意書會對受試者的隱私構(gòu)成不正當(dāng)?shù)耐{，聯(lián)系受試者真實(shí)身份和研究的唯一記錄是知情同意文件，并且主要風(fēng)險就來自于受試者身份或個人隱私的泄露。在這種情況下，應(yīng)該遵循每一位受試者本人的意愿是否簽署書面知情同意文件。2.研究風(fēng)險不大于最小風(fēng)險，并且如果在研究范圍以外進(jìn)行的、按照慣例不需要履行簽署知情同意的程序，例如，訪談研究，郵件/電話調(diào)查。對于批準(zhǔn)免除簽署書面知情同意文件的研究項(xiàng)目，倫理委員會可以要求研究者向提供書面告知信息。五、緊急情況下無法獲得知情同意的研究1.本類研究應(yīng)同時滿足以下條件：1.1處于危及生命的緊急狀況，需要在發(fā)病后很快進(jìn)行干預(yù)。1.2在該緊急情況下，大部分病人無法給予知情同意，且沒有時間找到合法代表人。1.3缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物或干預(yù)有望挽救生命，恢復(fù)或減輕病痛。2.倫理的考量2.1方案根據(jù)目前的科學(xué)證據(jù)，制定了必須給予試驗(yàn)干預(yù)的治療窗；該治療窗包括了一個合適的聯(lián)系合法代表人的時間段。2.2研究者承諾在開始研究之前，在治療窗的分段時間內(nèi)，盡力聯(lián)系患者的合法代表人，并有證明努力嘗試聯(lián)系的文件記錄。2.3一旦病人的狀態(tài)許可，或找到其合法代表人，應(yīng)告知所有相關(guān)信息，并盡可能早地獲得其反對或繼續(xù)參加研究的意見。2.4研究得到所在社會的支持。3.法律、規(guī)范與指南《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十五條：在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意?！秷?zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條：醫(yī)師進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療，應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)并征得患者本人或者其家屬同意?！秷?zhí)業(yè)醫(yī)師法》第三十七條：醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動中，違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，由縣級以上人民政府衛(wèi)生行政部門給予警告或者責(zé)令暫停六個月以上一年以下執(zhí)業(yè)活動：情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷其醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任：……（八）未經(jīng)患者或其家屬同意，對患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療的。CIOMS《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》第六條：急診條件下，在未獲得受試者同營前就打算開始的研究，……如果沒有所在社會有力的支持，研究不應(yīng)進(jìn)行。第六章受試者的醫(yī)療和保護(hù)一、原則1.促進(jìn)和維護(hù)病人的健康，包括那些參與醫(yī)學(xué)研究的人的健康是醫(yī)生的義務(wù)。醫(yī)生應(yīng)奉獻(xiàn)其知識和良知以履行這一義務(wù)（赫爾辛基宣言2013年，第3條）。2.醫(yī)生只有在以下條件下可以把醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療結(jié)合起來：研究的潛在預(yù)防、診斷或治療的價值可證明此研究正當(dāng)，而且醫(yī)生有很好的理由相信，參加這項(xiàng)研究不會給作為研究受試病人的健康帶來不良影響（赫爾辛基宣言2013年，第31條）。3.方案應(yīng)該包括下列信息：……對那些由于參加研究而遭受傷害的受試者提供的治療和/或補(bǔ)償（赫爾辛基宣言2013年，第14條）。4.方案應(yīng)該說明，在研究結(jié)束后如何為研究受試者提供本研究確定為有益的干預(yù)措施或其他相應(yīng)的治療受益（赫爾辛基宣言2013年，第14條）。5.在治療病人的過程中，當(dāng)不存在經(jīng)過證明的干預(yù)措施或這些干預(yù)措施無效時，如果根據(jù)醫(yī)生的判斷，一項(xiàng)未經(jīng)證明的干預(yù)措施有挽救生命、恢復(fù)健康或減輕痛苦的希望，醫(yī)生在取得專家的建議后，獲得病人或其合法授權(quán)代表的知情同意，可以使用這種未被證明的干預(yù)?？赡軙r，應(yīng)該對該項(xiàng)干預(yù)進(jìn)行研究，旨在評價其安全性和有效性。在任何情況下，新的信息都應(yīng)該被記錄下來，并且在適當(dāng)時候使其公開可及（赫爾辛基宣言2013年，第35條）。二、審查要點(diǎn)1.研究受試者的醫(yī)療與保護(hù)1.1研究者具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)，能勝任所承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。1.2研究干預(yù)研究有充分的依據(jù)，具有潛在的預(yù)防、診斷或治療價值，而且有充分的理由相信研究對受試者的健康不會造成不良影響。1.3對照干預(yù)1.3.1一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗(yàn)中對照組的受試者，應(yīng)得到公認(rèn)有效的干預(yù)；1.3.2安慰劑或不予治療的對照，應(yīng)符合第一章“三、臨床研究中對照的選擇”所提出的標(biāo)準(zhǔn)；1.3.3如果研究剝奪了受試者接受公認(rèn)有效干預(yù)的權(quán)利，因而使他們暴露于嚴(yán)重的損害，特別是如果損害是不可逆的，這樣的研究顯然是不道德的。1.4其他適當(dāng)?shù)尼t(yī)療和保護(hù)措施1.4.1受試者自愿退出研究或提前中止研究時擬采取的措施恰當(dāng)。1.4.2在研究過程中，為受試者提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療保健。1.4.3為受試者提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療監(jiān)測、心理與社會支持。2.發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時，受試者的治療與補(bǔ)償。2.1規(guī)則2.1.1受試著因參加研究而受到傷害，應(yīng)保證其有權(quán)獲得對這類傷害的免費(fèi)醫(yī)療，以及經(jīng)濟(jì)或其他補(bǔ)助，作為對于造成的任何損傷、殘疾或障礙的公正補(bǔ)償。2.1.2如果由于參加研究而死亡，他們的受贍養(yǎng)人有權(quán)得到補(bǔ)償。2.1.3受試者決不能被要求放棄獲得補(bǔ)償?shù)臋?quán)力。2.2公正的補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療2.2.1可獲得補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療的傷害類型，包括（但不限于）：完全為實(shí)現(xiàn)研究目的而執(zhí)行研究程序或干預(yù)措施造成的損害，受試者有無可爭議的免費(fèi)醫(yī)療和補(bǔ)償?shù)臋?quán)利。非預(yù)期的或不可預(yù)見的不良反應(yīng)，必須被假定為是可獲得免費(fèi)醫(yī)療和補(bǔ)償?shù)?。藥物試?yàn)早期階段（Ⅰ期試驗(yàn)和Ⅱ期試驗(yàn)的早期），一般認(rèn)為研究藥物沒有把藥物試驗(yàn)早期階段（Ⅰ期試驗(yàn)和Ⅱ期試驗(yàn)的早期），一般認(rèn)為研究藥物沒有把握會給個體受試者提供直接受益的前景；因此，作為這種研究的受試者受到傷害或殘疾，通常應(yīng)得到補(bǔ)償。受試者的死亡或殘疾是參加研究的直接后果，其受贍養(yǎng)人有獲得物質(zhì)翻和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)臋?quán)利。2.2.2可以不給予補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療的傷害類型研究性治療、診斷或預(yù)防干預(yù)措施的預(yù)期不良反應(yīng)，與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療