DB32T-藥品生產(chǎn)用透明包裝固體物料快速鑒別 拉曼光譜法

目??次目??次 I前??言 II引??言 III1范圍 12規(guī)范性引用文件 13術(shù)語和定義 14原理 15儀器設(shè)備 26適用物料 27物料譜圖庫建立 38鑒別方法建立 49物料快速鑒別 510鑒別方法更新 6附錄A(資料性附錄) 7前??言本文件按照GB/T1.1-2020給出的規(guī)則起草。本文件由正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司提出。本文件由江蘇省醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會歸口。本文件起草單位：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司。本文件主要起草人：姚泳、邢兵、魯栓栓、王秦龍、王曉暉、孫彥昆。引??言目前拉曼光譜儀在制藥行業(yè)的應(yīng)用無相關(guān)法規(guī)規(guī)定或操作指南指導(dǎo)。制定此文件可規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化制藥企業(yè)使用拉曼光譜儀進行藥物定性分析流程。使用單位在譜圖庫建立、方法驗證、定性鑒別等方面有據(jù)可依。本文件填補了行業(yè)空白，減少業(yè)界同仁在使用過程中的摸索成本。使用拉曼光譜儀進行藥用物料快速無損鑒別，減少藥用物料鑒別時間、人力、資金成本，為企業(yè)降本增效。規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化儀器在制藥行業(yè)的使用流程，對于保證藥品質(zhì)量和用藥安全具有積極的現(xiàn)實意義。藥品生產(chǎn)用透明包裝固體物料快速鑒別拉曼光譜法范圍本文件規(guī)定拉曼光譜法進行藥品生產(chǎn)用固體物料快速鑒別的術(shù)語和定義、方法和原理、參比譜圖庫和方法的建立。本文件適用于藥品生產(chǎn)用透明包裝固體物料的快速定性鑒別，不適用于定量分析。規(guī)范性引用文件下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的，凡是注日期的引用文件，僅所注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T13966-2013分析儀器術(shù)語GB/T40219-2021拉曼光譜儀通用規(guī)范《中國藥典》（2020版）0421拉曼光譜法術(shù)語和定義參比譜圖Standardspectrum采集經(jīng)法定方法鑒別確認后物料的拉曼光譜，并進行準(zhǔn)確性驗證，上述光譜可作為參比譜圖使用。在缺乏法定方法時，可以采集經(jīng)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)鑒別合格的物料譜圖。參比譜圖庫Spectralreferencelibrary收錄所有物料參比譜圖的譜圖庫。匹配度Matchingdegree物料譜圖與參比譜圖或不同物料譜圖間的匹配程度。原理當(dāng)一束頻率為ωi的單色光照射到樣品上后，分子使入射光發(fā)生散射。大部分光只是改變光的傳播方向，從而發(fā)生散射，而穿過分子的透射光的頻率仍與入射光的頻率相同，此時，這種散射稱為瑞利散射；還有一種散射光，它約占總散射光強度的10-6～10-10，該散射光不僅傳播方向發(fā)生改變，且該散射光的頻率也發(fā)生改變，從而不同于激發(fā)光（入射光）的頻率，因此稱該散射光為拉曼散射。在拉曼散射中，散射光頻率相對入射光頻率減少的稱之為斯托克斯散射，與此相反頻率增加的散射稱為反斯托克斯散射，斯托克斯散射通常要比反斯托克斯散射強得多，拉曼光譜儀通常大多測定的是斯托克斯散射，也統(tǒng)稱為拉曼散射。圖1拉曼散射及瑞利散射過程示意圖散射光與入射光之間的頻率差Δω稱為拉曼位移，拉曼位移與入射光頻率無關(guān)，它只與散射分子本身的結(jié)構(gòu)有關(guān)。拉曼光譜可提供樣品分子中官能團的信息，所以可用于鑒別試驗和結(jié)構(gòu)解析。在相同的測定條件下，繪制供試品與對照品的拉曼光譜并進行比對，若相同，除立體異構(gòu)體外，即可鑒別為同一化合物這是拉曼光譜可以作為分子結(jié)構(gòu)定性分析的依據(jù)。拉曼光譜技術(shù)是一種快速無損的分析技術(shù)，可在分子水平上提供物質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息，分析物質(zhì)的指紋性強、信息豐富、所需樣品量少、制樣簡單。可對多種化學(xué)或生物樣品進行分析鑒定。儀器設(shè)備適用本文件的儀器應(yīng)為便攜式拉曼光譜儀，具體要求參照拉曼光譜儀通用規(guī)范GB/T40219-2021。儀器應(yīng)具備符合行業(yè)要求的算法，例如主成分分析（PCA）、判斷分析（線性或多階）、SIMCA等化學(xué)計量學(xué)法或其他光譜庫方法；儀器軟件應(yīng)具備符合GMP數(shù)據(jù)管理要求的軟件系統(tǒng)，例如三級權(quán)限、審計追蹤等功能。適用物料適用本文件快速鑒別的藥品生產(chǎn)用固體物料包裝應(yīng)透明、物料質(zhì)地細密均勻，不適用于顆粒狀物料。拉曼光譜對非極性共價鍵特別靈敏，更容易鑒別某些芳香族化合物，具體適用物料類別見表1。表1拉曼鑒別適用物料類別表適用程度類別最為適用固體API（化學(xué)藥）、糖類、淀粉類、高分子、多原子無機鹽類普通適用可能產(chǎn)生熒光干擾的物質(zhì)，如檸檬黃等色素、部分硅酸鹽類部分長鏈脂肪族、蛋白等大分子化合物拉曼響應(yīng)弱，需要較長時間測試難以適用暗黑色、深色物質(zhì)（熱效應(yīng)、熒光效應(yīng)）不適用不含共價鍵的單金屬鹽類：如氯化鈉、氯化鉀、氯化氫、碘化鉀、氟化氫、溴化氫等，金屬合金類物料譜圖庫建立建庫在儀器上新建物料譜圖庫，所有采集的物料譜圖將添加至本譜圖庫中。注：根據(jù)不同品牌儀器操作不同，建庫順序、建庫方法可能會有所不同。儀器校正拉曼光譜儀的校正及參數(shù)設(shè)置應(yīng)遵守儀器操作手冊規(guī)定。使用儀器供應(yīng)商提供的拉曼位移標(biāo)準(zhǔn)參考物質(zhì)進行定期校正以確認拉曼位移的準(zhǔn)確性。采用匹配度判定鑒別結(jié)果，鑒別匹配度最低宜設(shè)置為0.95，在實際運行中根據(jù)供應(yīng)商推薦參數(shù)或?qū)嶋H測試匹配度動態(tài)調(diào)整，以防差錯和混淆。采用P值判定，應(yīng)設(shè)置P≥0.05。如采用其他判定方式，應(yīng)結(jié)合實際使用需求設(shè)置相關(guān)判定參數(shù)。樣品準(zhǔn)備待測物料選擇已檢驗放行且鑒別結(jié)果與法定方法鑒別結(jié)果一致的物料進行測試。打開待測物料外包裝至內(nèi)層包裝為透明聚乙烯袋或玻璃，保持物料內(nèi)包裝透明、表面平整無褶皺、無間隙，物料緊實無空隙、質(zhì)地緊密。測試前準(zhǔn)備所有參比譜圖采集及驗證、方法驗證、鑒別操作時均應(yīng)保持儀器激光探頭緊貼物料包裝表面，物料和包裝之間應(yīng)無空隙，采集或鑒別測試過程中保持儀器靜止，避免移動。參比譜圖采集使用參比譜圖采集模式，將拉曼光譜儀激光探頭緊密接觸物料內(nèi)包裝后開始采集，采集過程儀器保持靜止，避免移動，采集完成后將譜圖添加到7.1新建的譜圖庫中。參比譜圖準(zhǔn)確性驗證驗證批次選擇驗證批次物料選擇應(yīng)滿足以下要求：使用鑒別模式選擇已采集的參比譜圖對相同待測物料進行鑒別驗證5次；有不同廠家物料需對每個廠家物料進行確認，每個廠家至少進行鑒別驗證3次；有不同批次的物料需對不同批次（建議3批）物料進行驗證，每批至少進行鑒別驗證2次；有同一物料不同型號（指同一物料不同物理指標(biāo)，如粒度、黏度等）的物料，每個型號至少進行鑒別驗證3次。準(zhǔn)確性驗證結(jié)果判定：參比譜圖準(zhǔn)確性驗證時每次鑒別驗證均一次通過，表明該參比譜圖采集成功；如出現(xiàn)某一次或者多次不通過的情況，需排除操作不當(dāng)因素后重新采集或調(diào)整參數(shù)后重新采集參比譜圖并進行參比譜圖準(zhǔn)確性驗證；且應(yīng)保證參比譜圖采集、參比譜圖準(zhǔn)確性驗證、方法驗證全部過程參數(shù)一致。如不同廠家之間每次測試均不通過，應(yīng)針對不同廠家分別建立方法。如同一物料不同型號每件測試均不通過，應(yīng)針對不同型號分別建立方法。同一物料不同型號圖譜一致的，不建議單獨采用拉曼光譜法進行此物料的鑒別。參比譜圖庫建立按上述7.3-7.6方法進行其他物料參比譜圖的采集及確認。新建參比譜圖庫，將所有通過參比譜圖準(zhǔn)確性驗證的物料的參比譜圖添加至參比譜圖庫，參比譜圖庫中任意兩物料之間匹配度均不超過0.95。采用其他算法的儀器宜針對企業(yè)自身使用需求設(shè)置參數(shù)。鑒別方法建立相似物料選擇使用鑒別模式，在參比譜圖庫中選擇待測物料譜圖后開始鑒別測試，在鑒別結(jié)果中查看與待測物料最相似（匹配度越大，表明越相似）的兩個物料Y、Z，并對選擇的兩種物料Y、Z進行評估。不同儀器有其他相似物料查找功能也可以使用其他查找功能。鑒別測試方法驗證拉曼光譜儀校正按7.2進行儀器使用前校正。供試品準(zhǔn)備按7.3準(zhǔn)備所有供試品。專屬性驗證使用鑒別模式在參比譜圖庫中選擇待測物料X譜圖，分別鑒別X物料，相似物料Y、Z。X物料鑒別測試三批，每批三件，鑒別結(jié)果均應(yīng)通過。Y、Z物料至少測試一批，每批三件，鑒別結(jié)果均應(yīng)失敗?？煽啃则炞C可靠性是用來考察所建立方法是否會受到樣品的變異因素的影響，例如樣本測量位置和角度、送樣的變更（例如不同的包裝袋或容器）等?？煽啃则炞C1：重復(fù)性測試打開待測物料外包裝，將拉曼光譜儀激光探頭對準(zhǔn)待測物料，保持探頭緊貼于內(nèi)包裝上測試。分別選取待測物料包裝的如圖2所示的物料頂部A、B、C、D四個位置進行重復(fù)測試，均應(yīng)通過。頂部AB頂部ABDCDC底部底部圖2可靠性驗證2：穩(wěn)定性測試在待測物料包裝上增加一層透明聚乙烯袋，進行測試，鑒別應(yīng)通過。在相似物料Y包裝上增加一層透明聚乙烯袋，進行測試，鑒別應(yīng)失敗。如某一物料在快速鑒別過程中會存在包裝容器改變的情況，需在可靠性測試中增加可能使用的包裝容器（如玻璃瓶，塑料瓶等）的測試。用上述操作驗證X物料鑒別方法，結(jié)果表明X物料參比譜圖準(zhǔn)確，X物料鑒別具有專一性、可靠性，進一步說明本文件建立的鑒別方法準(zhǔn)確、可靠。按上述操作完成參比譜圖庫中所有物料的方法驗證。物料快速鑒別儀器校正按7.2操作進行儀器校正。供試品準(zhǔn)備打開待檢物料外包裝至內(nèi)層包裝為透明聚乙烯袋或玻璃瓶，保持物料內(nèi)包裝透明，表面平整無褶皺，無間隙，物料緊實無空隙，質(zhì)地緊密。使用鑒別模式下選擇需鑒別的物料方法，按7.4操作進行測試，可快速完成物料鑒別。鑒別報告鑒別報告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：儀器校正信息；物料名稱、批號、編號；方法、試驗人員、日期；物料的拉曼光譜圖；判別依據(jù)及結(jié)果（如統(tǒng)計學(xué)P值、匹配度或其他算法結(jié)果）。鑒別方法更新更新要求以下情況企業(yè)需評估是否更新鑒別方法：企業(yè)新增生產(chǎn)用物料；依據(jù)7~8操作進行。企業(yè)新增物料供應(yīng)商；依據(jù)7.6操作進行。物料供應(yīng)商更改包裝形式或變更生產(chǎn)工藝，導(dǎo)致快速鑒別失敗的情況。依據(jù)7~8操作進行。更新方法參比譜圖采集按7.5操作進行參比譜圖采集。參