腦膜白血病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及治療進(jìn)展

腦膜白血病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及治療進(jìn)展

白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損害即中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)是指白血病細(xì)胞浸潤腦膜、腦實質(zhì)、脊髓等神經(jīng)系統(tǒng)并產(chǎn)生臨床癥狀和體征。01CNSL的發(fā)病率為14.8％～75%。02急性白血病(AL)的發(fā)病率遠(yuǎn)較慢性白血病高，AL中又以急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)為最高，為20%～8O%。其次為急性髓細(xì)胞白血病(AML)。慢性粒細(xì)胞白血病(CML)并發(fā)CNSL較為少見。03腦脊液中葉酸鹽較血漿高3倍，有利于白血病細(xì)胞的生長，故中樞神經(jīng)系統(tǒng)成為白血病細(xì)胞的庇護(hù)所及白血病復(fù)發(fā)的策源地。01白血病細(xì)胞浸潤血管及在小血管內(nèi)瘀滯、聚集形成血栓，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧。鏡下腦膜及腦實質(zhì)內(nèi)白血病細(xì)胞灶性或彌漫性浸潤，白質(zhì)疏松、水腫、出血灶，神經(jīng)元變性壞死、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞彌漫性增生。01病理及發(fā)病機(jī)制血源播散：白血病細(xì)胞通過表淺蛛網(wǎng)膜、靜脈壁內(nèi)膜移入CNS；直接播散：顱骨的骨髓細(xì)胞通過橋靜脈的外膜或硬膜下間隙的神經(jīng)束遷移到腦膜內(nèi)；淋巴途徑傳播。血源播散和直接播散是最重要的途徑。侵入途徑CNSL多表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征。01CNSL臨床表現(xiàn)輕重不一，相當(dāng)一部分無癥狀或僅表現(xiàn)為乏力、疲倦、納差等非特異性癥狀。02當(dāng)CNS內(nèi)白血病細(xì)胞增值到1O以上時即可出現(xiàn)臨床癥狀。03CNSL以蛛網(wǎng)膜及硬腦膜浸潤最多，分別為82%及78.6％，其次為腦實質(zhì)62%、脈絡(luò)叢42%、顱神經(jīng)22％及脊髓損害。04臨床表現(xiàn)01顱內(nèi)出血是白血病腦損害的主要表現(xiàn)，尸檢率為49.0%～51.6%。02顱內(nèi)出血以腦出血多見，蛛網(wǎng)膜下腔出血次之。03有文獻(xiàn)報道蛛網(wǎng)膜下腔出血和硬膜下出血是白血病顱內(nèi)出血的特征。04血小板減少、高白細(xì)胞血癥為顱內(nèi)出血的主要因素。05Nowacki等]認(rèn)為白細(xì)胞WBC>100×106/L和血小板PLT<25×109/L是發(fā)生顱內(nèi)出血的臨界點。腦損害-顱內(nèi)出血腦損害-顱內(nèi)出血白血病性腦出血的特點是：頭痛與意識障礙發(fā)生率高；癱瘓等局灶定位體征相對不明顯；血壓升高不明顯，且多為一過性；體溫增高較明顯；多伴有皮膚黏膜及其他部位出血征象?？蔀檠軆?nèi)血栓形成（可能與纖維蛋白原增多，纖維蛋白裂解產(chǎn)物增加等高凝狀態(tài)及白血病細(xì)胞大量淤積有關(guān)。）02腦梗死白血病合并腦梗死臨床較少見，遠(yuǎn)低于腦出血的發(fā)生率，國內(nèi)外僅有少量報道。01某些化療藥物，如長春新堿可通過內(nèi)分泌機(jī)制造成腦梗死樣改變。04亦可為栓塞性梗死，栓子有真菌性(多引起出血性梗死)、血栓性、白血病細(xì)胞瘤栓等。03腦損害-腦梗死白血病細(xì)胞可彌漫浸潤腦實質(zhì)(白質(zhì)多于灰質(zhì))，引起進(jìn)行性白質(zhì)腦病。01臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性大腦功能障礙，患者有意識變化，語言及視力障礙，上運動神經(jīng)元癱，最后出現(xiàn)癡呆。02AML的白血病細(xì)胞，亦可在腦實質(zhì)形成局部腫塊，即“綠色瘤”，臨床表現(xiàn)類似腦瘤，可有局灶性定位體征。03白血病細(xì)胞可浸潤顱內(nèi)特殊結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)繼發(fā)癥狀，如下丘腦受浸潤，可引起嗜睡、食欲亢進(jìn)，病理性體重增加，尿崩癥等。04腦損害-腦實質(zhì)浸潤顱神經(jīng)損害以面神經(jīng)(Ⅶ)麻痹最多見。其次為視(Ⅱ)、外展(Ⅵ)、動眼(Ⅲ)神經(jīng)。腦膜浸潤常發(fā)生在AL中，特別是兒童ALL最為常見?；颊叨嘤蓄^痛、嘔吐及視乳頭水腫等顱內(nèi)壓增高的癥狀，體檢可有腦膜刺激征。腦損害脊髓損害較少見。白血病細(xì)胞浸潤脊椎骨造成塌陷，或硬脊膜被浸潤壓迫脊髓，受壓部位出現(xiàn)過敏帶，其下方深淺感覺減退或消失，截癱及大小便障礙等。硬脊膜外出血引起的脊髓壓迫機(jī)會較少。供應(yīng)脊髓的血管因白血病細(xì)胞的浸潤可以起脊髓內(nèi)出血，或血管阻塞而引起脊髓水腫、軟化。白血病細(xì)胞的脊髓內(nèi)浸潤可出現(xiàn)脫髓鞘性或脊髓炎樣表現(xiàn)，亦可有亞急性聯(lián)合變性樣表現(xiàn)。偶爾有肌萎縮側(cè)束硬化癥樣表現(xiàn)。脊髓損害眼底病變約7O％的白血病患者有眼底改變，以AML為最常見。眼底改變常為雙側(cè)性，可有：視乳頭水腫；視網(wǎng)膜呈橙色，血管寬而蒼白，呈臘腸樣改變，動靜脈比例變小。靜脈旁有白血病細(xì)胞浸潤的白色鞘膜伴行；視網(wǎng)膜滲血、出血較多見。視網(wǎng)膜斑點樣出血是白血病患者發(fā)生顱內(nèi)出血的先兆。腰穿可發(fā)現(xiàn)CSF壓力增高、細(xì)胞數(shù)增多、糖減少、蛋白含量增高。CSF細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查是診斷CNSL比較敏感的方法，診斷率為82.9%；01CNSL患者CSF中β2微球蛋白和鐵蛋白升高02有病例報道，CNSL患者經(jīng)抗癆、降顱壓、激素沖擊治療后癥狀體征緩解；以腦膜刺激征為早期唯一體征，腦脊液改變酷似結(jié)核性腦膜炎改變。03輔助檢查彌漫性軟腦膜浸潤是CNSL常見表現(xiàn)形式，占1O%～15%。01CT平掃很難發(fā)現(xiàn)腦膜的白血病細(xì)胞浸潤，陽性者可表現(xiàn)為腦池、腦溝消失，這是軟腦膜受侵，滲出所致；02增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為腦溝、腦池及硬腦膜明顯強(qiáng)化，可呈腦回樣或斑片樣強(qiáng)化。03軟腦膜廣泛受侵，腦脊液吸收障礙可出現(xiàn)交通性腦積水，CT表現(xiàn)為腦室系統(tǒng)對稱性擴(kuò)大。04影像學(xué)白血病細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)較軟腦膜少見，占5%。01腦出血時CT平掃表現(xiàn)為進(jìn)行性、多灶性；出血部位表淺，多位于腦膜(硬腦膜、蛛網(wǎng)膜)和腦葉；出血以滲血為主。02當(dāng)白血病細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)形成局部腫塊時，CT平掃表現(xiàn)為等密度或稍高密度影；邊界清楚，大小形態(tài)不一；大多數(shù)病變位于腦的外周或鄰近腦室；占位效應(yīng)不顯著；化療后腫塊消失。03MRT1WI呈等或稍高信號，T2WI呈稍低信號，增強(qiáng)則明顯強(qiáng)化。04影像學(xué)有CNS癥狀和體征(尤其顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征)有CSF的改變：①壓力增高(>0.02kPa或200mmH20)。②WBC>0.01×109／L。③涂片見到白血病細(xì)胞。④蛋白>450mg／L，或潘氏試驗(+)。排除其他原因造成的CNS或CSF相似的改變。全國白血病防治研究協(xié)作會議制定的CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合(3)及(2)中任何一項者為可疑CNSL；符合(3)及(2)中涂片見到白血病細(xì)胞或任何兩項者可診斷CNSL。無癥狀，但有CSF改變，可診斷CNSL。診斷CNSL發(fā)生后治療效果遠(yuǎn)不如預(yù)防性治療，且預(yù)后差。01目前多采用鞘內(nèi)注射、全身化療、頭顱或／和脊髓放療3種治療方法，可單獨或聯(lián)合應(yīng)用，其中頭顱放療療效最肯定。02預(yù)防及治療鞘內(nèi)注射化療01鞘內(nèi)注射氨甲蝶呤(MTX)(二聯(lián))：MTX是目前最常用、效果最肯定的鞘內(nèi)注射用藥。常用MTX7.5～12mg·m·次，加地塞米松2～5mg，生理鹽水溶解后邊稀釋邊緩慢注射于鞘內(nèi)，每周1～2次，共5次，此后每2個月1次，持續(xù)2年。02鞘內(nèi)注射阿糖胞苷(Ara-C)：可作為鞘內(nèi)注射的二線用藥，主要用于MTX無效或?qū)ζ溥^敏、AML、高危ALL等患者。可單用或聯(lián)合(三聯(lián))、交替使用Ara-C30～50mg·m-2·次)，應(yīng)用方法及療程同MTX。03鞘內(nèi)化療放療一般鞘內(nèi)注射使CSF正常后立即行顱腦放療，總劑量(根據(jù)年齡及病情而定)：12～24GY(分14～15次，2.5～3周內(nèi)完成。放療間歇期為8周，放療過程中，鞘內(nèi)注射繼續(xù)。必要時加用脊髓放療(6～12GY)。因白血病患者放療可并發(fā)第二腫瘤，故放療僅用于高危患者和鞘注不理想的患者。目前多主張低劑量顱腦放射治療，通常認(rèn)為最佳控制量和治療量發(fā)生最小不良反應(yīng)劑量點在18GY。有條件者可應(yīng)用三維適形放療，可更加準(zhǔn)確對整個腦膜放療。放療全身用藥由于血腦屏障的存在，常規(guī)劑量的全身用藥多不能在CSF中達(dá)到足夠的藥物濃度，無法發(fā)揮預(yù)防和治療CNSL的作用。故應(yīng)使用易透過血腦屏障的藥物，并采用高劑量給藥。01MTX是目前最常用的全身用藥。采用中劑量(500~1500mg·m)或高劑量(1500～2500mg·m)。02全身化療中、高劑量Ara-C亦是常用有效的全身用藥。常規(guī)劑量左旋門冬酰胺酶(AsP)對CN