第十一章 免疫缺陷課件

第十一章免疫缺陷

（

Immunodeficiencydisease,IDD）

11.1免疫缺陷

第十一章免疫缺陷11.1.1免疫缺陷的概念免疫系統(tǒng)任何一個(gè)成分在發(fā)生和成熟過程中的缺失或功能不全而導(dǎo)致功能障礙所引起的疾病。第十一章免疫缺陷11.1.2分類1.原發(fā)性(PIDD)和繼發(fā)性(SIDD)繼發(fā)性－發(fā)生在其他疾病基礎(chǔ)上或理化因素、營(yíng)養(yǎng)障礙所引起的免疫系統(tǒng)暫時(shí)或持久損害，導(dǎo)致免疫功能低下。

2.PIDD:體液ID、細(xì)胞ID、聯(lián)合ID、吞噬細(xì)胞ID和補(bǔ)體ID第十一章免疫缺陷11.2免疫缺陷病的一般特征

11.2.1感染嚴(yán)重

感染是患者死亡的主要原因。

感染可表現(xiàn)為反復(fù)性和持續(xù)性。

進(jìn)行性：兩次感染之間并無明顯間隙。

第十一章免疫缺陷11.2.2惡性腫瘤發(fā)生率明顯增高

T細(xì)胞IDD惡性腫瘤的發(fā)病率比同齡正常人群高100～300倍，以白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等居多。

第十一章免疫缺陷11.2.3伴發(fā)自身免疫病

原發(fā)性IDD有高度伴發(fā)自身免疫病的傾向。正常人群自身免疫病的發(fā)病率大約為0.001%～0.01%，而免疫缺陷者可高達(dá)14%，以SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和惡性貧血等較多見。第十一章免疫缺陷紅斑狼瘡第十一章免疫缺陷11.2.4多系統(tǒng)受累和癥狀的多變性可累及呼吸、消化、造血、內(nèi)分泌、骨關(guān)節(jié)、神經(jīng)和皮膚粘膜等出現(xiàn)復(fù)雜的功能障礙和癥狀。在臨床表現(xiàn)上高度異質(zhì).不同的免疫缺陷病由免疫系統(tǒng)不同的組分缺陷引起，因此癥狀各異，且同樣疾病不同患者表現(xiàn)也可不同。第十一章免疫缺陷11.2.5遺傳傾向性

原發(fā)性免疫缺陷病約1/3為常染色體遺傳，1/5為性染色體隱性遺傳，15歲以下患者80%以上為男性。第十一章免疫缺陷11.2.6發(fā)病年齡

約50%以上原發(fā)性免疫缺陷病從嬰幼兒開始發(fā)病。嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，性聯(lián)低丙球蛋白血癥始于生后6～8個(gè)月。年齡越小病情越重，治療難度也越大。第十一章免疫缺陷11.3常見的原發(fā)性免疫缺陷病特點(diǎn)遺傳性(先天性)免疫細(xì)胞等發(fā)育缺陷分特異性和非特異性免疫缺陷兩類，特異性體液免疫缺陷為多,占50%多發(fā)于嬰幼兒

第十一章免疫缺陷11.3.1B細(xì)胞缺陷性疾病

B細(xì)胞發(fā)育和（或）功能異常所致，約占原發(fā)性免疫缺陷病的50％～70％。

第十一章免疫缺陷（一）性聯(lián)低丙種球蛋白血癥

免疫學(xué)特征：血循環(huán)中缺乏成熟B細(xì)胞及各類Ig；

發(fā)病機(jī)制：BtK基因（Bruton酪氨酸激酶基因）突變

臨床表現(xiàn)：男嬰（6-8個(gè)月）多見，易患反復(fù)持久的化膿性細(xì)菌感染。第十一章免疫缺陷性聯(lián)低丙種球蛋白血癥第十一章免疫缺陷（二）選擇性免疫球蛋白缺陷選擇性IgA缺陷：免疫學(xué)特征：IgA、SIgA含量低，余正常。

發(fā)病機(jī)制：IgA受體B細(xì)胞發(fā)育停滯。

臨床表現(xiàn)：呼吸道感染，但大多數(shù)患者無明顯癥狀，預(yù)后良好。

第十一章免疫缺陷

性聯(lián)HIM（高IgM綜合癥） 免疫學(xué)特征：IgM↑，IgD→或↑，IgG、IgA、IgE↓

發(fā)病機(jī)制：X染色體CD40L基因突變，CD4＋T細(xì)胞不表達(dá)CD40L，T-B協(xié)同受阻，使Ig類別轉(zhuǎn)換障礙。 臨床表現(xiàn)：多為男性，反復(fù)胞外細(xì)菌感染和某些機(jī)會(huì) 感染。第十一章免疫缺陷11.3.2T細(xì)胞缺陷性疾?。ㄒ唬┫忍煨孕叵侔l(fā)育不良發(fā)病機(jī)制：妊娠早期第Ⅲ、Ⅳ咽囊神經(jīng)嵴發(fā)育 障礙——胸腺上皮細(xì)胞發(fā)育不全 免疫學(xué)特征：T數(shù)↓，B數(shù)→，但Ab水平可能↓

臨床表現(xiàn)：易發(fā)生胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌感 染；接種減毒活疫苗可致全身反應(yīng) 甚至死亡。

第十一章免疫缺陷DiGeorge綜合癥第十一章免疫缺陷11.3.3T和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷性疾病臨床特征表現(xiàn)為嚴(yán)重、持久的病毒及機(jī)會(huì)性感染。接種麻疹、牛痘、BCG（結(jié)核菌苗）等減毒活疫苗，可引起全身彌散性感染而致死。多在1-2歲內(nèi)死亡。

第十一章免疫缺陷嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷

（severecombinedimmunodeficiencydisease,SCID）

因干細(xì)胞分化缺陷而表現(xiàn)T、B細(xì)胞減少，體液和細(xì)胞免疫均缺陷。出生6個(gè)月起發(fā)病，對(duì)各種類型感染均易感。第十一章免疫缺陷11.3.4吞噬細(xì)胞缺陷?。ㄒ唬┞匀庋磕[?。╟hronicgranulomatousdisease,CGD）

約2/3為性聯(lián)隱性遺傳，1/3為常染色體隱性遺傳。

機(jī)制：還原性輔酶Ⅱ氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷，殺傷超氧代謝物形成障礙。

患者中粒和單核吞噬細(xì)菌后不能殺滅攝入的真菌和細(xì)菌，反在其內(nèi)繁殖形成肉芽腫?；颊邔?duì)低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感，淋巴結(jié)、皮膚、肝、肺、骨髓等有慢性化膿性肉芽腫，肝脾腫大。第十一章免疫缺陷（二）白細(xì)胞粘附缺陷（leukocyteadhesiondeficiency，LAD）

機(jī)制：CD18基因突變，使整合素β2亞單位（CD18）表達(dá)障礙。

有細(xì)菌和真菌反復(fù)感染，傷口難愈。中性粒細(xì)胞不能與內(nèi)皮細(xì)胞黏附并移行至感染部位，易致全身性化膿感染。第十一章免疫缺陷11.3.5補(bǔ)體缺陷病

C1～9任一組分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子以及補(bǔ)體受體都可以發(fā)生缺陷。

C1抑制物（C1INH）缺陷最常見，引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫。因?yàn)镃1得不到抑制，血清中C4、C2消耗增多，C2裂解所產(chǎn)生的C2a（補(bǔ)體激肽）能使血管擴(kuò)張和毛細(xì)血管通透性增高，患者皮下和粘膜下組織反復(fù)水腫。喉頭水腫可致窒息死亡。第十一章免疫缺陷

11.4.1繼發(fā)性免疫缺陷病第十一章免疫缺陷（一）其它疾病過程中合并的免疫抑制

1.營(yíng)養(yǎng)不良：蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和礦物質(zhì)攝入不足影響免疫細(xì)胞的成熟、降低機(jī)體對(duì)微生物的免疫應(yīng)答。

2.腫瘤：腫瘤病人因細(xì)胞和體液免疫受損而易患感染。第十一章免疫缺陷3.感染：各種類型的感染特別是病毒感染可導(dǎo)致免疫抑制。

麻疹病毒和人類親淋巴細(xì)胞病毒（HTLV-1）感染CD4+T細(xì)胞。HIV和HTLV-1使TH細(xì)胞惡變?yōu)槌墒霻細(xì)胞白血病/淋巴瘤等。

第十一章免疫缺陷（二）因治療其它疾病而合并的免疫缺陷

因治療炎癥或預(yù)防移植排斥使用殺死或滅活淋巴細(xì)胞的免疫抑制劑，如激素和環(huán)孢菌素A等?；熕幬飳?duì)成熟的和非成熟的淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞前體均有細(xì)胞毒性，故病人伴有免疫抑制。放射治療也有同樣副作用。

另外手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷和脾切除等均可引起繼發(fā)免疫缺陷。第十一章免疫缺陷11.4.2獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）

很多原因都可導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷，但本節(jié)只討論由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）。

第十一章免疫缺陷

分型：有包膜的反轉(zhuǎn)錄病毒，在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特別是西非已從AIDS病人中分離出幾株HIV-2，歐洲、南美和美國等也有HIV-2。

臨床表現(xiàn)：胃腸癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫缺陷?？寺『托蛄蟹治霰砻?，HIV-1和HIV-2之間的差別在55％以上，抗HIV-2抗體與HIV-1的Gag和Pol蛋白及猴免疫缺陷病毒均有交叉反應(yīng)。第十一章免疫缺陷HIV病毒分子結(jié)構(gòu)第十一章免疫缺陷11.4.3HIV的流行情況自1981年發(fā)現(xiàn)首例AIDS患者以來，艾滋病現(xiàn)已在全世界廣泛流行。目前流行最嚴(yán)重的是非洲撒哈拉南部地區(qū)，其次是亞洲。

我國1985年發(fā)現(xiàn)第一例，現(xiàn)正處于AIDS的高速增長(zhǎng)期。據(jù)衛(wèi)生部透露：截止到2001年9月底，我國所有省、自治區(qū)、直轄市都有艾滋病病例，全國共有28133例艾滋病病毒感染者，艾滋病病人1208例，已死亡641例。如果不花大力氣控制，專家預(yù)計(jì)到2010年，我國艾滋病病毒感染者將會(huì)超過1000萬。第十一章免疫缺陷11.4.4HIV的傳播方式AIDS為傳染性性病，其傳播方式主要有三，其中以性接觸最具重要性。

（一）性接觸

1.同性戀和（或）雙性戀：約占70％病例。男同性戀者HIV感染率甚高，尤以有色人種居多。

2.異性戀：約占4％病例。第十一章免疫缺陷（二）注射途徑

1.輸血：約占2.5％病例。HIV感染者的血液、血漿中的游離HIV特別是病毒感染血細(xì)胞可使受血者被感染。

2.血制品：約占1％病例。輸注帶有或感染有HIV的人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。

3.靜脈毒癮者因共用污染有HIV的針頭和注射器而被感染：約占18％病例。

（三）母嬰垂直傳播

HIV可經(jīng)胎盤和母乳傳遞給下一代。

第十一章免疫缺陷11.4.5HIV的致病機(jī)制（一）HIV的基因及基因產(chǎn)物的主要功能

所分離的大量HIV已進(jìn)行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表達(dá)產(chǎn)物已得到鑒定。

第十一章免疫缺陷（二）HIV感染的過程1．急性HIV綜合癥

初次感染HIV后3～6周50%～70%病人有急性單核細(xì)胞增多癥樣綜合癥，高度病毒血癥，HIV廣泛播散。1周～3月內(nèi)出現(xiàn)抗HIV體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，但HIV仍在淋巴結(jié)中持續(xù)表達(dá)（不能清除）。第十一章免疫缺陷2．潛伏期（1）細(xì)胞潛伏期：HIV基因組以非整合狀態(tài)停留在某些非活化細(xì)胞中數(shù)天但無病毒復(fù)制的現(xiàn)象，這種靜息感染與經(jīng)典的病毒潛伏不同，它是全部病毒基因組在細(xì)胞中，但表達(dá)被抑制。細(xì)胞潛伏在臨床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗體和病毒血癥均陰性。

（2）臨床潛伏期：HIV感染后到臨床疾病出現(xiàn)前這段時(shí)間稱潛伏期。臨床潛伏期是指臨床無癥狀但HIV仍在宿主體內(nèi)積極復(fù)制，這段時(shí)間雖無臨床癥狀，但感染過程仍在進(jìn)行，表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的漸進(jìn)性衰退，如CD4+T細(xì)胞的減少等。潛伏期平均10年。第十一章免疫缺陷3．臨床疾病期：

AIDS的發(fā)生是免疫系統(tǒng)進(jìn)行性衰退的必然結(jié)果，是初次感染HIV時(shí)就開始的免疫抑制的終末階段?；颊哂羞M(jìn)行性全身性淋巴結(jié)腫大，機(jī)會(huì)性感染或腫瘤。HIV或其產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接或間接作用所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。進(jìn)展成AIDS后一般2年內(nèi)死亡。

第十一章免疫缺陷11.5AIDS的治療HIV感染所致的CD4+細(xì)胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。雖現(xiàn)已有針對(duì)HIV感染過程中不同階段的許多藥物，但遺憾的是至今尚無一個(gè)高效、低毒、安全的藥物問世，現(xiàn)有的藥物大多處于實(shí)驗(yàn)研究或臨床試用階段。美國已批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的藥物有三個(gè)，即疊氮胸苷（3'-azidothymidine，AZT）、二脫氧肌苷（2'，3'-dideoxyinosine，ddI）和二脫氧胞苷（2'，3'-dideoxyinosine，ddC），均為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。1985年AZT開始臨床試用，對(duì)延長(zhǎng)HIV感染患者的無癥狀期有一些效果。但此藥不能清除潛伏的病毒，最終也不能組織免疫抑制的進(jìn)程。第十一章免疫缺陷可以用可溶性CD4分子來治療AIDS患者阻止病毒的擴(kuò)散，這種方法已經(jīng)取得有限的成功。AIDS患者并發(fā)感染時(shí)，可應(yīng)用適當(dāng)?shù)目贵w和支持治療。與一般感染的個(gè)體相比，AIDS感染患者應(yīng)用更大劑量的抗體治療常常是必要的。

第十一章免疫缺陷發(fā)展一種有效的疫苗用以預(yù)防HIV，已成為世界范圍內(nèi)生物醫(yī)學(xué)研究的熱門課題。由于病毒抗原多樣性的遺傳潛能，使這一課題變得更為復(fù)雜。盡管我們已知道很多病毒基因產(chǎn)物可以引起體液免疫應(yīng)答，但這些應(yīng)答并不能阻止疾病的發(fā)展。制備疫苗需要首先鑒定能夠刺激有效細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的病毒表位。目前已經(jīng)發(fā)