晚期食管癌治療進(jìn)展

晚期食管癌治療進(jìn)展2015年，食管癌死亡人數(shù)仍居男性第7位2014年，食管癌死亡人數(shù)仍居男性第4位，女性第5位項(xiàng)目中國(guó)西方國(guó)家病理學(xué)類型鱗癌為主，腺癌發(fā)生率未見明顯變化腺癌為主，發(fā)生率迅速增長(zhǎng)，而鱗癌保持穩(wěn)定發(fā)生率遺傳因素地域差異大；高發(fā)區(qū)與低發(fā)區(qū)相差60倍以上總發(fā)病率13.4/10萬家族集聚性約7/10萬散發(fā)社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素吸煙，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低下，喜食刺激性食物，營(yíng)養(yǎng)狀況差，微量元素及維生素的缺乏，食物污染等營(yíng)養(yǎng)過剩，肥胖，酗酒等發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤排名發(fā)病率：第五位死亡率：第四位發(fā)病率：第九位死亡率：第八位綜合治療：最佳選擇，生存延長(zhǎng)不顯著目的：1.提高R0切除率2.改善生活質(zhì)量

3.盡可能延長(zhǎng)生存治療選擇原則：治療前多學(xué)科討論Ⅰ期：手術(shù)Ⅱ期：手術(shù)或術(shù)前化放療Ⅲ期：大部分Ⅲ期需化放療±手術(shù)，少部分以放化療聯(lián)合為主Ⅳ期：化療為主的治療，必要時(shí)聯(lián)合姑息放療首次根據(jù)組織病理學(xué)分類更新指南：鱗癌和腺癌1、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌全身治療一線方案更新

氟尿嘧啶/伊立替康由IIA證據(jù)推薦修改為I類證據(jù)推薦2、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌全身治療二線方案更新

1）、雷莫蘆單抗/紫杉醇治療EGJ腺癌修改為腺癌（EGJ腺癌：I類證據(jù)；食管腺癌：IIA類證據(jù)）2）、多西他賽，紫杉醇，伊立替康單藥治療II類證據(jù)推薦修改為I類證據(jù)推薦3）、雷莫蘆單抗治療EGJ腺癌修改為腺癌（EGJ腺癌：I類證據(jù)；食管腺癌：IIA類證據(jù)）無關(guān)于晚期ESCC化療大樣本量的Ⅲ期臨床研究無標(biāo)準(zhǔn)治療方案03近期療效有提高，但OS延長(zhǎng)不明顯04國(guó)外研究大多未區(qū)分腺、鱗癌05細(xì)胞毒藥物化療無進(jìn)展06靶向藥治療研究中0102食管癌藥物治療現(xiàn)狀化療藥：鉑類、紫杉醇、5FU類、01CPT-1102靶向藥：EGFR受體拮抗劑03近期療效：30-45%04中位生存：10m±05一線治療晚期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)食管癌治療方案一線治療：DDP+5-FUDDP+5-Fu+CFDDP+PTXNDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAPDDP/NDP+CPT-11中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南晚期、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)食管癌的化療中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南06DDP+5-Fu生化修飾方案TXT+NVB0204Gem+DDP/LBP/OXA07VCR+PYM03NVB+DDP/LBP/OXACAP+OXA/NDP/DDP05二線化療：01晚期食管癌的化學(xué)治療

一線方案030201鉑類（Platinum）聯(lián)合氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)方案順鉑為主方案順鉑（Cisplatin，DDP）單藥治療食管癌有效率23%，是治療食管癌聯(lián)合化療方案中的首選基礎(chǔ)藥物。晚期食管癌的化學(xué)治療

一線方案奈達(dá)鉑為主方案奈達(dá)鉑(Nedaplatin，NDP)是第二代鉑類化合物，單藥治療食管癌有效率25%左右，腎和胃腸道毒性較輕，在食管癌聯(lián)合化療方案中被采用，并顯示良好的應(yīng)用前景。P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05有效率試驗(yàn)1：參考文獻(xiàn)[9]；試驗(yàn)2：參考文獻(xiàn)[19]；試驗(yàn)3：參考文獻(xiàn)[24]；試驗(yàn)4：參考文獻(xiàn)[10]；試驗(yàn)5：參考文獻(xiàn)[22]；試驗(yàn)6：參考文獻(xiàn)[18]；試驗(yàn)7；參考文獻(xiàn)[17]；試驗(yàn)8：參考文獻(xiàn)[20]；試驗(yàn)9：參考文獻(xiàn)[11]；試驗(yàn)10：參考文獻(xiàn)[13]；試驗(yàn)11：參考文獻(xiàn)[7]；試驗(yàn)12：參考文獻(xiàn)[14]；試驗(yàn)13：參考文獻(xiàn)[24]；試驗(yàn)14：參考文獻(xiàn)[15]；試驗(yàn)15：參考文獻(xiàn)[16]；試驗(yàn)16：參考文獻(xiàn)[12]；試驗(yàn)17：參考文獻(xiàn)[23]；試驗(yàn)18：參考文獻(xiàn)[8]。大量隨機(jī)對(duì)照臨床研究[7,24]證實(shí)，“奈達(dá)鉑+5-Fu”方案治療食管癌的臨床療效顯著優(yōu)于“順鉑+5-Fu”方案。注：上圖只列出18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中的一部分，其余幾項(xiàng)研究或無惡心嘔吐的相關(guān)報(bào)道，或無具體數(shù)據(jù)，或未區(qū)分不良反應(yīng)級(jí)別。NDP：奈達(dá)鉑；DDP：順鉑；5-Fu：5-氟尿嘧啶。

?級(jí)惡心嘔吐發(fā)生率P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05奧沙利鉑聯(lián)合方案組（EOF&EOX）與順鉑聯(lián)合方案組（ECF&ECX）療效相當(dāng)[62]。CR：完全緩解；PR:部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病緩解。?級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率【安全性評(píng)價(jià)】【療效評(píng)價(jià)】紫杉類（Taxanes）聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)方案紫杉類藥物具有廣譜的抗腫瘤活性，單藥PTX或DOC一線治療晚期食管癌有效率約為25%~30%，MST4.2個(gè)月，副反應(yīng)較小，并可用于二線治療。含紫杉類方案，尤其聯(lián)合鉑類，臨床療效明顯提高。限制TP方案臨床應(yīng)用的因素乏力是患者最不能接受的AE血液毒性為限制性毒性，平均化療3-4周期隨治療周期數(shù)增加毒性增加起效快，但維持時(shí)間(TTP)短紫杉醇聯(lián)合DDP一線治療ESCC晚期食管癌的化學(xué)治療

一線方案PTX(175~180mg/m2,d1)+DDP(60~75mg/m2d1),01RR43.1%~59.3%，TTP5~7個(gè)月，MST9~13個(gè)月，1年生存率24%~43%。主要毒性為中性粒細(xì)胞減少和惡心、嘔吐，耐受性較好，是一個(gè)安全有效的化療方案。NCCN食管癌治療指南推薦PTX+DDP為根治性化放療的1類方案。02PTX+DDP伊立替康聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)方案伊立替康（Irinotecan，Camptosar，CPT-11，開普拓，艾力）TOPO-1抑制劑，單藥治療食管癌有效率14%~22%。與DDP作用機(jī)制不同，不產(chǎn)生交叉耐藥和交叉毒性，且二藥合用有協(xié)同作用。CPT-11聯(lián)合DDP一線治療ESCC現(xiàn)狀研究均為Ⅱ期臨床樣本量更小近期療效40-45%OS延長(zhǎng)=DDP/5FUNCCN食管癌治療指南推薦CPT-11+DDP為術(shù)前化放療、根治性化放療和轉(zhuǎn)移癌或局部晚期癌的1類方案。吉西他賓聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)方案GEM未證明單藥對(duì)食管癌有效，但與DDP聯(lián)合治療晚期食管癌卻取得了較好療效，而副反應(yīng)較小的結(jié)果。GEM先于DDP24小時(shí)給藥與GEM在DDP之后給藥，療效相似，而副反應(yīng)較小。長(zhǎng)春瑞賓聯(lián)合順鉑化療方案長(zhǎng)春瑞賓（Vinorelbine；諾維本，Navelbine，NVB）是一種新的半合成長(zhǎng)春堿類化合物，與紫杉類藥物作用機(jī)制相反，而是抑制微管聚合，促進(jìn)微管解聚，單藥治療食管癌有效率20%~25%。NVB+DDPNVB(25mg/m2,d1,8)+DDP(100mg/m2,d1)，q21d。治療初治晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌71例，RR33.8%，PFS3.6個(gè)月，MST6.8個(gè)月，有43%和25%的病人出現(xiàn)中度或明顯生活質(zhì)量提高，主要毒性為中性粒細(xì)胞減少。CR1例PR14例SD12例PD6例RR15例44.79%中位生存時(shí)間9.6個(gè)月（2-24月）療效分析諾維本聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性食管鱗癌有效率較高，應(yīng)用過程中的骨髓抑制值得重視。GEM、NVB、…藥物：紫杉醇/CPT-11互為一、二線;靶向藥:EGFR受體拮抗劑目前文獻(xiàn)報(bào)告較少現(xiàn)狀：無共識(shí)，可耐受化療方案少食管癌二線治療晚期食管癌的化學(xué)治療

二線方案二線治療的指征:有接受二線治療的意愿。0504預(yù)計(jì)生存期大于三個(gè)月；曾用基本含鉑類化療方案治療失敗或化放療失敗的病人；01機(jī)體狀態(tài)KPS評(píng)分≥60分；0302基本符合一線化療適應(yīng)證；二線治療的用藥原則：一線治療有效緩解時(shí)間超過6個(gè)月者，二線仍可用原方案或調(diào)整改用其他一線方案；基本不再用一線治療失敗的藥物；除因劑量過大而減量仍然可使用外，基本不再用一線治療不能耐受的藥物；身弱、年邁或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化療法或低劑量DDP/5-FU或節(jié)拍療法等；不宜用聯(lián)合化療者可用單藥治療?；煈?yīng)用多少周期？研究是否需要到疾病進(jìn)展？持續(xù)穩(wěn)定如何維持？化療敏感者（CR/PR)或維持時(shí)間長(zhǎng)者可考慮二線治療或手術(shù)治療/放療如何維持治療？一般進(jìn)行4-6周期，繼續(xù)應(yīng)用患者耐受差，疾病進(jìn)展充分考慮倫理和患者的治療受益，研究者有權(quán)及時(shí)選擇任何有利于患者的治療單藥維持？停藥觀察？需進(jìn)一步研究占少數(shù)，僅僅占有10-20%±病灶較局限（不超過兩個(gè)放療野）的晚期患者，在獲得療效后（4-6周期、時(shí)間不超過4月）應(yīng)及時(shí)放療化療失敗和耐受性差者更應(yīng)及時(shí)采用姑息放療（二線治療療效更差）多發(fā)轉(zhuǎn)移者，為保持進(jìn)食和控制有威脅生命的病灶進(jìn)展也應(yīng)及時(shí)行姑息放療晚期患者聯(lián)合放療的時(shí)機(jī)缺少有效的指標(biāo)目前仍與患者出現(xiàn)癥狀及影像學(xué)為主要判定指標(biāo)血液marker變化幅度小，無幫助PET-CT受經(jīng)濟(jì)原因限制未普及困擾的難題復(fù)發(fā)和再進(jìn)展的觀察和判定K-RAS野生型90-95%VEGF過表達(dá)30%-60%EGFR過表達(dá)50%-80%COX-2過表達(dá)50%-80%BRAF突變<5%CMET<10%HER-2過表達(dá)10%-25%EGFR突變<5%人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況

腫瘤高EGFR表達(dá):非小細(xì)胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%食管癌40-90%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70–90%高表達(dá)通常與以下有關(guān):

浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移疾病晚期預(yù)后差對(duì)化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒EGFR可作為不良預(yù)后指標(biāo)Cancer2007;109:658–67.方案試驗(yàn)設(shè)計(jì)例數(shù)疾病分期組織學(xué)pCRORRDCRPFS(m:月)OS(m:月)作者西妥昔單抗+順鉑+5-Fuvs順鉑+5-FuII期/一線62轉(zhuǎn)移性鱗癌EGFR+——34%vs30%(P=0.79)75%vs57%(P=0.18)5.9mvs3.6m(P=0.21)9.5mvs5.5m(P=0.32)S.Lorenzen等西妥昔單抗+順鉑+紫杉醇+放療II期/一線45II-III期不可切除鱗癌——97.7%100%12m:84.23%24m:74.87%12m:93.33%24m:80.00%XueMeng等西妥昔單抗+順鉑+紫杉醇+放療II期/一線29II-IVa期不可切除鱗癌——100%100%12m:85.5%24m:71.1%——YongshunChen等西妥昔單抗+FOLFOX4+放療II期/一線41局部進(jìn)展期可切除鱗癌68%腺癌32%20%50%————mOS17.3m12/24/36m:67/42/42%FDeVita等西妥昔單抗+放療II期/一線41IIa-Iva期可切除鱗癌22%腺癌78%67%(鱗癌)————————J.A.Chan等西妥昔單抗+順鉑+多西他賽+放療IB/II期/一線28IIB-IIIC期可切除鱗癌46%腺癌54%64%(鱗癌)————6m:93%12m:82%6m:96%12m:86%Thomas等(SAKK75/06)西妥昔單抗+順鉑+伊立替康+放療II期/一線22局部進(jìn)展期不可切除鱗癌52%腺癌48%——18%36%mPFS6.4m24m:20%(鱗癌)mOS11.2m24m:45.5(鱗癌)Michael等(SWOGS0414)西妥昔單抗+順鉑+卡培他濱+放療vs順鉑+卡培他濱+放療II/III期/一線258I-III期鱗癌73%腺癌25%未分化2%——————15.9vs21.6m(P=0.18)22.1vs25.4m(P=0.035)Thomas等(SCOPE1)巴西的NICE研究(NCT01249352)是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心的II期臨床研究，共入組了107例局部晚期無法手術(shù)的食管癌患者(其中93%為鱗癌)，分為兩組，分別給予順鉑/5-Fu±尼妥珠單抗治療并加以放療，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組總的CR率分別為62.3%和37.0%(P=0.02)，中位OS分別為15.9個(gè)月和11.5個(gè)月(P=0.09)，表明加用尼妥珠單抗后可顯著提高反應(yīng)率并延長(zhǎng)患者生存期一項(xiàng)中國(guó)的II期臨床研究入組了59例食管鱗癌患者，其中局部晚期29例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移27例，給予紫杉醇/順鉑/尼妥珠單抗(TPN)方案治療，結(jié)果顯示反應(yīng)率為51.8%，疾病控制率為92.89%，轉(zhuǎn)移患者與局部晚期患者的中位PFS分別為8.2個(gè)月和大于23個(gè)月，轉(zhuǎn)移患者的中位OS為13.9個(gè)月尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療不可切除食管癌的有效性和安全性：常規(guī)治療Vs維持治療III期臨床研究尼妥珠單抗聯(lián)合放化療短期和長(zhǎng)期使用治療局晚期食管癌療效對(duì)比研究(古巴)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，QoL，Safety

食管癌III或者IV期可測(cè)量病灶ECOG0-2（n=352）1:2隨機(jī)尼妥珠單抗＋CT+RT（n=236）尼妥珠單抗＋CT+RT（n=116）尼妥珠單抗：200mg/w，14weeks

維持治療200mg/2weeksCT：順鉑（75mg/m2，q4w，4cycles）5-FU（750mg/m2，q4w，4cycles）RT：1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy尼妥珠單抗維持治療支持治療食管頸/胸中上段鱗狀細(xì)胞癌初治患者II–III期≥18歲具有可測(cè)量病灶ECOG0-1尼妥珠單抗：400mg/w，7weeksCT：

紫杉醇（45mg/m2/w，7weeks）順鉑（20mg/m2/w，7weeks）

RT：1.8Gy/d，5d/W，59.4Gy食管鱗癌同步放化療聯(lián)合EGFR單抗

多中心和開放性III期臨床試驗(yàn)（NXCEL）主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORR，PFS1:1隨機(jī)尼妥珠單抗＋紫杉醇+順鉑+RT安慰劑+紫杉醇+順鉑+RT山東省腫瘤醫(yī)院于金明食管鱗狀細(xì)胞癌初治或轉(zhuǎn)移一線患者II–III期≥18歲具有可測(cè)量病灶ECOG0-1尼妥珠單抗：400mg/w，18weeks18周后維持治療400mg/w至疾病進(jìn)展CT：

紫杉醇（175mg/m2，Day1）順鉑（60mg/m2，Day1）21天為一個(gè)周期，共6個(gè)周期

尼妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的前瞻性、多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，ORR，生活質(zhì)量改善情況1:1隨機(jī)尼妥珠單抗＋紫杉醇+順鉑尼妥珠單抗模擬劑+紫杉醇+順鉑北京腫瘤醫(yī)院沈琳中山腫瘤醫(yī)院徐瑞華尼妥珠單抗維持治療尼妥珠單抗模擬劑維持治療一項(xiàng)中國(guó)的II期臨床研究(NCT01291823)入組了20例不適合應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)化療方案的老年食管鱗癌患者，給予吉非替尼聯(lián)合放射治療，并檢測(cè)EGFR的突變和表達(dá)情況結(jié)果顯示5例患者達(dá)到了CR，13例PR，2例SD。中位OS為14.0個(gè)月(95%CI,10.0–17.9個(gè)月)，中位PFS為7.0個(gè)月(95%CI,0–17.2個(gè)月)PS評(píng)分好、不吸煙、EGFR突變的患者生存期最長(zhǎng)(分別為14.0,14.0個(gè)17.0個(gè)月)5例患者發(fā)生了3/4級(jí)不良反應(yīng)，其中不包括肝損傷和血液學(xué)毒性該研究納入了553名未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性食管胃結(jié)合部和胃腺癌或未分化癌病人，隨機(jī)分配接受EOC或mEOC加上帕尼單抗治療結(jié)果表明含帕尼單抗組生存期更短，中位OS為8.8個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)EOC方案為11.3個(gè)月(HR=1.37;P=0.013)，帕尼單抗組導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)上升了37%，PFS也有降低的趨勢(shì)(6.0vs7.4個(gè)月，P=0.068)安全性方面，兩組間3級(jí)或以上的不良事件總發(fā)生率沒有顯著差異Afatinib：一項(xiàng)I期臨床研究中，1例食管癌患者獲得了PR，且在后續(xù)進(jìn)行的臨床研究中有7/15的食管癌患者達(dá)到了3個(gè)月以上的臨床緩解。因此韓國(guó)的延世大學(xué)開展了一項(xiàng)II期臨床研究，預(yù)計(jì)入組49例一線治療失敗、已失去手術(shù)及放療機(jī)會(huì)、可耐受治療的食管鱗癌患者，口服阿法替尼40mgqd，28天為一個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。目前該研究正在招募患者階段Cetuximab、Panitumumab、NimotuzumabGefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib早期的研究多數(shù)未按組織學(xué)類型及EGFR突變/表達(dá)情況選擇研究對(duì)象，且極少做分層分析Cetuximab和Panitumumab應(yīng)用于未選擇人群的III期臨床研究結(jié)果為陰性Nimotuzumab聯(lián)合放化療的I、II期臨床研究結(jié)果顯示了較好的療效與安全性，進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中EGFR-TKIs中II期臨床研究結(jié)果初步證實(shí)其療效與安全性，但Gefitinib的III期臨床研究結(jié)果為陰性抗EGFR藥物治療食管癌的瓶頸是否與未對(duì)研究人群加以篩選有關(guān)，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)能否突破瓶頸基于ToGA研究的結(jié)果，Trastuzumab已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)其聯(lián)合化療作為HER2陽性胃癌的治療。遺憾的是幾乎沒有其單純關(guān)于食管鱗癌的研究，一部分研究中雖然入組了部分食管鱗癌患者，但數(shù)量較少難以分析尚無應(yīng)用Lapatinib治療食管鱗癌的臨床研究Bevacizumab1.BendellJC,etal.ClinAdvHematolOncol.2012,10(7):430-7.2.IdelevichE,etal.Onkologie.2012,35(7-8):427-31.Idelevich等的II期臨床