危重患者細(xì)菌感染的治療策略

2024/11/71ICU患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險性比普通病房高出5~10倍耐藥菌感染為主條件致病菌為主基礎(chǔ)疾病多:糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免疫缺陷、老年大多與醫(yī)療有關(guān)治療困難、病死率高常見菌:葡萄球菌、腸球菌、腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌、不動桿菌、真菌造成醫(yī)院內(nèi)感染的流行危重患者感染的特征2024/11/72ICU感染發(fā)生率Vincent等調(diào)查歐洲1417個ICU的10038例患者，有44.8%的患者發(fā)生一種或幾種感染，其中一半是在ICU中獲得的我國一項研究中，納入ICU患者637例，發(fā)生醫(yī)院感染109例，發(fā)生率為17.11％VincentJL,etal.JAMA，1995，274(8):639-644.金保富等.現(xiàn)代預(yù)防學(xué)，2007，34(22):4379-4382.2024/11/73肺炎47%下呼吸道感染18%血流感染12%泌尿道感染18%其他5%Spenceretal.ClinMicrobiolInf,1997,3:S21.ICU中常見的醫(yī)院感染2024/11/74ICU常見感染發(fā)生率在感染部位上，呼吸道感染（RTI）、泌尿道感染（UTI）在ICU中最為常見。VerwaestC，etal.ClinMicrobiloInfect，2000，6:294-302.肺炎下呼吸道感染泌尿系統(tǒng)感染血液病感染其他胃腸、傷口、皮膚等2024/11/75下呼吸道感染的特點及發(fā)生率下呼吸道感染是臨床最常見的感染性疾病，主要包括CAP、HAP、AECOPD在美國，每年約有2~3百萬人患CAP,其中約有50萬人需住院治療，4萬5千人左右因此導(dǎo)致死亡，在主要致死病因中占第6位國際上多數(shù)報道HAP發(fā)生率0.5%~1.0%，在西方國家居醫(yī)院感染的第2~4位；ICU內(nèi)發(fā)生率15%~20%，其中接受機械通氣患者高達(dá)18%~60%，病死率超過50%。我國HAP發(fā)生率1.3%~3.4%，是第一位的醫(yī)院內(nèi)感染(占29.5%)IntensiveCareMed.2003,29:1981-1988MicrobesandInfection.2005,2(7):292-301.

2024/11/76有研究顯示，重癥社區(qū)獲得性肺炎病死率為45.0%，重癥醫(yī)院獲得性肺炎病死率則高達(dá)58.5%PaganinF，EurRespirJ，2004，24(5)：779-785.RelloJ，Chest，2003，123(1)：174-180.易慧，謝燦茂.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008;18(1):56-58.重癥肺炎的病死率2024/11/77VAP的發(fā)生率VAP是機械通氣常見并發(fā)癥和致死原因全球發(fā)生率20%~71%，病死率21%~77%祝益民.實用兒科臨床雜志，2000，15(1):51-52.2024/11/78金黃色葡萄球菌

30.1%銅綠假單胞菌 28.7%凝固酶陰性葡萄球菌

19.1%大腸桿菌 12.7%腸球菌屬

11.7%不動桿菌屬 9.3%克雷白菌屬 8.1%鏈球菌屬 7.1%EPIC:病原菌2024/11/79ICU感染常見致病菌一項研究對1061株ICU分離的致病菌進行了分析，分離出的ICU致病菌以革蘭陰性桿菌為主，占70.3%，其次是真菌和革蘭陽性球菌，分別占17.2%和12.3%藍(lán)如柬等.ChinJNosocomiol,2002;1(12):284-285

2024/11/710212例下呼吸道感染，G-細(xì)菌比例最高，達(dá)69.9%石玉杰，《臨床軍醫(yī)雜志》，2006年8月35卷4期下呼吸道感染病原菌分布2024/11/7113113例下呼吸道感染王學(xué)方，《中華實用醫(yī)學(xué)雜志》，2007年1月7卷1期下呼吸道感染主要的革蘭陰性病原菌2024/11/712MartinGS,ManninoDM,EatonS,MossMTheEpidemiologyofSepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000NEJM2003;348:1546在美國導(dǎo)致全身性感染的各種感染正在增加+300%+300%+600%2024/11/713

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷:革蘭陽性球菌2024/11/7141SmithTLetal.NEnglJMed.1999;340:493-501.2MartoneWJ.InfectControlHospEpidemiol.1998;19:539-545.3HiramatsuKetal.JAntimicrobChemother.1997;40:135-136.4CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.2002;51:565-567.1975199519901985198010090807060504030201019962000MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusVRE=vancomycin-resistantenterococciGISA=glycopeptide-intermediateSaureusVRSA=vancomycin-resistantSaureusMRSA1VRE2GISA3Year2002VRSA4耐藥率(%)葡萄球菌耐藥率變遷2024/11/715

ICUPatients

Non-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷:革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2024/11/716時間地區(qū)人群單位(醫(yī)院、病房)暴露于抗菌藥物的時間耐藥性的影響因素2024/11/717導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生增加的因素病情加劇免疫缺陷患者增多社區(qū)耐藥性控制感染的方法無效或效果不佳預(yù)防給藥和經(jīng)驗用藥增加單位區(qū)域在單位時間里抗菌藥物的使用量增加患者病危,來不及進行無菌準(zhǔn)備醫(yī)護人員多而雜侵入性操作多轉(zhuǎn)入時已有感染患者擁擠2024/11/718耐藥菌產(chǎn)生增加(抗菌藥物選擇性壓力):由于過多地使用抗菌藥物,造成對基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進行了篩選耐藥菌傳播增加:通過醫(yī)護人員尤其手的接觸,細(xì)菌在患者間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播,以及隨后通過宿主病人的轉(zhuǎn)移,耐藥菌在醫(yī)院間甚至社區(qū)進行傳播耐藥菌感染增加的原因2024/11/719感染發(fā)生率:5%~10%發(fā)生率逐年上升每年210萬例患者發(fā)生醫(yī)院感染增加住院時間與住院率病死率↑:9萬例患者直接死于醫(yī)院感染耐藥菌的傳播每年經(jīng)濟損失:$45~57億無法治療的感染對生產(chǎn)力的損失醫(yī)院感染的后果(美國)2024/11/720危重患者感染的治療策略2024/11/721應(yīng)用最廣譜抗菌藥物改善預(yù)后

(降低病死率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時間)隨后(48~72小時)根據(jù)微生物學(xué)檢查注重降級治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比22RelloJ,PaivaJA,etal.Chest2001;120:955-970.降階梯治療(De-escalationTherapy)2024/11/722FDA=食品與藥物管理局.Availableat:/downloads/ETC_FULL.pdf.AccessedApril30,2007.

Source:1983-2002(Spellbergetal.2004),2003-2005(Bosso2005).抗菌藥在減少，耐藥性在增加161410864201983-1987121988-19921993-19971998-20022003-2005FDA批準(zhǔn)的抗菌藥物,1983-2005由于越來越多的公司放棄了抗感染藥物的經(jīng)營，越來越少的抗菌新藥投入市場新批準(zhǔn)的抗菌藥物2024/11/723細(xì)菌藥物效應(yīng)動力學(xué)毒性耐藥性藥物代謝動力學(xué)感染免疫力藥物宿主正確藥物+正確劑量+正確方案18McKinnon,Davis.EurJClinMicrobiolInfectDis2004;23:271–288.優(yōu)化抗菌藥物治療：

正確選擇藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠2024/11/724恰當(dāng)治療(Appropriate)1AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌提高患者的生存率起始充分治療(InitialAdequateTherapy)2024/11/725起始充分治療(InitialAdequateTherapy)27C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.Colony

Forming

Units

（cfu）：菌落形成單位起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)屬于不充分治療不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當(dāng)治療(Inappropriatetherapy，IT。定義為不能覆蓋所有分離病原菌)，還包括起始恰當(dāng)治療延誤(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT。定義為在臨床診斷VAP24小時內(nèi)給予AT，而開始治療前患者CPIS≥5已至少持續(xù)24小時)充分治療：抗菌藥物的抗菌譜覆蓋所有臨床分離菌在VAP發(fā)生時即刻根據(jù)抗菌藥物敏感性進行治療2024/11/72627.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療顯著降低病死率1999~2003年一項在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性隊列研究顯示p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)起始充分治療(n=24)不恰當(dāng)治療(n=16)起始恰當(dāng)治療延誤(n=36)不恰當(dāng)治療＋起始恰當(dāng)治療延誤(n=52)29.2%75.0%63.5%58.3%與不充分治療(不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤)相比，接受充分治療的患者病死率顯著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)2024/11/727270.0011.09-1.181.13APACHEII評分（每增加1分）0.00441.8-5.73.2患有惡性腫瘤<0.0014.5-13.17.68IDAATP值95%CI校正后的OR變量院內(nèi)病死率獨立預(yù)后因素分析IDAAT組(n=33)院內(nèi)病死率為69.7%，對照組(非IDAAT組，n=74)為28.4%(P<0.01)Logistic回歸分析顯示，IDAAT為院內(nèi)病死率的獨立預(yù)后因素之一

30IreguiM,WardS,etal.Chest2002;122:262-268.一項在美國ICU107例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性研究顯示

延遲治療是VAP患者病死率的獨立預(yù)后因素2024/11/728PK/PD的研究目的大量研究顯示：抗菌藥物療效與PK/PD有關(guān)PK/PD參數(shù)可以更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高病原菌清除率提高臨床治療效果防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生2024/11/729參數(shù)Cmax/MICAUC/MICT>MIC例如氨基糖苷類氟喹諾酮類阿奇霉素氟喹諾酮類Ketolides碳青霉烯類頭孢菌素類大環(huán)內(nèi)酯類青霉素類殺菌方式濃度依賴性濃度依賴性時間依賴性治療目標(biāo)最大暴露量最大暴露量最大暴露時間23Drusano,Craig.JChemother1997;9:38–44.24Drusano,etal.ClinMicrobiolInfect1998;4(Suppl.2):S27–S41.25Vesga,etal.37thICAAC(1997).藥代動力學(xué)參數(shù)對療效的影響2024/11/730時間（h）%T>MIC的公式2024/11/7313“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性

(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每天的用藥次數(shù)4.增加每次的使用劑量Duration5.延長每次用藥的持續(xù)時間使TimeaboveMIC最大化的方法當(dāng)T>MIC<40%時，可使用什么方法到達(dá)40％以上，即有效！32增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量(g)2倍劑量(g)β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度大幅度提高，但%T＞MIC增加有限2024/11/733增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法2024/11/734DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.MIC024680.11.010.0100.0濃度

(mg/L)時間(小時)迅速輸注(30min)延長輸注(3h)MICMICMIC延長輸注時間增加了藥物的%T>MIC2024/11/735增加持續(xù)輸注時間連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量對

-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略2024/11/736SEPSIS的抗菌治療策略2024/11/737Bacteremia(fungemia)菌血癥Systemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)全身炎癥反應(yīng)綜合征Sepsis全身性感染Severesepsis

嚴(yán)重膿毒癥Septicshock感染性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)多器官功能障礙綜合征SepsisSyndrome2024/11/738Progressionofdisease2024/11/739病死率2024/11/740Without%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med2001;344:699-709.

31%25%01020304050607031%25%-6%

HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA2002;288:862-87163%53%63%53%-10%

AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.63%31%-32%

WithEarlygoal47%30%-17%

RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73對于Sepsis

合理應(yīng)用抗菌藥物尤為重要2024/11/7410–30′休克出現(xiàn)到第一次抗菌藥物應(yīng)用的時間（h）100806040200病死率(%)30′–1h1–22–33–44–55–66–99–1212–2424–36>362024/11/742DellingerRP，CarletJM，MasurH，etal.SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.CritCareMed，2004，32(3)∶858-873.2024/11/743DellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.IntensiveCareMed.2008，34:17-60.2024/11/744抗菌藥物治療前應(yīng)首先進行及時正確的微生物培養(yǎng)為確定感染源和病原體至少要獲得兩份血培養(yǎng),其中至少一份經(jīng)外周靜脈抽取,另一份經(jīng)血管內(nèi)每個留置導(dǎo)管抽取,除非導(dǎo)管是在近期(＜48h)留置的必要時應(yīng)迅速采用診斷性檢查(CT、彩超等)1CDellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.病原學(xué)診斷2024/11/745在認(rèn)識到發(fā)生感染性休克(1B)和尚無休克的嚴(yán)重全身性感染(1D)的最初1h內(nèi)，應(yīng)該盡可能早地靜脈輸注抗菌藥物。在應(yīng)用抗菌藥物前應(yīng)該進行適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng),但不能因此而延誤抗菌藥物的應(yīng)用(1D)重錘猛擊的經(jīng)驗性治療,良好的組織穿透性(1B)每日再評估(1C)對已經(jīng)或可能由假單孢菌感染引起者應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物(2D)DellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.抗菌藥物的應(yīng)用2024/11/746伴有中性粒細(xì)胞減少者應(yīng)經(jīng)驗性聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物(2D)經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物的時間不宜超過3~5d,根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果和臨床反應(yīng)評估療效,改為目標(biāo)性治療(2D)療程7~10d;臨床反應(yīng)較慢、感染灶無法引流或免疫缺陷者可能需要延長療程(1D)如證實是