義翹講堂《下一代ADC開發(fā)方向及新興靶點》

下一代ADC開發(fā)方向及新興靶點霍彤博士高級產(chǎn)品經(jīng)理北京義翹神州科技股份有限公司（美國子公司）Nextgenerationofantibody-drugconjugatesandemergingtargets義翹神州主要內(nèi)容下一代ADC開發(fā)方向1雙特異性ADC的1+1>22新興ADC靶點介紹3義翹神州下一代ADC開發(fā)方向01義翹神州ADC發(fā)展歷程義翹神州1906年，德國的科學(xué)家PaulEhrlich首次提出了“魔法子彈”的概念1975年，雜交瘤技術(shù)的問世,進一步推動抗體及ADC的發(fā)展2000年，第一款A(yù)DC獲FDA批準（靶向CD33）截止2024年，共15款A(yù)DC獲批上市/10.1021/acs.bioconjchem.3c00374ADC發(fā)展歷程義翹神州截止2024年，共13款A(yù)DC獲FDA批準（Blenrep已退市）/10.1186/s12943-024-01963-7公司名稱代數(shù)ADC藥物（商品名）靶點Ig類型抗體連接子有效載荷平均DAR適應(yīng)癥獲批日期PfizerFirstGemtuzumab

Ozogamicin

(

Mylotarg

)CD33IgG4kGemtuzumabhydrazoneCalicheamicin2-3AMLMay17,

2000Sep1,

2017Seagen,TakedaSecondBrentuximabVedotin(Adcetris)CD30IgG1kBrentuximabmc-VC-RABCMMAE4HL,

ALCLAug19,

2011GenentechSecondTrastuzumabEmtansine(Kadcyla)HER2IgG1kTrastuzumabSMCCDM13.5BreastcancerFeb22,

2013PfizerSecondInotuzumabOzogamicin(Besponsa)CD22IgG4kInotuzumabhydrazoneCalicheamicin5-7ALLAug17,

2017AstraZenecaSecondMoxetumomabPasudotox(Lumoxiti)CD22IgG4kMoxetumomabmc-VC-PABCPE381.8HCLSep13,

2018GenentechThirdPolatuzumabVedotin(Polivy)CD79bIgG1kPolatuzumabmc-VC-PABCMMAE3.5DLBCLJun10,

2019Astellas,SeagenThirdEnfortumab

Vedotin(Padcev)Nectin-4IgG1kEnfortumabmc-VC-PABCMMAE3.8UCDec18,

2019AstraZeneca,

DaiichiSankyoThirdTrastuzumabDeruxtecan(Enhertu)HER2IgG1kTrastuzumabtetrapeptideDXD7-8BreastcancerDec20,

2019GileadSciencesThirdSacituzumabGovitecan(Trodelvy)TROP2IgG1kSacituzumabCL2ASN-387.6Breastcancer,UCApr22,

2020RemeGenThirdDisitamab

Vedotin(Aidixi)HER2IgG1kDisitamabmc-VC-FABCMMAE4GC,UCJun8,

2021(NMPA)ADC

TherapeuticsThirdLoncastuximabTesirine(Zynlonta)CD19IgG1kLoncastuximabmc-VC-FABCPBDSG31992.3DLBCLApr23,

2021SeagenThirdTisotumabVedotin(Tivdak)TFIgG1kTisotumabmc-VC-FABCMMAE4CervicalcancerSep20,2021ImmunoGenThirdMirvetuximabSoravtansine(Elahere)FRaIgG1kMirvetuximabSulfo-SPDBDM43.3-5OvariancancerNov14,

2022ADC開發(fā)現(xiàn)狀義翹神州2020-2022年超3000個專利申請/10.1021/acs.bioconjchem.3c003742023年超260個臨床在研/10.1080/19420862.2023.2229101ADC開發(fā)的更新?lián)Q代義翹神州FirstSecondThirdAntibodyMouse-originalorchimerichumanizedHumanizedantibodiesFullyhumanizedantibodiesorFabsLinkersUnstablecleavableandnon-cleavablelinkersStable;precisecontroldrugsreleaseintotumorsitesPayloadsLowpotency(calicheamicin,duocarmycinanddoxorubicin)Potency(auristatinsandmytansinoids)Highpotency(tubulysin,andnovelpayloads)DARUncontrollable(0–8)4–82–4DisadvantagesHeterogeneity;Lackofefficacy;Narrowtherapeuticindex;Off-targettoxicityasprematuredrugloss;HighimmunogenicityHeterogeneity;FastclearanceforhighDARs;Off-targettoxicityasprematuredrugloss;DrugresistancePossibletoxicityduetohighlypotentpayloads;CatabolismmaybedifferentacrossspeciesDrugresistance/10.1038/s41392-022-00947-7ADC面臨的挑戰(zhàn)促生下一代ADC義翹神州復(fù)雜的藥代動力學(xué)特征藥物副作用腫瘤靶向性抗藥性更安全更精確雙特異性ADC條件激活型PDC免疫刺激ISAC蛋白質(zhì)降解DACKyojiTsuchikama;etal./10.1038/s41571-023-00850-2下一代ADC-雙特異性ADC義翹神州AntoineMaruani./10.1016/j.ddtec.2018.09.003ADC+雙特異性抗體識別范圍廣特異性結(jié)合能力強下一代ADC-條件激活型PDC義翹神州蛋白酶敏感性ADCpH敏感性ADCKyojiTsuchikama;etal./10.1038/s41571-023-00850-2提高體內(nèi)穩(wěn)定性利用腫瘤微環(huán)境pH差異下一代ADC-免疫刺激ISAC義翹神州通過DAMP介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)激活抗原呈遞細胞和T細胞免疫記憶效應(yīng)KyojiTsuchikama;etal./10.1038/s41571-023-00850-2下一代ADC-蛋白質(zhì)降解DAC義翹神州提高PROTAC藥代動力學(xué)特性提高PROTAC遞送效率靶向不可成藥靶點PROTAC+ADCKyojiTsuchikama;etal./10.1038/s41571-023-00850-2雙特異性ADC的1+1>202義翹神州雙特異性ADC義翹神州市場形勢目前全球尚無雙抗ADC獲批上市。據(jù)統(tǒng)計，有17款進入臨床階段，近三分之二屬于國內(nèi)藥企。國產(chǎn)雙抗ADC已達成多項BD合作。2023年，雙抗產(chǎn)品出海授權(quán)，84億美元成交。優(yōu)勢可以識別和殺死更廣泛的腫瘤細胞，包括來自異質(zhì)腫瘤細胞選擇合適的靶點有更強的腫瘤特異性，可將健康組織中的毒性風(fēng)險降至最低克服因單靶點下降而產(chǎn)生耐藥的難題產(chǎn)品形式BsAbs組合毒素分子

雙特異性ADC義翹神州藥物名稱靶點*適應(yīng)癥臨床階段BL-B01D1EGFR、HER3乳腺癌、消化道癌癥、NSCLC、SCLCⅢ期JSKN-003HER2雙表位HER2低表達乳腺癌Ⅲ期TQB-2102HER2雙表位乳腺腫瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅱ期IBI-334B7-H3、EGFR晚期實體瘤Ⅱ期REGN-5093-M114c-Met雙表位NSCLCⅡ期CBP-1008FRα、TRPV6乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌Ⅱ期RozibafuspalfaBAFF、ICOSLG系統(tǒng)性紅斑狼瘡Ⅱ期KSI-501IL-6、VEGF糖尿病性黃斑水腫Ⅰ期zanidatamabzovodotinHER2雙表位晚期實體瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、食管腫瘤Ⅰ期YL-203未披露實體瘤Ⅰ期YL-204未披露實體瘤Ⅰ期KM-501HER2雙表位HER2陽性、中、低表達等實體瘤Ⅰ期AZD-9592c-Met、EGFRNSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌Ⅰ期M-1231EGFR、MUC1晚期實體瘤Ⅰ期CBP-1018FRα、PSMA實體瘤Ⅰ期IMGN151FRα雙表位卵巢癌、輸卵管癌、宮內(nèi)膜癌Ⅰ期EBC-129CEACAM5、CEACAM6實體瘤Ⅰ期雙抗ADC臨床研究進展大量國內(nèi)企業(yè)研發(fā)靶點集中雙表位、雙抗原并存*義翹神州可提供高品質(zhì)靶點蛋白典型雙特異性ADC介紹義翹神州ZW49雙表位：HER2ECD4和ECD2客觀響應(yīng)率（ORR）31%MEDI4276雙表位：HER2ECD4和ECD2(39S)客觀響應(yīng)率（ORR）9.4%/10.1016/j.apsb.2024.01.009典型雙特異性ADC介紹義翹神州BL-B01D1雙靶點：EGFR和HER3客觀響應(yīng)率（ORR）60%AZD9592雙靶點：EGFR和c-MET/10.1016/j.apsb.2024.01.009新興靶點介紹03義翹神州在研靶點介紹義翹神州/10.1038/d41573-024-00064-w理想靶點選擇原則組織特異性強抗原穩(wěn)定性高內(nèi)化效率高HER2、TROP2及CLDN18的集中開發(fā)導(dǎo)致的靶點“內(nèi)卷”下一代ADC還需下一代靶點新興靶點介紹：Nectin-4義翹神州靶點信息：免疫球蛋白樣分子Nectin家族的跨膜蛋白，有四個成員（Nectin-1到-4），參與細胞粘附、分化、增殖、遷移和免疫調(diào)節(jié)，在多個穩(wěn)態(tài)和發(fā)育過程中發(fā)揮重要生理作用。表達譜：在多種惡性腫瘤中高表達。對2394個來自7種腫瘤類型（膀胱、乳腺、肺、胰腺、卵巢、頭頸以及食管）的患者腫瘤標本進行免疫組化，69%的標本表達Nectin-4。在膀胱（83%，60%中等到強表達）和乳腺（78%，53%中等到強表達）腫瘤中觀察到的表達最為頻繁代表藥物：Padcev(已上市)、9MW2821（臨床二期）靶點應(yīng)用實例：針對抗Nectin-4的ADC藥物進行PET探針標記，對體內(nèi)ADC藥物的分布進行可視化觀察新興靶點介紹：Nectin-4義翹神州藥物標記ELISA標記對活性無影響CelluptakeSW780(Nectin-4positive)T24(Nectin-4–negative)ADC示蹤蛋白樣品使用義翹神州高品質(zhì)Nectin-4產(chǎn)品（19771-H08H)進行全部體外檢測/10.1016/j.ijpharm.2023.123756新興靶點介紹：Nectin-4義翹神州影響ADC體外實驗的關(guān)鍵因素：產(chǎn)品純度（避免非特異性結(jié)合）產(chǎn)品與抗體結(jié)合活性（確保與EV或其它抗體穩(wěn)定結(jié)合）批間一致性（確保標記/非標記產(chǎn)品的活性數(shù)據(jù)一致性和可比性）義翹神州ADC靶點產(chǎn)品Nectin-4(19771-H08H)>95%asdeterminedbySEC-HPLCAnti-Nectin4抗體結(jié)合

種屬標簽貨號小鼠His5A7674-M08H小鼠Fc5A7674-M02H食蟹猴His90957-C08H食蟹猴Fc90957-C02H人Biotin19771-H41H-B新興靶點介紹：HER3義翹神州靶點信息：表達譜：代表藥物：重組蛋白的應(yīng)用實例：HER3屬于HER家族的酪氨酸激酶受體，在動物發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。功能異?？蓪?dǎo)致某些腫瘤的病理發(fā)展。哺乳動物中共四種表皮生長因子受體：EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。在多種腫瘤中HER3表達或過表達，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、頭頸癌和前列腺癌Patritumab-Deruxtecan(臨床3期）；BL-B01D1（臨床2期）HER2/HER3雙特異性ADC的體外活性驗證義翹神州新興靶點介紹：HER3構(gòu)建ADC結(jié)合活性分析(SPR)蛋白樣品使用義翹神州高品質(zhì)HER2（10004-H02H)和HER3(10201-H02H)進行ADC抗體驗證腫瘤抑制血漿水平ELISA檢測ADC藥代動力學(xué)/10.1038/s41401-024-01279-8義翹神州新興靶點介紹：HER3雙特異性ADC靶點體外SPR結(jié)合的關(guān)鍵因素：品質(zhì)/純度一致的雙靶點HER2-HER3進行平行實驗血漿環(huán)境中維持正常的活性和穩(wěn)定性批間一致性確保多批次、多樣本實驗數(shù)據(jù)的有效性HER2(10004-H02H)≥90%asdeterminedbySEC-HPLCTrastuzumab結(jié)合活性HER3(10201-H02H)≥95%asdeterminedbySEC-HPLCNRG1Beta1結(jié)合活性種屬標簽貨號小鼠His51003-M08H小鼠Fc51003-M02H大鼠His80111-R08H大鼠Fc80111-R02H恒河猴His90043-K08H恒河猴Fc90043-K02H義翹神州新興靶點介紹：MSLN靶點信息：表達譜：代表藥物：重組蛋白的應(yīng)用實例：針對MSLN靶點的ADC抗體發(fā)現(xiàn)和篩選，種屬間差異研究MSLN屬于糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定的膜糖蛋白?；蚓幋a71KD的前體，在Arg295處被切割成兩個產(chǎn)物：巨核細胞增強因子（MPF，31KD，可溶）、間皮素（MSLN，40KD，膜結(jié)合亞基）MSLN幾乎100%的在胰腺癌表達，而不在正常胰腺組織中表達。其它癌癥也有表達，如肝外膽道癌（95%）、子宮內(nèi)膜癌（89%）、三陰性乳腺癌（66%）、子宮內(nèi)膜癌（59%）、食道癌（46%）、結(jié)直腸癌（30%）、宮頸癌（25%）。DMOT4039A（臨床1期）BMS-986148（臨床1期）義翹神州新興靶點介紹：MSLNELISASurvivalrateTumorSizeFCM蛋白樣品使用義翹神州鼠源（5A0830-M49H-B）/猴源（91009-C08H)蛋白進行Cross-activity驗證/10.1016/j.omto.2023.09.002義翹神州新興靶點介紹：MSLNADC抗體研發(fā)的關(guān)鍵因素：高品質(zhì)/純度的靶點蛋白用于抗體結(jié)合驗證同時檢測相同品質(zhì)的其它種屬（鼠/猴）靶點蛋白用于Cross-activity驗證種屬間差異決定后期安全性檢測的動物模型HumanMSLN(10004-H02H)EC50=1.0-3.0ng/mLCynomolgusMSLN(91009-C08H)EC50=0.9-2.7ng/mL種屬貨號純度人13128-HNCHHPLC>95%小鼠5A0830-M08HHPLC>95%大鼠82819-R08HHPLC>95%食蟹猴91009-C08HHPLC>95%義翹神州更多新興靶點HAVCR1FGFR4NECTIN2EphA3DDR1GFRA1TNFRSF10BSDC1ASGR