靶向白細胞介素6信號通路在腫瘤治療中的研究進展

胞介素6(IL-6)是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，廣泛作用于多臟器系統(tǒng)，發(fā)揮不同總結(jié)IL-6在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，最后探討靶向IL-6信號在腫瘤治療領(lǐng)域【關(guān)鍵詞】白細胞介素6;腫瘤；免疫治療；惡液質(zhì)腫瘤相關(guān)炎癥(cancer-relatedinflammation)能夠通過促進血管新生和和進展，是惡性腫瘤的第7個特征[1]。細胞因子在包括免疫、炎癥及代謝等在內(nèi)的生理和病理方面發(fā)揮著廣泛作用。其中，白細胞介素6(in因此，阻斷IL-6信號通路可能是治療惡性腫瘤的潛在靶點。本文針對IL-6日本學(xué)者岸本忠三在1973年首次發(fā)現(xiàn)T細胞分泌的一種可溶性因子可以激活B細胞分化產(chǎn)生抗體，因此將其命名為B細胞刺激因子2(B-cellstimulatoryfactor2,BSF-2),隨后在1988年首次被命名為IL-6[3]。此后，放，同時抑制腸道鐵吸收，降低血清鐵水平并導(dǎo)致貧血[5-6]。IL-6誘導(dǎo)造活過程[7-8]。升高導(dǎo)致組織水腫和壓力升高，進而導(dǎo)致組織損傷[7,9]。IL-6與游離IL-6R的復(fù)合體可以激活血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-6、IL的攝入[11]。下丘腦腹內(nèi)側(cè)的瘦素信號可以通過誘導(dǎo)IL-6分泌而增強，Mishra等[12]發(fā)現(xiàn)IL-6和瘦素在攝食調(diào)控中有協(xié)同作用導(dǎo)致厭食。IL-6作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)還能導(dǎo)致抑郁和精神分裂樣癥狀[13-14]。IL-6促進骨骼肌利用率，加速脂肪的分解代謝，導(dǎo)致消瘦[15-16]?；谝陨仙飳W(xué)特性，I途徑被稱為IL-6的經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[3,7]。當(dāng)機體處于促炎癥狀態(tài)時，IL-6R在解整合素樣金屬蛋白酶10和17介導(dǎo)下裂解，或由選擇性剪切的IL-6RmRNA直接翻譯產(chǎn)生sIL-6R。該可溶性受體能與IL-6結(jié)合，而sIL-6R與IL-6達IL-6R的細胞也能對IL-6產(chǎn)生反應(yīng)，該過程被稱為IL-6反式信號-3]。此外，Heink等[17]發(fā)現(xiàn)了由DC細胞介導(dǎo)的第3種IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式，即IL-6與DC細胞上的mIL-6R結(jié)合后被呈遞給表達gp130的T細胞，誘3轉(zhuǎn)錄激活因子途徑；(2)SHP2激活有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)途徑[18]。JAK與gp130的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)-155與NF-IL-6的3′-UTR結(jié)合可以抑制N-6的轉(zhuǎn)錄活性[7,19]。-UTR的調(diào)控，而mRNA的穩(wěn)定性受到3′-UTR的調(diào)控。多種RNA結(jié)合蛋白(RNA-bindingprotein,RBP)和miRNA可以與3′-UTR結(jié)合調(diào)控IL-6mRNA的選擇性增強其穩(wěn)定性[19]。Masuda等[20]發(fā)現(xiàn)巨噬細胞中Arid5a的表達在短時間內(nèi)迅速升高的IL-6,即短時程IL-T細胞和中央記憶型T細胞向腫瘤引流淋巴結(jié)募集[22]。與短時程IL-6信號 9]。此外，在長時程IL-6信號激活條件下腫瘤血管內(nèi)皮細胞ICAM-1僅維持促進腫瘤細胞的凋亡抑制腫瘤生長[9,19]。目前靶向IL-6/IL-6R抑制劑已廣泛應(yīng)用于多種炎癥性疾病和自身免疫疾病的治療(表1),并有極大潛力作為腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新療法。本部分重點闡藥物名中文名治療靶點適應(yīng)證上市時間多中心Castleman病注：IL-6為白細胞介素6;IL-6R為白細胞介素6受體；CAR-T為嵌合抗原受體T細胞療法(一)靶向IL-6信號通路改善化療和靶向治療耐藥IL-6信號通路在腫瘤化療和靶向治療耐藥中起著關(guān)鍵作用。IL-6通過激活其受體與相關(guān)的JAKs啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3的磷酸化。活化的STAT3轉(zhuǎn)移到鍵[25-26]。因此，靶向IL-6信號通路可能成為克服腫瘤化療和靶向治療耐Laurino等[25]發(fā)現(xiàn)鉑類化療誘導(dǎo)胃癌細胞分泌IL-6,促進胃癌細胞IL-6/STAT3信號通路的持續(xù)激活，進而靶點。Peterlin等[27]設(shè)計了一項托珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療急性髓系白血inaseinhibitors,TKI)也可以誘導(dǎo)腫瘤細胞分泌IL-6STAT3信號失活，改善腫瘤對EGFR-TKI的應(yīng)答。此外，Notarangelo等[28](二)靶向IL-6信號通路改善免疫治療耐藥D-1/programmedcelldeathligand1,PD-L1)和抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4,CTLA-4)單0S)顯著相關(guān)(HR=3.00,95%CI1.80~4.99),治療過程中血清IL-6濃度降低提示更長的0S(HR=2.53,95%CI1.17~5.50)。Naqash等[30]發(fā)現(xiàn)非小細胞癌Huseni等[31]發(fā)現(xiàn)IL-6信號可以抑制效應(yīng)型細胞毒性T淋巴細胞的分激活的CD8+T細胞殺傷，進而導(dǎo)致對免疫治療的耐藥[32]。Huseni等[31]單抗能否增強ICI療效。在入組后12周內(nèi)腫瘤客觀緩解率達到58%,且未增加臨床試驗尚在進行中(表2)。治療靶點階段(期)ERY974+托珠單抗+阿替利珠單抗+I晚期肝癌ⅡⅡⅡⅡⅡⅡ伊匹木單抗+納武利尤單抗+RelatlimaⅡ(三)靶向IL-6信號通路治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)ICI通過阻斷負(fù)性協(xié)同刺激信號通路，激活效應(yīng)免疫細胞殺傷腫瘤細胞。與此同時，活化的免疫細胞可攻擊正常組織，釋放細胞因子誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)甚至炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-relatedadverseevent,irAE)[36-37]。Gérard等[38]發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤患者免疫治療前血清IL-6基線濃度與發(fā)生irAE的風(fēng)險正相關(guān)(P=0.03)。此外，免疫治療期間血清IL-6濃度升高也與免疫治療相關(guān)肺炎、結(jié)腸炎、皮炎、心臟炎和肌炎等多種不良事件相關(guān)。IL-6介導(dǎo)未成熟CD4+T細胞向Th17細胞的分化，被證實與irAE的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。Hailemichael等[39]發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)結(jié)腸炎組織中IL-6和Th17細胞相關(guān)基因的表達水平顯著上調(diào)。研究者在結(jié)腸癌小鼠和黑色素瘤小鼠模型中，同時阻斷CTLA-4和IL-6可以增加腫瘤內(nèi)CD8+T細胞和Th1細胞的浸潤，并且上調(diào)CXCL10和CXCL11的表達，減少調(diào)節(jié)性T細胞、Th17細胞、巨噬細胞和MDSC的浸潤。ICI和IL-6R抑制劑聯(lián)合治療還降低了自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。Stroud等[40]使用靶向IL-6R的藥物托珠單抗治療34例激素耐藥的3~1等[39]回顧性分析了31例患有激素治療耐藥irAE的黑色素瘤患者資料，結(jié)顧性研究顯示[43],在免疫治療相關(guān)關(guān)節(jié)炎的黑色素瘤患者中，接受抗IL-6(四)靶向IL-6信號通路治療腫瘤惡液質(zhì)乏力、體重下降等臨床表現(xiàn)[44-47]。多項研究表明IL-6是最重要的惡液質(zhì)質(zhì)的發(fā)生顯著相關(guān)[15,48]。IL-6興奮腦室周圍的最后區(qū)(areapostrema,ig等[15]通過誘導(dǎo)小鼠纖維肉瘤細胞過表達IL-6成功建立小鼠腫瘤惡液質(zhì)L-6信號通路治療腫瘤惡液質(zhì)提供了理論依據(jù)[49]。Ando等[50]在2013年首次報告了一例使用托珠單抗治療肺大細胞癌相關(guān)予托珠單抗單次劑量8mg/kg,每4周用藥1次。在啟動托珠單抗治療后患者臨床癥狀迅速改善，2周后CRP下降至正常水平，8周后體重增加8kg,血清白蛋項單中心同情用藥研究，結(jié)果顯示在CRP高于50mg/L且血IL-6濃度高于2倍 (五)靶向IL-6信號通路治療癌性貧血癥性貧血[53-54]。既往研究表明IL-6可以抑制紅系祖細胞的增殖反應(yīng)，誘[54]。Mori等[57]通過誘導(dǎo)腫瘤細胞過表達IL-6基因建立癌性貧血的小Hashizume等[58]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)托珠單抗可以抑制 (六)靶向IL-6聯(lián)合ICI治療腫瘤合并自身免疫疾病的策略患者的11.3%~24.6%[61]。既往診斷的自身免疫疾病被認(rèn)為是發(fā)生嚴(yán)重irAE外[61-62]。然而，Xie等[63]對14項觀察性研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，雖時接受糖皮質(zhì)激素治療的患者預(yù)后更差。Fucà等[64]發(fā)現(xiàn)在ICI治療前28天irAE發(fā)生風(fēng)險[65]。為了盡量減少免疫抑制劑治療對ICI療效的影響，使得 蝶呤，改為皮下注射或靜脈滴注托珠單抗8mg/kg,每雙周用藥1次；也可聯(lián)合[1]HanahanD.HallmarksofCancer:NewDimensions[J].Canc2022,12(1):31-46.DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1059.ncer,2023,11(11):e007530.DOI:10.1136/jitc-2023-007530.logyintoeffectivetreatm5-345.DOI:10.1038/s415[4]GubernatorovaE0,GorshkovaEA,PolinovaAI,etnceforimmunopathologyofSARS-CoV-2[J].CytokineGrowthFav,2020,53:13-24.DOI:10.1016/j.cytogfr.2020.05.009.[5]王一浩，付蓉，邵宗鴻.炎癥性貧血診治新進展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2021,101(24):1946-1948.DOI:10.3760/l12137-[6]GanzT.Anemiaofinflammation[J].NEnglJMed,2019,381(12):1148-1157.DOI:10.1056/[7]KangS,TanakaT,Naraznalinginclinic[J].Immunity,2019,50(4):1007-1023.DOI:10.1016/j.immuni.2019.03.026.system[J].CurrDrugTargets,2020,21(3):213-227.DOI:10.2174/138[9]Rose-JohnS.Localandsystemiceffectsofininflammationandcancer[J].FEBSLett,2022,596(5):I:10.1002/1873-3468.14220.tImmunol,2021,33(3):127-148.DOI:10.1093/intimm/dxaa078.024,15(1):4682.DOI:10.1038/s41467-024-48971-1.6reducesbodyweightandfoodintakeandincrearegulateenergymetabolism[J].CellRep,2019,26(11):3011-302ling:AMendelianRand106-114.DOI:10.1016/j.bbMendelianRandomizationStudy[J].JAMAPsychiatry,2022,79(5):498-507.DOI:10.1001/jamapsychiatry.2022.0407.[15]PototschnigI,FeilerU,DiwokyCesmuscle-andadiposetissuewastinginanovelC57BL/6modelcer-associatedcachexia[J].JCachexi(1):93-107.DOI:10.1002/jcsm.13109.[16]RupertJE,NarasimhanA,JengelleyD6andtrans-signalingamongtumor,fat,andmusclccancercachexia[J].JExpMed,4/jem.20190450.bydendriticcellsisrequiredfortheprimingofpathocells[J].NatImmunol,2017,18(1):74-85.DOI:10.1038/ni.3632.[18]AliyuM,ZohoraFT,AnkaAU,etal.Interleukin-6cytokine:Anticapproach[J].IntImmunopharmacol,2022,111:109130.D/imp.2022.109130.rapy[J].ColdSpringHarbPerspectBiol,2018,10(8):a028456.DOI0.1101/cshperspect.a028456.[20]MasudaK,RipleyB,NishimuraR,etNAstability,whichcontr3/pnas.1307419110.ngprotein,Arid5aforthetreatmentofinflammatorydiseaseassociat1766-1771.DOI:10.2174/138161282466cancer[J].TrendsEndocrinolMetab,2023,34(11):749-763.DOI:10.aintenanceofp53tumorsuppressorgenepromotermethylation[J].CancerRes,2005,65(11):4673-4682.DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-35[24]MaZ,SunQ,ZhangC,etal.RHOJinducesepithelial-to-mesencgastriccancer[J].IntJBiolSci,2023,19(14):4411-4426.D7150/ijbs.81972.[25]LaurinoS,BrancaccioM,Angraxisinresistanc2023,11(3):694.DOI:10.3390/biomedicines11030694.oma[J].DrugResistUpdat,2023,68:100957[27]PeterlinP,Garnieraemiapatients(TOCILA1trial[J].EClinicalMedicine,2023,64:102254.DOI:10.1016/j.eLett,2018,433:147-155.DOI:10.1016/j.canlet.2018.06.038.[29]LainoAS,WoodsD,VassalloM,etal.Ser 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