IMS-中國(guó)生物藥市場(chǎng)深度研究報(bào)告(P102)-2018

2018年4月生物藥市場(chǎng)研究報(bào)告

生物藥市場(chǎng)概覽腫瘤領(lǐng)域風(fēng)濕免疫領(lǐng)域糖尿病領(lǐng)域血脂領(lǐng)域國(guó)內(nèi)領(lǐng)先生物醫(yī)藥公司研發(fā)情況生物藥市場(chǎng)概覽2017年全球生物藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)3053億美元，占總藥品市場(chǎng)的24%，近10年CAGR逾10%來(lái)源：EvaluatePharma；IQVIA分析全球藥品市場(chǎng)規(guī)模(億美元)1233

(17%)其他+6%1483

(18%)200965661340

(17%)200861562177

(21%)201375351929

(20%)201272662761

(23%)201589192467

(22%)201481931748

(19%)201171811624

(18%)20106921生物藥201794403053

(24%)201693692017年，生物藥市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)3000億美元近10年生物藥行業(yè)CAGR為10.6%，高于非生物藥行業(yè)增速生物藥在醫(yī)藥市場(chǎng)占比將逐年提升，10年間由17%提升為24%CAGR(2008-2017)10.6%4.9%全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)按照結(jié)構(gòu)劃分，生物藥主要可分為重組蛋白藥物、抗體藥物、細(xì)胞治療、疫苗及血液制品五大類來(lái)源：IQVIA分析重組蛋白藥物抗體藥物疫苗血液制品細(xì)胞治療生物藥分類簡(jiǎn)介分類代表藥物重組人胰島素重組人生長(zhǎng)素重組人干擾素由基因工程技術(shù)改造的“工程菌”或“工程細(xì)胞”批量表達(dá)出的人體功能蛋白或其突變體多肽類激素/造血因子/細(xì)胞因子/血漿蛋白因子/融合蛋白；重組酶等機(jī)體在抗原物質(zhì)的刺激下所產(chǎn)生的一種免疫球蛋白，與細(xì)菌、病毒或毒素等異源性物質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮預(yù)防和治療疾病的作用單克隆抗體/抗體偶聯(lián)藥物（ADC）/雙特異性抗體/Fc融合蛋白曲妥珠單抗阿達(dá)木單抗依那西普指用各類減毒或殺死的病原生物（細(xì)菌、病毒、立克次氏體等）或其抗原性物質(zhì)制作的用于預(yù)防接種的生物制品一類疫苗/二類疫苗乙肝疫苗破傷風(fēng)疫苗麻疹疫苗指從人的血液中提取的各類蛋白質(zhì)（包括基因工程生產(chǎn)的相關(guān)制品）是血液的重要替代品白蛋白/免疫球蛋白/凝血因子人血白蛋白人免疫球蛋白人凝血因子VIII向一個(gè)組織中引入新的細(xì)胞以治療疾病的過(guò)程腫瘤細(xì)胞免疫治療/干細(xì)胞治療腫瘤疫苗非特異性免疫刺激全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)來(lái)源：IQVIA分析報(bào)告重點(diǎn)研究類別2014年開(kāi)始FDA生物藥批準(zhǔn)數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，2017年達(dá)到20個(gè)，同年CAR-T上市，推動(dòng)細(xì)胞治療蓬勃發(fā)展來(lái)源：FDA；IQVIA分析20172016201520142013220122011201020092008320072FDA新藥批準(zhǔn)數(shù)量FDA生物藥新藥獲批數(shù)量顯著增長(zhǎng)2014-2017年，F(xiàn)DA新藥批準(zhǔn)中，生物藥平均每年獲批數(shù)量超過(guò)10個(gè)，2017年達(dá)到20個(gè)生物藥研發(fā)技術(shù)逐漸成熟治療性單抗藥物從早期的全鼠源單抗逐漸發(fā)展成為目前的全人源單抗，逐步消除治療性抗體的免疫原性問(wèn)題細(xì)胞治療技術(shù)也在蓬勃發(fā)展全球首個(gè)CAR-T藥物上市，用于治療兒童和年輕成年患者急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，推動(dòng)了細(xì)胞治療、精準(zhǔn)化醫(yī)療的發(fā)展化藥生物藥1953發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，引導(dǎo)人們開(kāi)始在生物領(lǐng)域積極探索疾病治療新方法人類基因重組技術(shù)誕生禮來(lái)第一個(gè)人類基因工程藥物重組人胰島素被FDA批準(zhǔn)投放市場(chǎng)，標(biāo)志生物藥正式進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化道路第一個(gè)單抗莫羅單抗進(jìn)入市場(chǎng)生物藥批準(zhǔn)數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)首個(gè)基因治療方法CAR-T細(xì)胞藥物上市1972198220142017生物藥發(fā)展歷程全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)1986全球生物藥治療領(lǐng)域中，當(dāng)前抗TNF藥物、人胰島素和類似物、單克隆抗體位列前三位來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)全球TOP生物藥治療領(lǐng)域占比(2017)生物藥當(dāng)前占據(jù)全球TOP10銷量產(chǎn)品的半數(shù)，且未來(lái)份額會(huì)繼續(xù)增加來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析排名20082009201020112012201320142015201620171Lipitor立普妥Lipitor立普妥Lipitor立普妥Lipitor立普妥Humira修美樂(lè)Humira修美樂(lè)Humira修美樂(lè)Harvoni哈維尼Humira修美樂(lè)Humira修美樂(lè)2Seretide舒利迭Seretide舒利迭Seretide舒利迭Seretide舒利迭Seretide舒利迭Seretide舒利迭Lantus來(lái)得時(shí)Humira修美樂(lè)Harvoni哈維尼Lantus來(lái)得時(shí)3Nexium耐信Nexium耐信Nexium耐信Seroquel思瑞康Crestor瑞舒伐他汀Lantus來(lái)得時(shí)Sovaldi索非布韋Lantus來(lái)得時(shí)Lantus來(lái)得時(shí)Enbrel恩利4Enbrel恩利Seroquel思瑞康Enbrel恩利Nexium耐信Enbrel恩利Enbrel恩利Enbrel恩利Enbrel恩利Enbrel恩利Xarelto拜利妥5Seroquel思瑞康Enbrel恩利Seroquel思瑞康Crestor瑞舒伐他汀Nexium耐信Crestor瑞舒伐他汀Abilify阿立哌唑Crestor瑞舒伐他汀Remicade類克Harvoni哈維尼6Zuprexa再普樂(lè)Plavix氯吡格雷Zuprexa再普樂(lè)Humira修美樂(lè)Remicade類克Abilify阿立哌唑Seretide舒利迭Remicade類克Seretide舒利迭Remicade類克7Plavix氯吡格雷Zuprexa再普樂(lè)Plavix氯吡格雷Plavix氯吡格雷Lantus來(lái)得時(shí)Nexium耐信Crestor瑞舒伐他汀Seretide舒利迭Xarelto拜利妥Eliquis艾樂(lè)妥8Remicade類克Remicade類克Remicade類克Enbrel恩利Abilify阿立哌唑Remicade類克Remicade類克Sovaldi索非布韋Mabthera美羅華Novorapid諾和銳9Singulair順爾寧Crestor瑞舒伐他汀Singulair順爾寧Singulair順爾寧Mabthera美羅華Cymbalta欣百達(dá)Nexium耐信Mabthera美羅華Crestor瑞舒伐他汀Seretide舒利迭10Takepron達(dá)克普隆Humira修美樂(lè)Takepron達(dá)克普隆Remicade類克Cymbalta欣百達(dá)Mabthera美羅華Lyrica普加巴林Lyrica普加巴林Lyrica普加巴林Mabthera美羅華全球TOP10銷售額藥品排名(2008-2017)生物藥全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)全球最具研究?jī)r(jià)值的20個(gè)藥物中，生物藥占據(jù)12個(gè)席位，未來(lái)具有極大的市場(chǎng)爆發(fā)性來(lái)源：EvaluatePharma，2017年5月；IQVIA分析產(chǎn)品公司種類研究階段適應(yīng)癥藥物類別2022銷售額

(百萬(wàn)，USD)NPV(百萬(wàn)，USD)AducanumabBiogen

抗體臨床III期老年癡呆抗β-淀粉樣蛋白(Abeta)抗體153610199Apalutamide強(qiáng)生化藥批準(zhǔn)上市前列腺癌抗雄激素16299839Abemaciclib禮來(lái)化藥批準(zhǔn)上市乳腺癌CDK4和CDK6抑制劑17928840Rova-T?艾伯維抗體偶聯(lián)臨床III期小細(xì)胞肺癌抗δ型配體(DLL)3MAb-細(xì)胞毒性藥物綴合物14768486OzanimodCelgene化藥臨床III期多發(fā)性硬化癥鞘氨醇-1-磷酸(S1P)1和5調(diào)節(jié)劑17798174Axicabtagene

Ciloleucel?KitePharma細(xì)胞治療批準(zhǔn)上市彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤抗CD19嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法17137427Bictegravir/F/TAF?吉利德化藥批準(zhǔn)上市艾滋病核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)/HIV整合酶抑制劑43787178Semaglutide諾和諾德化藥批準(zhǔn)上市二型糖尿病長(zhǎng)效人GLP-1類似物22436943Guselkumab強(qiáng)生單抗批準(zhǔn)上市牛皮癬IL-23單抗15596392ABT-494艾伯維化藥臨床III期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎JAK1抑制劑12146285全球最具研發(fā)價(jià)值藥物TOP20(1)生物藥全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)全球最具研究?jī)r(jià)值的20個(gè)藥物中，生物藥占據(jù)12個(gè)席位，未來(lái)具有極大的市場(chǎng)爆發(fā)性來(lái)源：EvaluatePharma，2017年5月；IQVIA分析產(chǎn)品公司種類研究階段適應(yīng)癥藥物類別2022銷售額

(百萬(wàn)，USD)NPV(百萬(wàn)，USD)Emicizumab羅氏抗體批準(zhǔn)上市血友病A抗因子IXa/X雙特異性抗體16356129EpacadostatIncyte化藥臨床III期非小細(xì)胞肺癌吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO1)抑制劑17285866Sirukumab強(qiáng)生單抗臨床III期巨細(xì)胞動(dòng)脈炎IL-6抑制劑11625423SHP643Shire單抗上市申請(qǐng)遺傳性血管性水腫抗血漿激肽釋放酶抗體9215327Elagolix?艾伯維化藥上市申請(qǐng)子宮肌瘤促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑14884956Tisagenlecleucel（Kymriah）諾華細(xì)胞治療批準(zhǔn)上市急性淋巴細(xì)胞白血病抗CD19嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法9174794ShingrixGSK疫苗批準(zhǔn)上市水痘和帶狀孢疹帶狀皰疹疫苗11264321Tremelimumab?阿斯利康單抗臨床III期肝細(xì)胞癌（包括二次轉(zhuǎn)移）抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白(CTLA)4抗體9924302Glecaprevir&pibrentasvir?艾伯維生物藥批準(zhǔn)上市丙型肝炎（抗病毒）丙型肝炎NS3/4A蛋白酶和丙型肝炎NS5A抑制劑12544066Lampalizumab羅氏單抗暫停干性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD干性）抗補(bǔ)體因子D抗體9244063全球最具研發(fā)價(jià)值藥物TOP20(2)生物藥全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)全球TOP10生物藥企占據(jù)67.5%市場(chǎng)份額，美國(guó)市場(chǎng)規(guī)模全球占比超過(guò)半數(shù)來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析其他21%中國(guó)4%日本5%歐五16%美國(guó)55%全球生物藥市場(chǎng)規(guī)模分布(2017)禮來(lái)6%賽諾菲8%默沙東4%強(qiáng)生6%艾伯維9%羅氏11%安進(jìn)8%諾和諾德8%占比輝瑞3%諾華4%2017銷售額(億美元)347260252250247192170125114103總計(jì)67.5%全球前十企業(yè)占據(jù)67.5%銷售額羅氏(11%)、艾伯維(9%)、諾和諾德(8%)占據(jù)前三位，美國(guó)藥企超過(guò)半數(shù)美國(guó)市場(chǎng)銷售規(guī)模超過(guò)全球市場(chǎng)半數(shù)歐五(16%)，亞洲最大為日本市場(chǎng)，占全球市場(chǎng)5%中國(guó)市場(chǎng)現(xiàn)在是第四大市場(chǎng)位居美國(guó)、歐五、日本之后，占比4%全球TOP10生物藥企銷售額(2017)全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)2017年中國(guó)生物藥市場(chǎng)規(guī)模逾700億元，近五年CAGR達(dá)11%，各治療領(lǐng)域中糖尿病領(lǐng)域居首，抗腫瘤藥增速最快來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析660+11%20172013201646853420155852014717生物藥抗貧血制劑性激素及預(yù)期效應(yīng)類似物3%3%免疫抑制物4%免疫激活物凝血系統(tǒng)及其他藥物13%血清和γ-球蛋白6%抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的激素療法6%抗腫瘤藥14%8%9%抗血栓藥糖尿病用藥19%2013-2017中國(guó)生物藥銷售額(億，人民幣)中國(guó)各疾病領(lǐng)域生物藥市場(chǎng)份額(2017)全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)CAGR（15-17）10.6%-0.5%7.1%18.8%23.5%19.1%18.4%9.8%12.6%9.8%2017年中國(guó)藥品市場(chǎng)生物藥占比9%，與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家30%左右的占比相去甚遠(yuǎn)，且低于日本12%的占比來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析36%64%2017年世界主要國(guó)家生物藥占總藥品市場(chǎng)份額生物藥非生物藥美國(guó)生物藥占比日本生物藥占比歐五生物藥占比12%88%28%72%9%91%36%28%12%中國(guó)生物藥占比9%VS與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，中國(guó)生物藥占比明顯偏低，未來(lái)有近30%的成長(zhǎng)空間相比于日本，中國(guó)生物藥份額也相對(duì)偏低，未來(lái)伴隨PD-1等產(chǎn)品陸續(xù)上市，成長(zhǎng)可期全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)2017年國(guó)家醫(yī)保談判目錄中生物藥占比1/3，進(jìn)入醫(yī)保后生物藥領(lǐng)域未來(lái)放量可期來(lái)源：IQVIA分析藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)適應(yīng)癥上市原價(jià)格醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)降幅利拉魯肽注射液諾和諾德成人2型糖尿病患者控制血糖2011723元410元(3ml:18mg/支,預(yù)填充注射筆)

-43%重組人尿激酶原注射液天士力急性ST段抬高性心肌梗死20111181元1020元(5mg(50萬(wàn)IU)/支)-14%重組人凝血因子VIIa注射液諾和諾德血友病患者出血20026250元5780元(1mg(51KIU)/支)-8%重組人腦利鈉肽注射液西藏藥業(yè)急性失代償心力衰竭20051013元585元(0.5mg(500U)/瓶)

-42%曲妥珠單抗注射液羅氏轉(zhuǎn)移性乳腺癌，轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌200221613元7600元(440mg(20ml)/瓶)-65%貝伐珠單抗注射液羅氏轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，非鱗非小細(xì)胞肺癌20105210元1998元(100mg(4ml)/瓶)

-62%尼妥珠單抗注射液百泰生物III/IV期鼻咽癌20082378元1700元(10ml:50mg/瓶)-29%利妥昔單抗注射液羅氏濾泡性中央性淋巴瘤20003416元；17100元2418元(100mg/10ml/瓶);8289.87元(500mg/50ml/瓶)-29%;-52%重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液麥得津非小細(xì)胞肺癌2005817元630元(15mg/2.4*10^5U/3ml/支)

-23%重組人干擾素β-1b拜耳多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)2009827元590元(0.3mg/支)-29%康柏西普眼用注射液康弘生物濕性年齡相關(guān)性黃斑變性20136725元5550元(10mg/ml,0.2ml/支)-17%雷珠單抗注射液諾華濕性年齡相關(guān)性黃斑變性20117125元5700元(10mg/ml,0.2ml/支、10mg/ml,0.165ml/支(預(yù)充式))-20%2017年醫(yī)保談判品種中生物藥占1/3本次談判中共有36個(gè)品種被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄乙類范圍，生物藥12個(gè)，占比33.3%，其中進(jìn)口藥7款，占比58.3%本次談判中藥物降價(jià)平均幅度為44%中國(guó)家采用以量換價(jià)政策，大部分進(jìn)口藥物談判后支付標(biāo)準(zhǔn)低于周邊國(guó)際市場(chǎng)價(jià)格加入醫(yī)保后可實(shí)現(xiàn)終端放量藥物納入醫(yī)保目錄后可以擴(kuò)張終端市場(chǎng)份額，藥企通過(guò)放量式的銷售彌補(bǔ)價(jià)格的缺失2017國(guó)家醫(yī)保價(jià)格談判中生物藥概況全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)中國(guó)生物藥市場(chǎng)排名前三的企業(yè)均為外資企業(yè)，主要領(lǐng)域?yàn)樘悄虿?、抗腫瘤、免疫類及血液治療來(lái)源：公司官網(wǎng)；Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析排名公司性質(zhì)占比主要領(lǐng)域1諾和諾德外資9.7%糖尿病用藥2羅氏外資7.3%抗腫瘤藥、抗病毒藥、免疫激活劑3賽諾菲外資4.3%糖尿病用藥4齊魯制藥內(nèi)資3.1%免疫激活物、抗血栓藥5默克外資3.1%性激素及預(yù)期效應(yīng)類似物，僅全身用藥、凝血系統(tǒng)及其他藥物6三生制藥內(nèi)資2.9%抗貧血、抗血栓、其他血液學(xué)用藥、免疫激活物7麗珠制藥內(nèi)資2.8%性激素及預(yù)期效應(yīng)類似物、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的激素療法、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物8諾華外資2.7%垂體和下丘腦激素、眼科用藥、免疫抑制物9復(fù)星醫(yī)藥內(nèi)資2.4%凝血藥物、抗血栓、抗貧血、糖尿病10甘李制藥內(nèi)資2.2%糖尿病用藥2017年銷售額(億人民幣)2017年中國(guó)生物藥市場(chǎng)銷售額企業(yè)排名全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)內(nèi)資企業(yè)也相繼布局，力爭(zhēng)在生物藥領(lǐng)域的研發(fā)的浪潮中搶灘登陸，占據(jù)先機(jī)來(lái)源：公司官網(wǎng)；Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)傳統(tǒng)大型本土藥企新興國(guó)內(nèi)生物藥企業(yè)合資型生物藥企業(yè)領(lǐng)域?qū)Ｗ?，充滿活力整合資源，資本充足積累深厚，研發(fā)拓展麗珠單抗科倫博泰海正藥業(yè)033316016當(dāng)前國(guó)內(nèi)生物藥的研究主要集中在抗體領(lǐng)域，最受追捧的靶點(diǎn)為PD-1、TNF-α、HER2、VEGF及CD20來(lái)源：公司官網(wǎng)；Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析公司臨床前IND獲批臨床IIIIII申請(qǐng)上市總計(jì)PD-1/PD-L1EGFRVEGFHER2IL-6CD20TNF-αPCSK9恒瑞醫(yī)藥034302113信達(dá)生物04010319復(fù)宏漢霖1003013118君實(shí)生物901200113百濟(jì)神州0004*1*106嘉和生物01230309麗珠制藥312211010齊魯制藥00060208康寧杰瑞2113301029全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)部分國(guó)內(nèi)生物藥企在研情況*全球臨床實(shí)驗(yàn)已布局注：受各公司披露程度限制，部分臨床前產(chǎn)品信息有缺失，總數(shù)量?jī)H供參考國(guó)內(nèi)生物藥研發(fā)企業(yè)積極拓展國(guó)際化視野，部分企業(yè)在美國(guó)提交IND申請(qǐng)并成功獲批，已邁出“走出去”的步伐來(lái)源：公司官網(wǎng)；Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析公司藥物代碼/通用名靶點(diǎn)/屬性適應(yīng)癥國(guó)家研發(fā)階段恒瑞醫(yī)藥INS068基礎(chǔ)長(zhǎng)效胰島素糖尿病美國(guó)臨床獲批恒瑞醫(yī)藥SHR-1403c-Met,ADC藥物非小細(xì)胞癌/胃癌/結(jié)直腸癌美國(guó)臨床獲批恒瑞醫(yī)藥SHR-1316PD-L1晚期惡性腫瘤美國(guó)臨床獲批復(fù)宏漢霖HLX06VEGFR實(shí)體瘤美國(guó)臨床獲批復(fù)宏漢霖HLX10PD-1黑色素瘤、胃癌美國(guó)臨床獲批君實(shí)生物JS001/特瑞普利單抗PD-1黑色素瘤等美國(guó)臨床獲批百濟(jì)神州BGB-A317/TislelizumabPD-1實(shí)體瘤美國(guó)III期麗珠單抗LZM009PD-1實(shí)體瘤美國(guó)I期康寧杰瑞KN035PD-L1實(shí)體瘤美國(guó)I期部分國(guó)內(nèi)藥企申報(bào)美國(guó)IND成功生物藥情況當(dāng)前獲得FDA臨床批準(zhǔn)的藥物主要為PD-1/PD-L1單抗藥物全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)生物醫(yī)藥公司在資本市場(chǎng)備受青睞，信達(dá)、復(fù)宏漢霖等多家企業(yè)有望赴港上市來(lái)源：公司官網(wǎng)，IQVIA分析融資金額投資方輪次A輪500萬(wàn)美元斯道資本B輪3000萬(wàn)美元禮來(lái)亞洲基金/斯道資本C輪1.15億美元君聯(lián)資本/淡馬錫/元禾控股D輪2.6億美元國(guó)投創(chuàng)新/國(guó)壽大健康/理成資產(chǎn)等A輪7500萬(wàn)美元高瓴資本/中信產(chǎn)業(yè)基金B(yǎng)輪9660萬(wàn)美元中信產(chǎn)業(yè)基金/高瓴資本等IPO1.47億美元公開(kāi)發(fā)行戰(zhàn)略融資8億美元公開(kāi)發(fā)行A輪7064萬(wàn)人民幣深圳前海源本等B輪1750萬(wàn)人民幣上海日章投資等B+輪未披露上海盈定投資定向增發(fā)(6)總計(jì)11.7億人民幣華潤(rùn)深國(guó)投信托等天使輪400萬(wàn)美元方正和生投資戰(zhàn)略融資1900萬(wàn)美元華蓋資本/清科創(chuàng)投/方正和生投資/東方證券等戰(zhàn)略融資1.9億美元復(fù)星醫(yī)藥/重慶高特佳/深圳高特佳等A輪1.5億美元元禾原點(diǎn)/博裕資本/毓承資本募資總額25.7億元70.3億元12.6億元13.4億元9.4億元全球市場(chǎng)中國(guó)市場(chǎng)縱觀海正布局，我們從重點(diǎn)領(lǐng)域和戰(zhàn)略領(lǐng)域中挑選腫瘤、心血管、風(fēng)免、糖尿病四大生物制劑進(jìn)展火熱的領(lǐng)域進(jìn)行重點(diǎn)分析肝保護(hù)劑心血管骨骼類激素抗腫瘤抗感染中樞神經(jīng)免疫抑制劑糖尿病抗風(fēng)濕免疫其它CADB海正現(xiàn)有治療領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)強(qiáng)弱強(qiáng)海正未來(lái)治療領(lǐng)域潛力重點(diǎn)領(lǐng)域A機(jī)會(huì)領(lǐng)域B戰(zhàn)略領(lǐng)域C長(zhǎng)尾領(lǐng)域D抗感染激素肝保護(hù)劑骨骼類免疫抑制劑心血管抗腫瘤抗風(fēng)濕免疫中樞神經(jīng)糖尿病抗病毒抗結(jié)核抗痛風(fēng)減肥藥海正產(chǎn)品治療領(lǐng)域分類相關(guān)領(lǐng)域產(chǎn)品銷售額度(2015)來(lái)源：IQVIA分析其中海正生物藥產(chǎn)品已布局的有腫瘤，糖尿病，風(fēng)濕免疫三個(gè)領(lǐng)域，心血管領(lǐng)域目前已有重磅新藥，但還未有生物藥來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)，IQVIA分析編號(hào)治療領(lǐng)域在研產(chǎn)品研發(fā)類型仿制藥廠商數(shù)預(yù)計(jì)上市時(shí)間美國(guó)2016市場(chǎng)規(guī)模

(百萬(wàn)人民幣)

中國(guó)2016市場(chǎng)規(guī)模(百萬(wàn)人民幣)腫瘤利妥昔單抗創(chuàng)新8202026,0102,320曲妥珠單抗首仿8202023,5282,487帕妥珠單抗首仿020216,349未上市糖尿病門冬胰島素首仿3202039,8433,038德谷胰島素首仿020243,337未上市甘精胰島素仿制6202566,8792,341風(fēng)濕免疫阿達(dá)木單抗首仿9201964,480109托珠單抗首仿220214,547102英夫利西單抗首仿4202035,283234123腫瘤領(lǐng)域我國(guó)抗腫瘤藥物中，抗體藥物僅占約1/10份額，居于化療藥和激素類藥物之后，與全球比例相差巨大，未來(lái)潛力有待開(kāi)發(fā)來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)腫瘤市場(chǎng)各類別藥物銷售額（2013-2017，億人民幣）全球腫瘤市場(chǎng)各類別藥物銷售額（2013-2017，億美金）9%9%8%65%9%63%60%59%8%16%16%16%14%13%6%20133005%11%9%56%10%10%9%+13%20174886%20164246%20153676%2014336抗體類小分子靶向藥化療藥激素類其他1,0876%36%17%28%26%23%20%26%23%21%24%37%32%25%31%31%+10%201713%20169706%14%20158476%15%20148166%15%20137485%15%其他激素類化療藥小分子靶向藥抗體類CAGR（13-17）21.0%17.3%中國(guó)單抗類藥物占比僅占腫瘤藥品市場(chǎng)的11%，與全球37%的份額相比差距明顯由于我國(guó)企業(yè)多數(shù)單抗藥物仍處于研發(fā)進(jìn)程，且受到原研產(chǎn)品價(jià)格較高因素的影響，我國(guó)單抗類藥物的發(fā)展仍處于起步階段，隨著未來(lái)單抗產(chǎn)品上市，支付力得到改善，單抗市場(chǎng)具有巨大增長(zhǎng)空間主要觀察18.5%15.4%15.2%11.5%CAGR（13-17）-2.3%7.4%19.6%9.0%從我國(guó)抗腫瘤抗體藥物前十產(chǎn)品來(lái)看，仍以外資廠商產(chǎn)品為主，羅氏產(chǎn)品占近9成市場(chǎng)；國(guó)產(chǎn)廠商中僅成都華神一家布局來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)排名產(chǎn)品廠商適應(yīng)癥2017銷售額（百萬(wàn)人民幣）CAGR（13-17）占比1赫賽?。ㄇ字閱慰梗┝_氏乳腺癌，胃癌1923.220.4%36.3%2美羅華（利妥昔單抗）羅氏非霍奇金淋巴瘤，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1808.816.7%34.1%3阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗┝_氏非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌982.625.1%18.5%4愛(ài)必妥（西妥昔單抗）默克雪蘭諾結(jié)直腸癌，頭頸癌354.66.8%6.7%5泰欣生（尼妥珠單抗）百泰生物III/IV期鼻咽癌225.9-0.6%4.3%6利卡?。ǖ鈁131I]美妥昔單抗）成都華神肝癌5.2-11.1%0.1%縱觀全球腫瘤抗體藥物市場(chǎng)銷量前十產(chǎn)品，美羅華銷量位居全球腫瘤生物制劑榜首，PD-1產(chǎn)品列局第四第五位排名產(chǎn)品廠商適應(yīng)癥2017銷售額（百萬(wàn)美金）CAGR（13-17）占比1美羅華（利妥昔單抗）羅氏非霍奇金淋巴瘤，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎7,246.11.3%15.8%2赫賽?。ㄇ字閱慰梗┝_氏乳腺癌，胃癌6,577.73.1%14.3%3阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗┝_氏非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌6,421.20.7%14.0%4Opdivo（納武單抗）BMS/小野制藥腎細(xì)胞癌，非小細(xì)胞癌，霍奇金淋巴瘤，頭頸癌，尿路上皮癌5,780.9718.4%12.6%5Keytruda（帕博利珠單抗）默沙東黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌3,770.8311.3%8.2%6Perjeta（帕妥珠單抗）羅氏乳腺癌2,138.560.6%4.7%7愛(ài)必妥（西妥昔單抗）默克雪蘭諾結(jié)直腸癌，頭頸癌1,428.0-3.5%3.1%8Yervoy（伊匹單抗）BMS黑色素瘤1,288.68.0%2.8%9Darzalex（達(dá)雷木單抗）強(qiáng)生多發(fā)性骨髓瘤1,272.2768.0%2.8%10Kadcyla（曲妥珠單抗Emtansine）羅氏乳腺癌895.738.2%2.0%來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)從靶點(diǎn)來(lái)看，當(dāng)前全球已上市單抗腫瘤藥物中，PD-1/PD-L1位居第一；中國(guó)EGFR上市最多，研發(fā)管線中VEGF較為熱門來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)，IQVIA分析靶點(diǎn)機(jī)制主要適應(yīng)癥CD20抑制淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)，改變細(xì)胞周期以及凋亡慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤PD-1/PD-L1阻斷PD-1和PD-L1相互作用，上調(diào)病人自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌、胃癌EGFR抑制EGFR對(duì)下游生物信號(hào)通路的激活作用非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌HER2抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移乳腺癌VEGF/VEGFR抑制腫瘤血管生成胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、侵襲性腦瘤、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌EGFRHer2其他CD20PD-1/PD-L1VEGF中國(guó)全球當(dāng)前腫瘤抗體藥物重點(diǎn)靶點(diǎn)介紹12%12%EGFR6%22%CD20RANKLPD-1/PD-L119%15%其他VEGFHER215%已上市腫瘤單抗靶點(diǎn)分布（2017）中國(guó)在研腫瘤單抗靶點(diǎn)分布（2017）HER2全球HER2單抗共上市3個(gè)抗體藥物，均為羅氏公司所有來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析通用名曲妥珠單抗帕妥珠單抗曲妥珠單抗emtansine英文名TrastuzumabPertuzumabTrastuzumabemtansine原研產(chǎn)品原研廠家Halozyme/羅氏基因泰克羅氏上市199820122013銷售羅氏羅氏羅氏劑型靜脈滴注液靜脈滴注液靜脈滴注液適應(yīng)癥HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌，乳腺癌輔助治療，轉(zhuǎn)移性胃癌HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2+、轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2靶點(diǎn)全球已上市抗體產(chǎn)品解讀曲妥珠單抗:商品名為Herceptin

(赫賽汀)HER2+乳腺癌一線治療藥物大部分患者在一年用藥治療后會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥性帕妥珠單抗:商品名為Perjeta

(帕羅嘉)與曲妥珠單抗聯(lián)用單抗T-DM1:商品名為Kadcyla抗體藥物偶聯(lián)物赫賽汀作為中國(guó)唯一上市HER2單抗，17年銷量達(dá)19億人民幣；全球HER2市場(chǎng)中，赫賽汀占近7成份額，17年銷量超66億美元201473.4%17.4%8.9%9.3%20.2%69.8%8,254.420159.2%22.7%67.3%9,057.32016+11%9,768.2201790.5%7.0%80.2%6,438.57,715.6201312.4%5.0%赫賽汀PerjetaKadcyla其他2013-2017全球HER2抗腫瘤單抗銷量單位：百萬(wàn)美金HER2單抗在中國(guó)僅赫賽汀單品種上市，由2013年的9億增長(zhǎng)兩倍達(dá)到2017年的19億；2017年，赫賽汀作為36種談判藥品進(jìn)入醫(yī)保目錄乙類范圍，藥品價(jià)格降幅達(dá)63%，由2萬(wàn)/支下降至7600元/支，大幅度提高了患者支付力，未來(lái)將迅速實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)擴(kuò)容赫賽汀2014年在歐洲和日本的專利到期，2015年的專利到期，其全球銷量已出現(xiàn)放緩趨勢(shì)；2012年羅氏推出的帕妥珠單抗2017年銷量超20億美金，可彌補(bǔ)由于專利過(guò)期羅氏損失的部分銷量主要觀察1,512.61,923.22016+20%20172013916.01,154.42014995.62015赫賽汀2013-2017中國(guó)HER2抗腫瘤單抗銷量單位：百萬(wàn)人民幣CAGR（13-17）38.2%61.6%3.1%19.6%來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)，IQVIA分析當(dāng)前HER2研發(fā)管線中，曲妥珠單抗競(jìng)爭(zhēng)最為激烈，共有5家公司處于臨床III期；羅氏產(chǎn)品帕妥珠單抗有望今年上市來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)HER2單抗及生物類似物在研管線時(shí)間軸曲妥珠單抗帕妥珠單抗臨床I期臨床II期臨床III期嘉和生物安科生物百奧泰海正藥業(yè)復(fù)宏漢霖海正藥業(yè)天廣實(shí)羅氏制藥曲妥珠單抗當(dāng)前國(guó)內(nèi)研發(fā)管線共5家企業(yè)處于臨床III期狀態(tài)，其中嘉和生物、復(fù)宏漢霖進(jìn)度較為靠前；海正需加快研發(fā)進(jìn)度，爭(zhēng)取首三上市，搶占市場(chǎng)先機(jī)帕托珠單抗原研廠商已申請(qǐng)上市，有望今年進(jìn)入市場(chǎng)海正藥業(yè)的帕妥珠單抗處于臨床I期，進(jìn)度較為靠前，且海正在腫瘤領(lǐng)域具有一定布局，積累了一定的專家資源和知名度，若能2021年成功上市，將與曲妥珠單抗發(fā)揮乳腺癌領(lǐng)域的協(xié)同效應(yīng)申請(qǐng)上市批準(zhǔn)上市2017年3月2017年3月2016年9月2017年3月2016年9月2018年1月2018年4月2016年3月CD20當(dāng)前CD20靶點(diǎn)抗腫瘤藥物在全球共有4個(gè)抗體上市，一代CD20代表利妥昔單抗和二代CD20代表奧比妥珠單抗均為羅氏產(chǎn)品來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析第一代CD20單抗第二代CD20單抗通用名利妥昔單抗替伊莫單抗奧法妥木單抗奧比妥珠單抗英文名RituximabIbritumomab

tiuxetanOfatumumabObinutuzumab原研產(chǎn)品原研廠家Biogen/羅氏IDEC，后被Biogen收購(gòu)Genmab羅氏上市1997200220092013銷售Biogen/羅氏Spectrum/拜耳Genmab/諾華/葛蘭素史克羅氏劑型靜脈滴注液靜脈滴注液靜脈滴注液靜脈滴注液適應(yīng)癥非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，血管炎非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴細(xì)胞性白血病慢性淋巴瘤細(xì)胞性白血病，濾泡性淋巴瘤CD20全球已上市單抗產(chǎn)品解讀利妥昔單抗:商品名為Rituxan和MabThera

(美羅華)人鼠嵌合型單克隆抗體第一代抗CD20單抗替伊莫單抗:商品名為Zevalin鼠源單抗克隆體第一代抗CD20單抗，全球首個(gè)放射性標(biāo)記的單抗奧法妥木單抗:商品名為Arzerra全人源IgG1κ型單克隆抗體奧比妥珠單抗:商品名為Gazyva/Gazyvaro人源化IgG1單克隆抗體由于美羅華面臨專利過(guò)期問(wèn)題，羅氏推出第二代抗CD20單抗目前CD20單抗在中國(guó)僅美羅華上市，17年銷量達(dá)18億人民幣；美羅華在全球CD20單抗中占據(jù)超90%市場(chǎng)，17年破72億美金2016+3%92.4%7,889.320157,583.83.6%2.0%1.5%20132.3%0.0%7,088.60.7%97.4%95.4%20142.6%7,139.94.0%20171.9%7,336.897.2%96.2%美羅華Gazyva其他2013-2017全球CD20抗腫瘤單抗銷量單位：百萬(wàn)美金CD20單抗在中國(guó)僅美羅華單品種，由2013年的9億增長(zhǎng)兩倍達(dá)到2017年的18億；美羅華單次費(fèi)用2萬(wàn)+，8個(gè)周期治療費(fèi)用近20萬(wàn)，2017年醫(yī)保談判后降價(jià)58%，大幅提升了患者支付力，未來(lái)市場(chǎng)空間將持續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大放眼國(guó)際市場(chǎng)，由于美羅華在歐洲專利2014年到期，部分生物類似物上市后導(dǎo)致利妥昔單抗整體銷量增長(zhǎng)放緩由于美羅華在世界各地專利陸續(xù)到期，2013年羅氏推出二代CD20單抗Gazyva，2017年同比增長(zhǎng)42%主要觀察2013201420171,151.820151,257.620161,561.0973.6+17%1,808.8美羅華2013-2017中國(guó)CD20抗腫瘤單抗銷量單位：百萬(wàn)人民幣CAGR（13-17）1.2%251%來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)，IQVIA分析CD20臨床管線中，利妥昔單抗為最熱門分子，其中復(fù)宏漢霖有望首先上市來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)CD20單抗及生物類似物在研管線時(shí)間軸利妥昔單抗奧比妥珠單抗臨床I期臨床II期臨床III期南京優(yōu)科/嘉和生物海正/天廣實(shí)神州細(xì)胞信達(dá)生物復(fù)宏漢霖正大天晴華蘭基因羅氏制藥當(dāng)前利妥昔單抗研發(fā)較為熱門，復(fù)宏漢霖已申請(qǐng)上市，有望成為第一家上市的利妥昔單抗企業(yè)；海正當(dāng)前處于臨床II期，緊隨信達(dá)生物與神州細(xì)胞之后羅氏原研產(chǎn)品奧比妥珠單抗目前國(guó)內(nèi)處于臨床III期，未來(lái)上市后由于價(jià)格較為昂貴，進(jìn)入醫(yī)?？赡苄暂^小，短期內(nèi)沖擊利妥昔單抗市場(chǎng)可能性較小申請(qǐng)上市批準(zhǔn)上市2016年4月2016年11月2016年6月2017年1月2016年9月2017年11月2018年4月PD-1/PD-L1抗PD-1/PD-L1藥物作為全新機(jī)制抗腫瘤療法，在多個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色，有望成為抗腫瘤革命性產(chǎn)品來(lái)源：IQVIA分析PD-1（programmeddeath1，程序化死亡分子）是免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的一種受體蛋白，它會(huì)與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的一種蛋白PD－L1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)，使癌細(xì)胞任意生長(zhǎng)。免疫檢查點(diǎn)是目前腫瘤研發(fā)最熱門靶點(diǎn)，已獲批品種包括CTLA-單抗，抗PD-1的單抗和抗PD-L1單抗，其全新機(jī)制有望成為抗腫瘤藥革命產(chǎn)品當(dāng)前抗PD-1單抗在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等多個(gè)適應(yīng)癥均有出色表現(xiàn)，部分臨床試驗(yàn)結(jié)果遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療藥物然而由于產(chǎn)品本身具有免疫原性，有可能引發(fā)自身免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物產(chǎn)生抗體，長(zhǎng)期看產(chǎn)品療效仍具有不確定性Keytruda化療病例數(shù)量154151中位無(wú)進(jìn)展生存期（月）10.36.0客觀緩解率（ORR）45%28%以轉(zhuǎn)移性高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌（TPS≥50%)為例，Keytruda作為一線用藥治療療效顯著在黑色素瘤的一線治療中，抗“PD-1+CTLA-4”>抗PD-1>抗CTLA-4Opdivo+YervoyOpdivoYervoy病例數(shù)量314316315中位無(wú)進(jìn)展生存期（月）11.56.92.9客觀緩解率（ORR）50%40%14%臨床結(jié)果作用機(jī)理PD-1/PD-L1免疫療法是針對(duì)PD-1或PD-L1設(shè)計(jì)特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1與PD-L1的識(shí)別過(guò)程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，使T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。主要觀察目前市場(chǎng)上雖僅有五個(gè)PD-1/PD-L1產(chǎn)品獲批，但其覆蓋適應(yīng)癥廣闊，為其未來(lái)開(kāi)拓市場(chǎng)空間提供了保障產(chǎn)品名通用名靶點(diǎn)廠商20142015201620172018Nivolumab納武單抗PD-1BMS黑色素瘤非小細(xì)胞肺癌二線治療；和Yervoy聯(lián)用治療黑色素瘤；晚期腎細(xì)胞癌經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤；頭頸部麟癌尿路上皮癌；微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定（MSI)或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌；肝癌二線治療和Yervoy聯(lián)合治療中高危晚期腎細(xì)胞癌一線治療Pembrolizu-mab帕博利珠單抗PD-1默沙東黑色素瘤PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）非小細(xì)胞肺癌二線治療；黑色素瘤一線治療頭頸部鱗癌；PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌一線治療（TPS≥50%）非小細(xì)胞肺癌一線治療；典型霍奇金淋巴瘤；尿路上皮癌；帶有微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定（MSI）或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤；PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%)胃癌三線治療-Atezolizumab阿特珠單抗PD-L1羅氏--尿路上皮癌；非小細(xì)胞肺癌二線治療--DurvalumabPD-L1阿斯利康/新基---尿路上皮癌無(wú)法手術(shù)切除的晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療AvelumabPD-L1輝瑞/德國(guó)默克---梅克爾細(xì)胞癥；尿路上皮癌-PD-1/PD-L1獲批適應(yīng)癥一覽來(lái)源：IQVIA分析當(dāng)前PD-1/PD-L1產(chǎn)品全球規(guī)模已達(dá)100億美金，上市四年保持持續(xù)高速增長(zhǎng)，市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大0.3%4.7%37.4%57.4%201670%326%201710,077.70.2%1,388.134.6%65.4%16.3%64.85,912.22.5%22.6%74.8%201583.7%2014ImfinziBavencioTecentriqKeytrudaOpdivo2014-2017PD-1/PD-L1全球銷量單位：百萬(wàn)美金產(chǎn)品解讀Opdivo:納武單抗全人源單抗克隆體Keytruda:帕博利珠單抗人源化單抗克隆體美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)PD-1抗體，2017年首先獲批轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療Tecentriq:阿特珠單抗Fc區(qū)改造的人源化單克隆抗體全球第一個(gè)上市的PD-L1抑制劑Bavencio：Avelumab全人源IgG1-γ型單克隆抗體Imfinze：DurvalumabIgG1-κ型單克隆抗體Opdivo與Keytruda

2014年上市后，僅3個(gè)完整年其合計(jì)銷量已近90億美元，且保持高速增長(zhǎng)；Opdivo雖暫時(shí)市場(chǎng)份額領(lǐng)先于Keytruda，然而Keytruda2017年全球首先獲批轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療適應(yīng)癥，其市場(chǎng)規(guī)模2017年出現(xiàn)了大幅增長(zhǎng)主要觀察來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)，IQVIA分析2018年或成為國(guó)內(nèi)抗PD-1/PD-L1單抗上市元年，多家廠商提交上市申請(qǐng)，市場(chǎng)潛力亟待釋放來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)PD-1/PD-L1單抗及生物類似物在研管線時(shí)間軸PD-1單抗麗珠集團(tuán)譽(yù)衡/藥明康德諾華制藥百濟(jì)神州恒瑞醫(yī)藥信達(dá)生物嘉和生物百奧泰君實(shí)生物默沙東制藥BMSPD-1進(jìn)口品種目前市場(chǎng)上進(jìn)度最快的為BMS的Opdivo，已于2017年11月申請(qǐng)上市；默沙東抗PD-1單抗Keytruda國(guó)內(nèi)上市申請(qǐng)也于2018年2月提交國(guó)內(nèi)在研品種中，信達(dá)生物、君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥已提交上市申請(qǐng)，將成為第一批國(guó)內(nèi)PD-1單抗企業(yè)；百濟(jì)神州有望快速跟進(jìn)PD-L1進(jìn)口品種阿斯利康的德瓦魯單抗處于前列，國(guó)產(chǎn)康寧杰瑞的KN035處于臨床III期；羅氏的阿特珠單抗緊隨其后；臨床I期臨床II期臨床III期申請(qǐng)上市批準(zhǔn)上市2018年2月2018年3月2018年4月2018年4月2017年10月2017年11月江蘇恒瑞基石/拓石默克/輝瑞丘以思羅氏制藥康寧杰瑞/思路迪阿斯利康正大天晴PD-L1單抗2017年3月2017年4月2017年11月2017年2月2017年5月2017年7月2018年1月2018年4月2018年1月2017年10月2017年5月2017年10月2018年3月EGFR來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)當(dāng)前EGFR在全球已有4個(gè)產(chǎn)品上市，其中愛(ài)必妥為全球第一上市的EGFR抗體藥物通用名西妥昔單抗帕尼單抗尼妥珠單抗耐西妥珠單抗英文名CetuximabPanitumumabNimotuzumabNecitumumab原研產(chǎn)品原研廠家ImClone安進(jìn)百泰生物禮來(lái)上市2004200620092015銷售BMS/默克安進(jìn)/武田醫(yī)藥百泰生物禮來(lái)劑型靜脈滴注液靜脈滴注液靜脈滴注液靜脈滴注液適應(yīng)癥結(jié)腸直腸癌，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，頭頸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III/IV期鼻咽癌轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌EGFR全球已上市單抗產(chǎn)品解讀西妥昔單抗:商品名為Erbitux

(愛(ài)必妥)人鼠嵌合型單抗克隆體帕尼單抗:商品名為Vectibix全人源IgG2κ型單抗克隆體尼妥珠單抗:商品名為泰欣生我國(guó)第一個(gè)用于治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物耐西妥珠單抗:商品名為Portrazza需與吉西他濱和順鉑聯(lián)合用藥我國(guó)EGFR單抗市場(chǎng)由愛(ài)必妥和泰欣生兩個(gè)產(chǎn)品構(gòu)成，17年愛(ài)必妥占據(jù)60%份額，與其全球市場(chǎng)份額相近20142,354.91.3%26.1%72.2%0%20172,261.71.5%34.6%63.1%20152,225.81.8%29.0%69.0%20132,243.924.6%73.3%20162,274.91.6%31.1%66.4%其他泰欣生Vectibix愛(ài)必妥2013-2017全球EGFR抗腫瘤單抗銷量單位：百萬(wàn)美金我國(guó)EGFR單抗市場(chǎng)中，愛(ài)必妥市場(chǎng)份額2017年達(dá)61%，然而2017年醫(yī)保談判失利，并面臨2017年專利過(guò)期問(wèn)題，為其未來(lái)銷量的進(jìn)一步拓展帶來(lái)重重阻力泰欣生作為我國(guó)唯一一個(gè)獲批鼻咽癌適應(yīng)癥的靶向藥物，新一輪談判后藥品價(jià)格由2378元/支下降至1700元/支；目前正在進(jìn)行食管麟癌，宮頸鱗癌，胰腺癌等新適應(yīng)癥臨床III期試驗(yàn)，隨著適應(yīng)癥進(jìn)一步擴(kuò)大，可帶動(dòng)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)全面放量由于帕尼單抗相比愛(ài)必妥具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，其上市后逐漸吞噬愛(ài)必妥市場(chǎng)份額主要觀察2014464.62013504.544.9%55.1%38.9%61.1%53.4%+4%2017580.558.4%41.6%46.6%2016534.02015524.845.9%54.1%愛(ài)必妥泰欣生2013-2017中國(guó)EGFR抗腫瘤單抗銷量單位：百萬(wàn)人民幣CAGR（13-17）-2.7%9.1%-3.4%11.1%CAGR（13-17）-0.6%6.8%來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)，IQVIA分析當(dāng)前我國(guó)EGFR研發(fā)管線主要熱度集中于西妥昔單抗，科倫藥業(yè)與張江生物有望率先上市來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)EGFR單抗及生物類似物在研管線時(shí)間軸臨床I期臨床II期臨床III期神州細(xì)胞三生國(guó)健上海景峰佛山安普澤Mabtech（張江生物）科倫藥業(yè)寶船生物西妥昔單抗目前6家國(guó)內(nèi)廠商處于臨床研究狀態(tài)，其中科倫生物和張江生物旗下的Mabtech處于臨床III期，有望成為第一批上市的公司由于西妥昔單抗研發(fā)成本高，市場(chǎng)較小，國(guó)外企業(yè)對(duì)于西妥昔單抗熱情度較低，目前全球尚無(wú)西妥昔單抗仿制藥上市上海景峰醫(yī)藥與復(fù)宏翰霖于2016年7月簽署批件轉(zhuǎn)讓協(xié)議，獲得EGFR人鼠嵌合單克隆抗體在中國(guó)的批件，包括轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌雙適應(yīng)癥申請(qǐng)上市批準(zhǔn)上市帕尼單抗2014年9月西妥昔單抗2017年1月2017年9月2017年8月2017年7月2017年9月未公示VEGF/VEGFR貝伐單抗和雷莫蘆單抗作為VEGF/VEGFR靶點(diǎn)內(nèi)獨(dú)有的兩個(gè)單抗藥物，主要適應(yīng)癥包括結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；IQVIA分析通用名貝伐單抗雷莫蘆單抗英文名BevacizumabRamucirumab原研產(chǎn)品原研廠家羅氏禮來(lái)靶點(diǎn)VEGFVEGFR-2上市20042014銷售羅氏禮來(lái)劑型靜脈滴注液靜脈滴注液適應(yīng)癥晚期直腸癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，侵襲性腦瘤，非小細(xì)胞肺癌，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌晚期胃癌，胃食管連接部腺癌，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌VEGF/VEGFR全球已上市單抗產(chǎn)品解讀貝伐單抗:商品名為Avastin

(安維汀)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的全球首個(gè)VEGF抑制劑治療晚期直腸癌的一線藥物雷莫蘆單抗:商品名為Cyramza

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一VEGFR-2靶向單克隆抗體藥物VEGF單抗在中國(guó)僅Avastin上市，17年銷量近10億人民幣；其全球銷量超6億美金，在同類靶點(diǎn)產(chǎn)品中占據(jù)80%份額1.4%+6%20178,033.310.8%9.8%79.4%20167,924.79.2%8.2%82.6%20157,456.96.7%5.9%87.4%20146,731.52.4%1.2%96.4%20136,266.398.6%其他CyramzaAvastin全球VEGF/VEGFR抗腫瘤單抗銷量(2013-2017,單位：百萬(wàn)美金)當(dāng)前中國(guó)VEGF/VEGFR靶點(diǎn)單抗中僅Avastin單產(chǎn)品上市，2017年同比銷量增長(zhǎng)41%；2017年36種藥品醫(yī)保談判結(jié)果針對(duì)Avastin的“晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌”適應(yīng)癥執(zhí)行新支付標(biāo)準(zhǔn)，由5900元/支降價(jià)至1998元/支，未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模有望進(jìn)一步擴(kuò)大全球范圍來(lái)看，Avastin銷售額基本保持穩(wěn)定，Cyramza2014年上市后憑借其獨(dú)特機(jī)制迅速擴(kuò)大其市場(chǎng)份額，2017年其市場(chǎng)份額已達(dá)10%；然而PD-1產(chǎn)品Opdivo和Keytruda銷量較為強(qiáng)勢(shì)，VEGF/VEGFR產(chǎn)品銷量總體增速較緩主要觀察2016982.6+25%2017694.02015539.02014459.32013400.9Avastin中國(guó)VEGF/VEGFR抗腫瘤單抗銷量(2013-2017,單位：百萬(wàn)人民幣)CAGR（13-17）116.5%1.0%77.4%來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)，IQVIA分析當(dāng)前國(guó)內(nèi)共9家企業(yè)處于貝伐珠單抗臨床III期階段，競(jìng)爭(zhēng)格外激烈；雷莫蘆單抗目前僅原研廠商處于臨床階段來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)VEFG/VEGFR單抗及生物類似物在研管線時(shí)間軸貝伐珠單抗雷莫蘆單抗臨床I期臨床II期臨床III期恒瑞醫(yī)藥百奧泰嘉和生物貝達(dá)生物信達(dá)生物復(fù)宏漢霖東曜藥業(yè)齊魯制藥山東博安生物禮來(lái)制藥貝伐珠單抗研發(fā)管線格外競(jìng)爭(zhēng)激烈，原研產(chǎn)品專利將在2019年到期；目前國(guó)內(nèi)9家企業(yè)進(jìn)入臨床三期貝伐珠單抗在國(guó)際市場(chǎng)研發(fā)管線較熱，其仿制藥已在俄羅斯、阿根廷、印度等國(guó)上市，BI、輝瑞等多家藥企處于臨床III期階段雷莫蘆單抗目前僅1家原研廠商處于臨床階段申請(qǐng)上市批準(zhǔn)上市2017年3月2016年12月2017年8月2017年4月2017年10月2016年12月2016年11月2016年9月2017年3月2017年6月風(fēng)濕免疫領(lǐng)域我國(guó)風(fēng)濕免疫領(lǐng)域2017年銷售額約67億元，然而整體市場(chǎng)仍由化藥主導(dǎo)，生物藥占比僅17%，相比全球仍存在較大差距來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)風(fēng)濕免疫生物藥vs非生物藥（2013-2017，億人民幣）+12%20176783%17%20166182%18%20155483%17%20144982%18%20134282%18%全球風(fēng)濕免疫生物藥vs非生物藥（2013-2017，億美金）55838%62%74231%2017+10%30%813201670%69%201565932%68%201463336%64%2013生物藥非生物藥生物藥非生物藥CAGR（13-17）CAGR（13-17）10.9%12.6%13.5%3.2%中國(guó)風(fēng)濕免疫領(lǐng)域過(guò)去五年藥品銷售額增速達(dá)12%，超過(guò)全球10%平均水平，風(fēng)濕免疫市場(chǎng)發(fā)展迅速，前景廣闊在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域中，生物藥占比過(guò)去五年保持在17-18%，增速僅11%，低于化藥增速；主要問(wèn)題來(lái)自于生物藥價(jià)格較高，且風(fēng)濕科醫(yī)生多集中在高線城市，隨著未來(lái)支付問(wèn)題和醫(yī)生專業(yè)性問(wèn)題得到解決，這一比例將進(jìn)一步提升主要觀察在風(fēng)濕免疫生物藥中，融合蛋白類產(chǎn)品領(lǐng)跑，單抗藥物僅占不到三成，與全球風(fēng)濕免疫生物藥市場(chǎng)形成強(qiáng)烈反差中國(guó)風(fēng)濕免疫各生物藥份額（2013-2017，億人民幣）全球風(fēng)濕免疫各生物藥份額（2013-2017，億美金）971%29%201491172%28%2015+11%30%20171271%29%201669%31%2013870%融合蛋白類單抗類73%201651428%72%201544830%70%201440630%69%201334531%69%+13%201757227%CAGR（13-17）9.7%11.4%單抗類融合蛋白類其他15.0%10.0%-5.2%CAGR（13-17）中國(guó)風(fēng)濕免疫市場(chǎng)中，單抗類藥物占比僅29%，相比全球73%的市場(chǎng)份額仍具有顯著差距由于我國(guó)單抗類產(chǎn)品價(jià)格較高，上市時(shí)間較晚，風(fēng)濕免疫單抗市場(chǎng)仍處于起步階段；未來(lái)隨著更多仿制藥加入，患者支付力提升，單抗類產(chǎn)品將出現(xiàn)明顯增長(zhǎng)主要觀察來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)我國(guó)風(fēng)濕免疫生物制劑產(chǎn)品中，益賽普由于具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，持續(xù)多年領(lǐng)跑整個(gè)市場(chǎng)來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)靶點(diǎn)產(chǎn)品名/通用名廠商上市時(shí)間TNF-α益賽普（腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）中信國(guó)建2005類克（英夫利西單抗）強(qiáng)生2007強(qiáng)克（腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）賽金2012修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）艾伯維2010恩利（依那西普）輝瑞2010安佰諾（腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）浙江海正2015IL-6雅美羅（托珠單抗）羅氏201321%2%64%62%20177%1%3%201660%22%4%3%3%21%4%1,1661%4%5%3%5%4%1,07820159410%益賽普雅美羅類克恩利強(qiáng)克修美樂(lè)安佰諾中國(guó)風(fēng)濕領(lǐng)域生物產(chǎn)品銷售額（2015-2017百萬(wàn)人民幣）中國(guó)風(fēng)濕免疫生物制劑產(chǎn)品概況縱觀全球風(fēng)濕免疫市場(chǎng)，修美樂(lè)、恩利、類克常年位居前三，占據(jù)80%市場(chǎng)份額靶點(diǎn)產(chǎn)品名/通用名廠商最早上市時(shí)間TNF-α修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）艾伯維2002恩利（依那西普）輝瑞1998類克（英夫利西單抗）強(qiáng)生1998欣普尼（戈利木單抗）強(qiáng)生2009Cimzia（塞妥珠單抗）UCB2008IL-6雅美羅（托珠單抗）羅氏2005Kevzara（SARILUMAB）再生元/賽諾菲2017CTLA-4，CD28Orencia（阿巴西普）BMS200623%41%201544,7944%4%201743%1%4%2%4%51,4504%4%5%4%15%21%5%5%5%17%20164%5%20%25%38%57,167其他修美樂(lè)CimziaOrencia雅美羅欣普尼恩利類克全球風(fēng)濕領(lǐng)域生物產(chǎn)品銷售額（2015-2017百萬(wàn)美金）全球風(fēng)濕免疫主要生物制劑產(chǎn)品概況來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)從TNF-α研發(fā)管線上看，海正在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域布局具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，在阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗中均走在前列來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)TNF-α單抗及生物類似物在研管線時(shí)間軸阿達(dá)木單抗英夫利西單抗融合蛋白臨床I期臨床II期臨床III期通化東寶百奧泰信達(dá)生物沈陽(yáng)三生江蘇眾合珠海麗珠復(fù)宏漢霖浙江海正嘉和生物浙江海正百邁博成都金凱蘇州金盟齊魯制藥復(fù)旦張江戈利木單抗強(qiáng)生制藥

（原研）阿達(dá)木單抗研發(fā)管線競(jìng)爭(zhēng)激烈，目前5家企業(yè)進(jìn)入臨床三期，海正需確保臨床進(jìn)度，搶占市場(chǎng)先機(jī)英夫利西單抗中僅海正與嘉和生物處于臨床三期，為海正產(chǎn)品上市提供了絕佳的市場(chǎng)機(jī)遇融合蛋白共有4家企業(yè)在研，其中齊魯制藥走在最前戈利木單抗原研產(chǎn)品欣普尼已于2018年1月獲批上市，成為目前國(guó)內(nèi)首個(gè)每月注射一次的單抗，然而參考戈利木單抗全球份額，我們預(yù)測(cè)其上市后難以動(dòng)搖融合蛋白目前在中國(guó)的臨床地位申請(qǐng)上市批準(zhǔn)上市2016年4月2016年5月2016年8月2016年9月2017年11月相比TNF-α，其他風(fēng)濕免疫生物制劑研發(fā)熱度較低，海正在IL-6研發(fā)管線中處于前列來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)其他風(fēng)濕免疫生物制劑在研管線時(shí)間軸IL-6阿巴西普臨床I期臨床II期臨床III期嘉和生物海正藥業(yè)藥明利康BMS（原研）/先聲藥業(yè)批準(zhǔn)上市白介素-6研發(fā)管線中目前三家廠商處于臨床1期階段，其中藥明利康為藥明康德與Medimmune（阿斯利康子公司）的合資公司，Medimmune在生物藥創(chuàng)新領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位阿巴西普原研廠商BMS與先聲藥業(yè)合作負(fù)責(zé)產(chǎn)品的臨床和上市工作，先聲藥業(yè)憑借其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)與投入，可推動(dòng)未來(lái)阿巴西普在中國(guó)的開(kāi)發(fā)拓展榮昌生物的“泰愛(ài)”為國(guó)家“十一五”、“十二五”專項(xiàng)支持項(xiàng)目，目前處于臨床三期，通過(guò)抑制BLyS和APRIL這兩個(gè)生物活性分子，阻斷B淋巴細(xì)胞的增生和T淋巴細(xì)胞的成熟，達(dá)到治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的目的重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體-抗體融合蛋白榮昌生物從國(guó)際研發(fā)管線上看，近期內(nèi)可能上市的新生物藥較少，傳統(tǒng)一線生物藥的治療地位難以撼動(dòng)傳統(tǒng)DMARDs一線生物藥二線生物藥甲氨喋呤（MTX）MTX+LFN/SSZ/PDNTNF-α融合蛋白阿達(dá)木單抗英夫利西單抗塞妥珠單抗戈利木單抗托珠單抗阿巴西普類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方案示意圖Olokizumab依那西普生物類似物阿達(dá)木單抗生物類似物英夫利西單抗生物類似物

一線生物藥類似物仍為目前國(guó)際風(fēng)濕免疫研發(fā)管線主體，隨著未來(lái)更多生物類似物上市，三大一線生物藥的市場(chǎng)規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大

Olokizumab（IL-6)為當(dāng)前國(guó)際研發(fā)管線上處于臨床III期的唯一新生物藥，由俄羅斯制藥企業(yè)R-Pharm研發(fā)Secukinumab為全球首個(gè)獲批上市的IL-17單抗，于2015年上市，已獲批銀屑病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，類風(fēng)關(guān)適應(yīng)癥于臨床III期暫停Secukinumab來(lái)源：IQVIA分析糖尿病領(lǐng)域全球糖尿病領(lǐng)域高速增長(zhǎng)，2017年我國(guó)糖尿病市場(chǎng)銷售額近290億元，胰島素市場(chǎng)份額近半數(shù)，與全球水平相近來(lái)源：Midas數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)糖尿病市場(chǎng)胰島素vs非胰島素

（2013-2017，億人民幣）201318754%46%+12%201728954%46%201626654%46%201524054%46%201421554%46%全球糖尿病市場(chǎng)胰島素vs非胰島素（2013-2017，億美金）53%52%48%47%51%52%49%48%51%49%20179172016840201575920146712013569+13%非胰島素胰島素胰島素非胰島素CAGR（13-17）CAGR（13-17）11.4%11.7%10.9%14.5%中國(guó)糖尿病領(lǐng)域過(guò)去五年藥品銷售額增速達(dá)12%，與全球水平相當(dāng)，糖尿病市場(chǎng)整體發(fā)展迅速我國(guó)胰島素使用比例約占46%，與全球水平48%相近，胰島素和非胰島素均顯示出良好發(fā)展態(tài)勢(shì)主要觀察2017年版II型糖尿病防治指南發(fā)布，胰島素的臨床使用地位得到提升，升級(jí)為二線用藥來(lái)源：《2017年版中國(guó)II型糖尿病防治指南》；IQVIA分析2017版糖尿病防治指南中的降糖路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c)≥7.0%則進(jìn)入下一步治療生活方式干預(yù)單藥治療二聯(lián)治療三聯(lián)治療胰島素多次注射二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+注射類口服類胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/二肽基肽酶IV抑制劑/噻唑烷二酮類/鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑胰島素(1-2次/d)/GLP-1激動(dòng)劑上述不同作用機(jī)制的兩種藥物基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素每日多次預(yù)混胰島素胰島素由此前的三線用藥升級(jí)為二線用藥，對(duì)此前指南中的二線藥物帶來(lái)沖擊，有利于注射類胰島素的推廣使用胰島素按發(fā)展歷程歷經(jīng)四代，當(dāng)前中國(guó)和全球均以三代胰島素為主，發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁8,6672%57%42%+11%10,95928%201513,3542%70%2%67%2017201331%2%20169,83534%64%2%12,177201461%38%一代胰島素二代胰島素三代胰島素+11%35,3600.1%85%0.1%39,153201317%0.1%0.1%0.1%201583%1%12%201413%29,00885%2%14%0.4%86%20170.1%12%41,28384%20165%43,891一代胰島素四代胰島素二代胰島素三代胰島素代次類型特點(diǎn)第一代動(dòng)物源從豬和牛的胰腺中提取，動(dòng)物源胰島素易產(chǎn)生抗體第二代重組人胰島素結(jié)構(gòu)與人體自身分泌的胰島素相同，通過(guò)重組DNA的方法制造出高純度的合成人胰島素；然而達(dá)到峰值慢，存在可能的低血糖風(fēng)險(xiǎn)第三代重組胰島素類似物與人胰島素相比，在起效時(shí)間、峰值作用、作用持續(xù)時(shí)間上，類似物更接近生物性胰島素的分泌，有效減少低血糖發(fā)生率第四代超長(zhǎng)效胰島素超長(zhǎng)作用時(shí)間，2-3天在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)而不產(chǎn)生蓄積中國(guó)一至三代胰島素市場(chǎng)份額（2013-2017，百萬(wàn)人民幣）全球一至四代胰島素市場(chǎng)份額（2013-2017，百萬(wàn)美金）CAGR（13-17）11.7%0.