成人腺垂體功能減退癥

成人腺垂體功能減退癥2019-04-16背景垂體為內(nèi)分泌器官，分為腺垂體（垂體前葉）和神經(jīng)垂體（垂體后葉）。神經(jīng)垂體由前腦底部神經(jīng)外胚層分化而來(lái)。分泌抗利尿激素及催產(chǎn)素。腺垂體為口腔外胚層分化而來(lái)，組織學(xué)為腺細(xì)胞；有5種功能細(xì)胞類型，主要合成和分泌6種激素：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促甲狀腺素（TSH）、生長(zhǎng)激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）以及泌乳素（PRL）。腺垂體功能減退癥是指各種病因損傷下丘腦、下丘腦-垂體通路、垂體而導(dǎo)致一種或多種腺垂體激素分泌不足所致的臨床綜合征。1914年由simmonds首先報(bào)道，故成人腺垂體功能減退癥又稱為西蒙病（Simmondsdisease）病因和發(fā)病機(jī)制1、先天性腺體發(fā)育不全多由調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的突變引起，HESX1基因突變除了多種垂體激素分泌缺陷外，尚有鞍隔和視神經(jīng)束發(fā)育不全PIT1和PROP1基因突變可使GH、PRL和TSH分泌細(xì)胞發(fā)育障礙2、垂體腫瘤和垂體、下丘腦附近腫瘤腫瘤為獲得性腺垂體功能減退癥最常見(jiàn)的原因垂體腫瘤直接破壞或壓迫垂體組織腫瘤壓迫垂體柄致垂體血供障礙或影響下丘腦釋放激素輸至腺垂體垂體瘤出血倒致垂體卒中最常見(jiàn)的為GH、LH和FSH的缺乏。鞍區(qū)附近的腫瘤如顱咽管瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤等的壓迫所致。3、垂體缺血性壞死

圍生期引起的大出血、休克、血栓等使垂體前葉缺血性壞死和纖維化，一般不會(huì)損傷垂體后葉（Sheehan綜合癥）。糖尿病血管性病變會(huì)使垂體血供障礙導(dǎo)致垂體前葉功能障礙冠脈搭橋術(shù)中，因肝素化和體外循環(huán)等血流動(dòng)力學(xué)改變使得垂體缺血性或出血性壞死導(dǎo)致腺垂體功能減退癥

4、感染、浸潤(rùn)性病變結(jié)核、梅毒、真菌------垂體炎；結(jié)節(jié)病、朗罕組織細(xì)胞增生癥、血色病-------繼發(fā)性垂體炎前兩者常伴有尿崩癥。5、放射損傷放射后5年內(nèi)，GH缺乏發(fā)生率為100%，GnH缺乏發(fā)生率為90%，TSH缺乏發(fā)生率為75%，ACTH缺乏發(fā)生率為40%，因此患者需要每年評(píng)估腺垂體功能。放射損傷大多不累計(jì)神經(jīng)垂體。6、顱腦創(chuàng)傷或垂體手術(shù)垂體瘤摘除術(shù)導(dǎo)致腺垂體功能減退；垂體柄挫傷、嚴(yán)重顱腦損傷、顱腦創(chuàng)傷均可導(dǎo)致垂體不同程度的功能減退，常伴有神經(jīng)垂體功能減退，多見(jiàn)于男性，可無(wú)顱骨骨折及意識(shí)障礙，創(chuàng)傷后幾年甚至幾十年才出現(xiàn)，故容易誤診、漏診。

7、空泡蝶鞍綜合征會(huì)使垂體組織受壓、垂體柄移位，而出現(xiàn)垂體組織被壓縮或萎縮，導(dǎo)致垂體功能減退。8、自身免疫性

女性多于男性約8.5：1。如淋巴細(xì)胞性垂體炎可變現(xiàn)單一腺垂體激素缺乏或部分或全部，按發(fā)生的順序?yàn)锳CTH＞TSH＞FSH和LH，常伴有類似垂體瘤的壓迫癥狀，易誤診。9、垂體卒中常見(jiàn)于垂體瘤突然出血、瘤體突然增大，壓迫正常垂體組織和鄰近神經(jīng)組織，變現(xiàn)為突發(fā)性鞍旁壓迫綜合癥和（或）腦膜刺激征及腺垂體功能減退癥。病理因病因而異，垂體大片缺血壞死；久病者垂體明顯縮小，大部分為纖維組織，僅剩少許嗜酸性粒細(xì)胞和少量嗜堿性粒細(xì)胞；淋巴細(xì)胞性垂體炎-----大量炎性細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)垂體組織，包括淋巴細(xì)胞（CD4 +T為主，B細(xì)胞少見(jiàn)），無(wú)肉芽腫、巨細(xì)胞或血管炎性改變。腺垂體功能減退癥患者的外周內(nèi)分泌腺如性腺、甲狀腺和腎上腺均呈現(xiàn)不同程度的萎縮，性腺萎縮為著，其他內(nèi)臟器官亦小于正常。

臨床表現(xiàn)GH和FSH、LH受損出現(xiàn)最早且嚴(yán)重，其次為T(mén)SH和ACTH，單純PRL缺乏極為罕見(jiàn)腺垂體組織破壞50%才開(kāi)始出現(xiàn)臨床癥狀，75%明顯，95%嚴(yán)重。性腺軸-----女性：性欲減退、閉經(jīng)、乳房萎縮、陰毛和腋毛脫落、陰道分泌物減少、性交痛、不孕、子宮和陰道萎縮。Sheehan綜合癥產(chǎn)后無(wú)乳。男性：性欲減退、陽(yáng)痿、胡須、陰毛和腋毛稀少、睪丸萎縮、肌肉減少、脂肪增加。均易發(fā)生骨質(zhì)疏松。甲狀腺軸-----（甲減）怕冷、食欲減退、便秘、疲勞、毛發(fā)脫落、皮膚干燥而粗糙、表情淡漠、懶言少語(yǔ)、記憶力減退、體重增加、心動(dòng)過(guò)緩和反應(yīng)遲緩，嚴(yán)重者可有粘液性水腫。心電圖示：心動(dòng)過(guò)緩、低電壓、心肌損害、T波低平、倒置等表現(xiàn)（T4半衰期6.8d)。臨床表現(xiàn)生長(zhǎng)激素軸----兒童期，生長(zhǎng)停滯；成年期，肌肉質(zhì)量減少和力量減弱、耐力下降、中心性肥胖、注意力和記憶力受損、血脂異常、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松。腫瘤壓迫癥候群-----頭痛、視力下降、視野缺損（顳側(cè)偏盲）。腎上腺皮質(zhì)軸-----（皮質(zhì)醇和腎上腺雄激素減少）乏力、食欲減退、惡心、體重減輕、血壓血鈉偏低、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者ACTH分泌減少（黑色素細(xì)胞刺激素減少），故膚色色素減退、面色蒼白、乳暈褪色。急驟起病者可有低血壓、休克、低血糖、惡心和嘔吐、極度乏力和稀釋性低鈉血癥。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者由于ACTH升高，患者有明顯皮膚、粘膜色素沉著。實(shí)驗(yàn)室檢查靶腺激素水平降低伴有垂體促激素不適當(dāng)?shù)慕档停ǖ陀谡Ｖ祷蛟谡Ｖ迪孪蓿┛纱_診。鑒別診斷：基礎(chǔ)激素水平測(cè)定可鑒別出因垂體功能減退ACTH和皮質(zhì)醇是應(yīng)激性激素，分泌呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，清晨最高，午夜最低。即使測(cè)定值在正常范圍內(nèi)，仍不能排除在應(yīng)激時(shí)的分泌不足。

清晨血F＞550nmol/L，可以排除繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，＜100nmol/L表明腎上腺皮質(zhì)功能減退，在100~550nmol/L時(shí)需要進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)來(lái)確定是否存在ACTH-皮質(zhì)醇分泌功能減退。ACTH激發(fā)試驗(yàn)胰島素耐受性實(shí)驗(yàn)（insulintoleranceTest,ITT）胰島素以0.05~0.15U/Kg靜脈注射，血糖＜2.2mmol/L是評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能是否完整的金標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)中血F＞550nmol/L，可以排除腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中有出汗、顫抖、饑餓、疲乏等不適癥狀，有心臟疾病和癲癇患者禁忌此實(shí)驗(yàn)。1-24ACTH（250ug）刺激實(shí)驗(yàn)：（需要在ACTH缺乏至少4周以上進(jìn)行），30min時(shí)血F＜500nmol/L強(qiáng)烈提示ACTH缺乏，＞600nmol/L可以排除。以上實(shí)驗(yàn)不能對(duì)所有的患者進(jìn)行分類，因此對(duì)結(jié)果為界限上下的患者，需要根據(jù)臨床表現(xiàn)來(lái)診斷，且需要進(jìn)行密切隨訪。

實(shí)驗(yàn)室檢查T(mén)SH缺乏：水平低下或在正常范圍。LH和FSH缺乏：女性測(cè)定血LH、FSH和E2，絕經(jīng)前可見(jiàn)三者降低或正常下限，絕經(jīng)后E2降低而無(wú)LH和FSH顯著升高。男性表現(xiàn)為T(mén)降低伴FSH和LH降低或正常低限。GH缺乏：GH分泌有明顯的日節(jié)律性，需要進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)來(lái)明確，胰島素耐受實(shí)驗(yàn)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。IGF-1水平反應(yīng)GH分泌狀態(tài)，對(duì)于有垂體病變的GH缺乏者，IGF-1基礎(chǔ)水平測(cè)定是敏感的特異性指標(biāo)。IGF-1降低提示GH缺乏，但TGF-1正常不能完全排除GH缺乏的診斷。行LHRH、TRH、CRH來(lái)協(xié)助判斷腺垂體功能減退癥患者的病變是否位于下丘腦或垂體。如下位激素可被激活則是上位腺體出現(xiàn)病變，如下位激素為激活，則是下位腺體出現(xiàn)病變。影像學(xué)檢查鞍區(qū)MRI薄層增強(qiáng)掃描CT增強(qiáng)掃描的陽(yáng)性檢出率相對(duì)MRI較低，但對(duì)于有鞍底骨質(zhì)破壞的患者及垂體谷中急性期的患者，CT比MRI有更大的價(jià)值。診斷和鑒別診斷腺垂體功能減退起病緩慢，亞臨床狀態(tài)極易忽視，故有小丘腦/垂體腫瘤、顱面部發(fā)育異常、顱腦炎癥性病變、腦部肉芽腫病、顱腦創(chuàng)傷和手術(shù)、空泡蝶鞍綜合癥和既往有妊娠相關(guān)的出血或血壓改變等均應(yīng)行腺垂體功能減退癥的篩查。診斷：血中靶腺激素水平減低而垂體促激素水平正常或降低即可確診為腺垂體功能減退癥。下丘腦、垂體柄病變引起的垂體功能減退癥常伴有血清PRL水平輕、中度升高，常伴有尿崩癥。鑒別1：腺垂體功能減退癥需要與原發(fā)性的靶腺功能低下鑒別。原發(fā)性的靶腺功能低下常表現(xiàn)為靶腺激素降低而垂體促激素顯著升高。鑒別2：多發(fā)性內(nèi)分泌腺功能減退癥（Schimidt綜合癥）治療1.原發(fā)病治療手術(shù)或放療等方式治療原發(fā)病可解除瘤體的壓迫癥狀，激素分泌功能可部分或全部恢復(fù)。2.激素替代治療：1）腎上腺皮質(zhì)激素：氫化可的松10~20mg/d，最大劑量不應(yīng)超過(guò)30mg/d，因晝夜節(jié)律影響，晨起8時(shí)給需要量的2/3，午后2~4時(shí)給需要量的1/3。根據(jù)病情的好轉(zhuǎn)術(shù)后隨訪來(lái)決定是否繼續(xù)或選擇適量的替代劑量。應(yīng)激狀態(tài)時(shí)最大需要量為200~300mg/d（50~75mg，IVq8h）。急性腎上腺皮質(zhì)功能不全時(shí)首劑靜脈注射100mg氫化可的松，以后每6h靜脈注射50mg（第1天），當(dāng)情況穩(wěn)定許可時(shí)，盡快恢復(fù)生理維持量。

2）甲狀腺激素：甲減患者補(bǔ)充甲狀腺素后腎上腺皮質(zhì)激素的需要量增加，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全的病人可能引發(fā)腎上腺危象，因此需要先補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素后再補(bǔ)充甲狀腺素。

甲狀腺素的替代應(yīng)從小劑量開(kāi)始（如左旋甲狀腺素25~50ug/d開(kāi)始，有心血管疾患患者，尤其老年和或合并心血管疾病患者從更小的劑量12.5ug/d開(kāi)始，根據(jù)T4水平調(diào)整劑量。

垂體性甲狀腺功能減退的患者TSH水平不高，因此TSH不能作為甲狀腺激素替代是否合適的指標(biāo)。3）性激素：男性，睪酮新近發(fā)生療效好，喪失時(shí)間較長(zhǎng)，療效差。減少腹部及內(nèi)臟脂肪，增加肌肉重量和力量，改善股指數(shù)東和生活質(zhì)量女性，雌激素（倍美力/美雌醇）25d無(wú)月經(jīng)任何一天開(kāi)始，第15~25天加用孕激素月經(jīng)月經(jīng)第5天開(kāi)始，第15~25d加用孕激素（安宮黃體酮）恢復(fù)性欲，保持正常體力，改善骨質(zhì)疏松。4）生長(zhǎng)激素改善患者肌肉無(wú)力、血脂異常、抵抗力減弱、低血糖等癥狀，提高生活質(zhì)量。GHD認(rèn)為與腺垂體功能減退癥患者心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性。隨訪激素劑量調(diào)整合適后，應(yīng)每6~12個(gè)月復(fù)診。腫瘤所致的腺垂體功能減退患者，應(yīng)定期進(jìn)行眼科和MRI隨訪。創(chuàng)傷引起的垂體功能減退癥應(yīng)在創(chuàng)傷后3~6個(gè)月復(fù)查，1年后重新評(píng)估腺垂體功能。展望因下丘腦-垂體可能是非常重要的免疫器官，以發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞有GH、IGF-1和PRL受體表達(dá)，T細(xì)胞可分泌PRL，即使是激素替代治療后更有相當(dāng)數(shù)量的嚴(yán)重腺垂體功能減退癥患者體液免疫功能缺陷，最終死于呼吸道和血管疾病。有待于進(jìn)一步研究。[附]腺垂體功能減退癥危象腺垂體功能減退癥患者未經(jīng)系統(tǒng)、正規(guī)激素補(bǔ)充治療過(guò)或中斷治療，遇到應(yīng)激狀態(tài)時(shí)如感染、敗血癥、腹瀉、嘔吐、失水、饑餓、寒冷、急性心肌梗死、腦血管意外、手術(shù)、外傷、麻醉及使用鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、降糖藥、急性胃腸功能紊亂等誘因所引起ACTH和TSH進(jìn)一步下降引起一系列器官高熱型，＞40℃，而心率不增快。低熱型，＜30℃，TSH缺乏為主，寒冷氣候多見(jiàn)（體溫調(diào)節(jié)有關(guān)？）低血壓型低血糖型，最常見(jiàn)，精神狀態(tài)最明顯；小于2.8mmol/L，或3.3水中毒型，血Na低于110mmol/L?；旌闲?。危象時(shí)的處理1）糾正低血糖：50%GS40~80ml靜推，5%葡萄糖氯化鈉維持靜注，糾正低血糖的同時(shí)