第九章藥物溶液的形成理論課件

藥物溶液的形成理論物理藥劑學（physicalpharmacy）是應用物理化學的基本原理、方法和手段研究藥劑學中有關(guān)處方設計、制備工藝、劑型特點、質(zhì)量控制等內(nèi)容的邊緣科學應用膠體化學及流變學原理指導混懸劑、乳劑、軟膏劑等藥物制劑的處方、工藝的設計和優(yōu)化；應用粉體學原理

指導藥物固體制劑的處方、工藝設計和優(yōu)化應用化學動力學原理

評價、提高藥物制劑穩(wěn)定性應用表面化學和絡合原理

闡述藥物的增溶、助溶機理物理藥劑學是藥物新劑型發(fā)展的理論基礎(chǔ),重大基礎(chǔ)理論的建立和突破必將致使藥劑學學科的“飛躍”。藥物制劑的基本理論:藥物溶液的形成理論表面活性劑制劑的穩(wěn)定性粉體學基礎(chǔ)流變學基礎(chǔ)藥物制劑的設計等第九章

藥物溶液的形成理論以溶液狀態(tài)使用的制劑溶劑按介電常數(shù)的大小分:極性溶劑:①水；②甘油；③二甲基亞砜半極性溶劑:③乙醇；④丙二醇；⑤聚乙二醇；非極性溶劑:⑦脂肪油；⑧液體石蠟；⑨乙酸乙酯二、藥用溶劑性質(zhì)溶解度參數(shù)（solubilityparameter)介電常數(shù)（dielectricconstant)e=C/C0表示在溶液中將相反電荷分開的能力,它反映溶劑分子極性大小介電常數(shù)大,溶劑極性大,介電常數(shù)小,極性小表示同種分子間內(nèi)聚力,也是表示分子極性大小的一種量度。di越大,極性越大。內(nèi)聚能液態(tài)時摩爾體積di=(△Ei/Vi)1/2=[△Hv-RT)/Vi]1/2

兩組分di越接近,越能互溶。由于整個生物膜的i平均值(21.07±0.82與正辛醇的i值(21.07)接近,因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。格列吡嗪油水分配系數(shù)和平衡溶解度的測定，楊秀麗等，中國藥劑學雜志，2009，7（3）:121-126?！?.2藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法2005《中國藥典》:藥物溶解度有七種提法:極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶莫克索引、各國藥典、理化手冊《默克索引》世界著名有關(guān)化學物質(zhì)、藥品及生物制品百科全書。數(shù)據(jù)庫中每一條記錄評述一種單一存在化學物質(zhì)或一組非常密切相關(guān)的化合物。記錄內(nèi)容包括:分子式、分子量、標準化學名稱（包括CAS采用的名稱）、普通名稱和俗名、商標及其擁有者、公司代碼、CAS（ChemicalAbstractsService）登記號、物理和毒理數(shù)據(jù)、治療應用、商業(yè)應用等。文獻類型包括化學文獻、生物醫(yī)學文獻和專利文獻。默克索引是查找化學品、藥物以及生物化學品信息的首選。（二）溶解度的測定方法1.特性溶解度（intrinsicsolubility)及測定方法測定根據(jù)相溶原理圖定義:不含雜質(zhì)、不解離、不締合、不相互作用、飽和溶液濃度數(shù)份不同程度過飽和溶液溶解平衡離心過濾上清液濾液適當稀釋測定藥物濃度作圖濃度縱坐標藥物質(zhì)量/溶劑體積橫坐標外推至零S0恒溫震蕩2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)及測定方法數(shù)份藥物從不飽和飽和系列溶液恒溫下振蕩至平衡過濾，取濾液測藥物實際濃度S，對溶液濃度C作圖，圖中曲線轉(zhuǎn)折點A，即為平衡溶解度。藥物溶解度數(shù)值多為平衡溶解度測定方法:平衡溶解度測定曲線★★★★★★★C00S0S注意事項:兩種溶解度測定溫度低溫（4~5℃）和體溫（37℃）如考察pH值對溶解度影響應使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應恒溫攪拌并考慮藥物達到溶解平衡時間；取樣溫度與測試溫度一致濾除未溶藥物1.溶劑的影響

相似相溶藥物分子與溶劑分子間氫鍵溶解度藥物形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽難溶性藥物分子中引入親水基團（三）影響藥物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度增加2.溶劑化作用和水合作用溶劑化作用:溶劑分子通過它們與離子的相互作用，而累積在離子周圍的過程。溶劑化作用改變了溶劑和離子的結(jié)構(gòu)。A化學水化層,與離子結(jié)合牢固,水分子和離子一塊移動,且水分子數(shù)不受溫度影響

B物理水化層,距離較遠,吸引較弱,水分子數(shù)隨溫度改變；

C為自由水分子層,該層水分子不受離子電場影響。藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān),陽離子和水之間的作用力很強,通常,藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度溶劑通過降低藥物分子或離子間引力,使藥物分子或離子溶劑化而溶解,是影響藥物溶解度的重要因素極性溶劑可使鹽類藥物及極性藥物產(chǎn)生溶劑化而溶解。2.溶劑化作用和水合作用3.晶型的影響VB2Ⅰ型60mg/L；Ⅱ型80mg/L；Ⅲ型120mg/L無定型溶解度和溶解速度水合物<無水物<有機化物（琥珀琥珀磺胺嘧啶）4.粒子大小的影響粒徑<0.1nm時,如再進一步減小,不僅不能提高溶解度,反而導致溶解度減小2sl-sS2S1lgRTr2r1>結(jié)晶型（新生霉素)5.溫度的影響S1、S2—分別為T1.T2時溶解度；△Hs—溶解焓6.pH值與同離子效應弱酸S0特性溶解度pHm弱酸沉淀析出pH值弱堿pHm堿溶解時最高pH值（2）同離子效應若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分,則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中,加入含有相同離子化合物時,其溶解度降低。7.混合溶劑的影響潛溶劑提高藥物溶解度的原因:（1）溶劑間發(fā)生氫鍵締合；（2）改變原溶劑eVks濃度聚乙二醇50100苯巴比托濃度濃50100乙醇8.添加物影響:助溶（hydrotropy):助溶劑機理:形成可溶性絡合物、復鹽或締合物等常用助溶劑:無機物、有機酸及其鹽；酰胺類例:（1）加入助溶劑碘化鉀:I2從1:2950增至1:20苯甲酸鈉:嗎啡從1:50增至1:1.2乙二胺:茶堿從1:20增至1:1.5molecularcomplex

S1S2S3C1C2溶解度助溶劑的濃度難溶性藥物的溶解度與加入助溶劑濃度的關(guān)系S0藥物溶解度助溶劑的濃度助溶劑濃度的變化引起藥物溶解度不規(guī)則的變化增溶（solubilization)指某些難溶藥物在表面活性劑作用下,在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增容量2.增溶劑增容劑種類非極性藥物HLB值愈大,增溶效果愈好；極性藥物,結(jié)果則相反藥物性質(zhì)極性、分子量愈大,是否解離加入順序一般先將藥物與增溶劑混合,再加水稀釋增溶劑用量配比合適,自相圖得知。影響增溶因素:二、藥物溶解速度（一）藥物溶出速度表示方法溶出速度t時間溶液中溶質(zhì)的濃度固體表面積溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度K=D/Vh溶出速度常數(shù)h

擴散層厚度D擴散系數(shù)V溶出介質(zhì)的體積（二）影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的因素1.固體的表面積表面積越大,溶出速度越高2.溫度溫度升高,溶出速度增加3.溶出介質(zhì)體積介質(zhì)體積小,溶出速度慢4.擴散系數(shù)擴散系數(shù)大,溶出速度快5.擴散層厚度擴散層厚,溶出速度慢片劑、膠囊劑等劑型的溶出,還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測定方法有關(guān)?！?.3藥物溶液的性質(zhì)與測定方法（一）滲透壓（osmoticpressure)（二）滲透壓測定方法△T=Km一、藥物溶液的滲透壓1000P0=K0m指與紅細胞張力相等,即與細胞接觸時使細胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常的溶液（三）毫滲透壓摩爾濃度比的測定毫滲透壓摩爾濃度比=OT/OS（四）等張溶液（isotonicsolution)二、藥物溶液的pH值與pKa值測定1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值血清、淚液pH7.4;胰液pH值約7.5~8.0;胃液pH值約0.9~1.2;膽汁pH值約5.4~6.9;血漿pH7.4；血液pH值<7.0或>7.8會引起酸中毒或堿中毒,應避免將過低或過高pH值液體輸入體內(nèi)。2.藥物溶液的pH值注射液pH值應在4~9范圍內(nèi),否則將引起疼痛和組織壞死；滴眼液的pH值應為6~8。應考慮pH值對藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響（二）藥物的解離常數(shù)解離常數(shù)測定常采用電導法、電位法、分光光度法、溶解法等。

pKa酸性強度堿性強度<2強酸極弱堿2~7中強酸弱堿7~12弱