醫(yī)學(xué)教程 霍勇動脈粥樣硬化血栓形成強化抗血小板治療新觀念

動脈粥樣硬化血栓形成強化抗血小板治療

新觀念北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科霍勇一過性缺血發(fā)作缺血性中風(fēng)心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死動脈粥樣硬化血栓形成(ATHEROTHROMBOSIS)動脈粥樣硬化血栓形成突發(fā)性

不易預(yù)測

嚴(yán)重性機制上的一致性—血小板啟動血栓形成有缺血性事件史的病人事件再發(fā)的風(fēng)險升高*猝死的定義是記錄到的1小時內(nèi)的死亡，死因是冠心病(CHD);?僅包括致死性MI及其它CHD死亡;不包括非致死性MI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol

1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.比普通人群的風(fēng)險升高心肌梗死中風(fēng)5–7倍(包括死亡)33–4倍

(包括TIA)12–3倍(包括心絞痛和猝死*)19倍24倍(僅包括致死性MI和其它CHD死亡?)42–3倍(包括TIA)2缺血性中風(fēng)心肌梗死周圍動脈疾病需要進(jìn)行更加有效的二級預(yù)防！動脈粥樣硬化血栓形成的干預(yù)改變生活方式戒煙運動健康飲食抗高血壓藥物調(diào)脂藥物抗血小板治療抗血小板藥物的作用機制及分類花生四烯酸代謝途徑抑制劑環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林、消炎痛TXA2受體拮抗劑血小板膜受體拮抗劑纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）抑制劑：abciximab、eptifibatideADP受體拮抗劑：噻氯匹啶、氯吡格雷凝血酶受體抑制劑：肝素、水蛭素磷酸二酯酶抑制劑：潘生丁、西洛他唑阿司匹林治療的問題胃腸道反應(yīng)：與抑制PGI2生成，降低其對胃粘膜的保護(hù)作用有關(guān)阿司匹林哮喘：口服阿司匹林或其他非甾體抗炎藥所導(dǎo)致的哮喘或鼻炎發(fā)作阿司匹林抵抗:臨床：阿司匹林不能防止部分患者發(fā)生血栓事件實驗室：阿司匹林對血小板一種或多種功能無明顯影響阿司匹林抵抗：現(xiàn)象心衰患者中阿司匹林抵抗發(fā)生率56%（DavidCS,2002）穩(wěn)定性心絞痛患者阿司匹林抵抗發(fā)生率29.2%（GumPA,2001）急性心梗患者阿司匹林抵抗發(fā)生率35-40%（KjellA,2003）阿司匹林抵抗：預(yù)后5529例患者HOPESTUDY亞群，測定尿中TXB2的水平，濃度較高提示阿司匹林對COX抑制作用差。心梗、腦卒中以及心血管死亡聯(lián)合終點的風(fēng)險在最高四分位者是最低四分位者1.8倍，心梗風(fēng)險為2倍，心血管死亡風(fēng)險3.5倍（JohnWE，2002）穩(wěn)定性心血管病患者326例，ADP和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率作為阿司匹林敏感性的指標(biāo)。以死亡、心梗和腦血管意外作為聯(lián)合終點，隨訪679±185天。5.2%（17例）患者為阿司匹林抵抗，聯(lián)合終點發(fā)生率顯著高于阿司匹林敏感者（24%VS10%,OR=3.12,P=0.03。多因素校正的OR=4.14,P=0.009）（GumPA，2003）GumPA,etal.JAmCollCardiol2003;41:961-965ASA抵抗病人臨床心血管事件發(fā)生率增高51.737.910.33.465.51.6038.52324.6010203040506070Anyelevation1-3x3-5x>5x>2ng/mlAspirin-resistantAspirin-sensitivep=0.006p=0.012CK-MB增高倍數(shù)TnIChenetal.JACC2004;43:1122-6ASA抵抗與非急診PCI后心肌壞死阿司匹林在糖尿病病人中的效果不佳

PPPtrial(DiabetesCare2003,26:3264-3272)阿司匹林對糖尿病病人血管事件的發(fā)生率有降低趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。RRR:10%NSRRR:41%,p<0.05DiabetesCare2003,26:3264-3272生存曲線(血管性死亡,心梗,缺血性腦卒中)糖尿病/阿司匹林糖尿病/安慰劑無糖尿病/阿司匹林無糖尿病/安慰劑ASA長期應(yīng)用衰減效應(yīng)阿司匹林治療后:隨著治療時間的延長,膠原誘導(dǎo)的最大血小板聚集比例（Mx%）逐漸提高(第2個月比第24個月:p<0.05)JACC2004,43(6):979-984抗血小板聚集的不同途徑抑制作用促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑CAPRIE：氯吡格雷75mg

預(yù)防缺血性事件的療效優(yōu)于阿司匹林自隨機化時間(月)0369121518212427303336年事件率安慰劑1阿司匹林2氯吡格雷27.7%5.8%5.3%以APTC的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)1，在與CAPRIE類似的人群中，每1,000例患者治療1年，阿斯匹林預(yù)計可預(yù)防19次事件，而氯吡格雷預(yù)計可減少24次2。1924040801201605877531.安慰劑側(cè)的數(shù)據(jù)來自APTC薈萃分析的推斷.Antiplatelet

Trialists’Collaboration.BMJ1994;308:81-106,2.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.

8.7%P=0.043事件率/1,000患者/年（每年心肌梗死,腦卒中,血管性死亡）波立維在糖尿病患者中的效果明顯1.BhattDLetal.AmHeartJ2000;140:67–73.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.

25%13.7%17.7%21.5%12.6%15.6%17.7%05%10%15%20%所有CAPRIE病人1糖尿病2胰島素治療的糖尿病2每年事件率(%)阿司匹林氯吡格雷11?21?38?事件率

(心肌梗死、腦卒中、血管性死亡或者住院*)*缺血事件或者出血

?每1000個病人每年比阿司匹林多預(yù)防的事件數(shù)CAPRIE1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.3.Ringleb.Stroke2004;35:528-532

152200238141172204050100150200250300所有CAPRIE病人1(n=19,825)(n=8,854)(n=4,496)事件發(fā)生率率/1000病人(平均隨訪2年)阿司匹林氯吡格雷11?28?34?波立維優(yōu)于阿司匹林的卓越療效

在較高血管危險患者中的效果更佳?Numberofeventspreventedper1000patientsCAPRIE3年期間心肌梗死、缺血性中風(fēng)或血管性死亡的發(fā)生率有任何缺血事件病史2有嚴(yán)重急性事件病史(心?；蜃渲?3CAPRIE：氯吡格雷75mg

對高膽固醇血癥的增效作用BhattDLetal.JAmColl

Cardiol2000;35(supplA):326.總體受益:p=0.026;多變量分析15.1%1614.6%12.2%11.9%02468101214各種降脂藥物他汀類年事件發(fā)生率(%)ASA氯吡格雷27?29?事件發(fā)生率(心肌梗死,卒中,血管原因死亡,或住院*)

*缺血事件或出血

?可預(yù)防的事件數(shù)/1,000例病人/年

ASA15.9%22.3%0510152025年均事件率%CAPRIE：氯吡格雷75mg

在既往有PCI或CABG的患者中益處更大BhattDLetalJAmColl

Cardiol2000;35(SupplA):383總體獲益:p=0.001;多變量分析中風(fēng),MI,血管性死亡,因缺血事件或出血而住院;比阿斯匹林多預(yù)防的事件數(shù)/1000例患者每年氯吡格雷

阿司匹林64

氯吡格雷長期應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)plavix+ASA:ASAACS患者持續(xù)服用氯吡格雷9-12個月能使缺血性事件相對危險降低達(dá)20％?(p=0.00009)plavix+ASA:ASA波立維的長期治療（1年）可以顯著地減少PCI病人的死亡，心梗和中風(fēng)(RRR27%,p=0.02)CAPRIECREDO動脈粥樣硬化疾病患者長期服用波立維1-3年比阿司林更能有效降低缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的相對危險性達(dá)8.7%plavix:ASACURE

氯吡格雷75mg的早期和長期受益獲益在用藥數(shù)小時內(nèi)即可出現(xiàn)，并在12月內(nèi)持續(xù)增加0123456789101112隨訪月數(shù)復(fù)發(fā)缺血事件的病例%*01014124862標(biāo)準(zhǔn)治療?波立維+標(biāo)準(zhǔn)治療?TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001?包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或腦卒中20%

RRRp=0.00009n=12,562CREDO試驗

氯吡格雷在PCI病人中的長期益處27%RRRp=0.02阿司匹林＋波立維阿司匹林＋安慰劑心梗，中風(fēng)或死亡(%)隨機化后的月數(shù)0369128.5%11.5%

Allpatientsreceived波立維postPCIuptoday28051015SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

早期

隨著時間增加

治療良好的病人波立維所有事件波立維嚴(yán)重事件阿司匹林所有事件阿司匹林嚴(yán)重事件皮疹腹瀉消化不良/惡心/嘔吐顱內(nèi)出血胃腸道出血肝功能異常發(fā)生率（病人百分?jǐn)?shù)）05101520CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.波立維

75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)19185例缺血性事件患者：缺血性中風(fēng)，心梗，PADCAPRIE氯吡格雷的安全性CAPRIE：氯吡格雷的安全性中性粒細(xì)胞減少(<1200/mm3)組別波立維

(n=9,599)阿司匹林

(n=9,586)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(<450/mm3)10(0.10%)5(0.05%)16(0.17%)4(0.04%)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.NewClopidogrelClinicalTrialsinAcuteSTEMI

Purpose:

ThisstudyinvestigatedwhetherclopidogrelwouldproducegreaterangiographicandclinicalbenefitsoverplaceboforpatientswithacuteSTEMItreatedwithfibrinolyticsandotherstandardcareCLopidogrelasAdjunctiveReperfusIonTherapY

(CLARITY)–TIMI28TrialResults11.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableat)FORINTERNALUSEONLYStudyDesign1*ASA=150–325mg(ifnoASAwithinprior24hours)asloadingdose.Patientsreceivedhepariniftheyreceivedafibrinspecificthrombolytic?AllpatientsreceivedASA75–162mg/dayplusotherstandardcareStudytreatmentuntilangiography(2

8days)orhospitaldischarge(maximum8days)n=1752n=1739Thrombolysis,heparinandASA*Clopidogrel300mgloadingdose/75mgQD?Placebo?RDouble-blind,randomized,placebo-controlledtrialin

patientsaged18

75yearswithSTEMI≤12hoursClinicalFollow-upat30daysPrimaryendpoint:occludedartery(TIMIflowgrade[TFG]0/1),death/MIbytimeofangiography1.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableat)ClopidogrelImprovedCoronaryPerfusion1*Basedonoddsofanoccludedinfarct-relatedartery(TFG0/1),deathorMIbyangiographyforclopidogrelversusplacebo(OR:0.64[0.53to0.76];p<0.001)

Placebo(n=1739)Clopidogrel(n=1752)21.715.0510152025Primaryendpoint*(%)36%reduction*p<0.0011.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableat)ClopidogrelReducedClinicalEventsby20%

at30Days1*OddsRatio(OR)inCVdeath,MIorrecurrentischemialeadingtourgentrevascularization

Time(days)Incidenceofclinicalendpoints(%)051015051015202530PlaceboClopidogrel20%*p=0.031.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableat)1.ChenZMetal.ACC2005.COMMIT/CCS-2:ClOpidogrelandMetoprololinMyocardialInfarctionTrial1Purpose:

TodeterminewhetheraddingclopidogreltoASA(andearlyivthenoralmetoprolol)canproduceafurtherreductioninmortalityandtheriskofvasculareventsinhospitalforpatientsadmittedwithacuteSTEMIFORINTERNALUSEONLYDouble-blindtreatmentuntilhospitaldischargeorforamaximumof4weeks(n~23,000)n=~46,000RPatientswithacuteSTEMI

24hours

*AllpatientsreceivedabackgroundofASA162mg/dayduringthestudyStudyDesignClopidogrel75mgQD*Placebo*(n~23,000)FORINTERNALUSEONLY1.ChenZMetal.ACC2005.071421280123456789Dayssincerandomization

(upto28days)Clopidogrel(7.5%)Placebo(8.1%)RRR=7%p=0.03Mortality(%)ClopidogrelReducedMortalityby7%FORINTERNALUSEONLY1.ChenZMetal.ACC2005.Clopidogrel(75mgdaily)onabackgroundofstandardtherapyincludingASAwasbeneficialforawiderangeofacuteSTEMIpatientsClopidogrelreducedtheriskofin-hospitaldeathby7%(p=0.03)Clopidogrelreducedtheriskofdeath,non-fatalMI,ornon-fatalstrokeby9%(p=0.002)Nosignificantincreaseintheriskofmajor(fatalortransfused)bleedingForeverymillionMItreatedinhospitalforabout2-3weeks,clopidogrelcouldsave5000livesandpreventanother5000majorvasculareventsConclusionsFORINTERNALUSEONLY1.ChenZMetal.ACC2005.氯吡格雷臨床應(yīng)用的探討更廣泛人群中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：心衰，房顫（ACTIVE,2007），卒中或TIA（MATCH,2004），高?；颊叩囊患夘A(yù)防MATCH的初步結(jié)果卒中或TIA人群氯比格雷+阿司匹林VS氯比格雷+安慰劑事件率無顯著性差異，前者出血副作用發(fā)生率較高Ref:MatetzkySetal.Circulation.2004Jun7[Epubaheadofprint]

大劑量氯比格雷和Abciximab聯(lián)合應(yīng)用ISARREACT急性心?；颊咧?/p>