臨床藥動(dòng)學(xué)課件

03.藥動(dòng)學(xué)2第二章臨床藥動(dòng)學(xué)藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動(dòng)力學(xué)03.藥動(dòng)學(xué)2藥物體內(nèi)過程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(Transmembranetransport)

03.藥動(dòng)學(xué)203.藥動(dòng)學(xué)2藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）-

指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）-

指藥物以載體及需要能量的跨膜運(yùn)動(dòng)，并不依賴兩側(cè)的藥物濃度差。

03.藥動(dòng)學(xué)2被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：不需要載體；不消耗能量；轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無飽和現(xiàn)象；不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競爭性抑制現(xiàn)象；當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)停止。

03.藥動(dòng)學(xué)2影響被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素分子量（濾過＜

100；簡單擴(kuò)散＜

200）脂溶性（油水分配系數(shù)大）極性

（不易離子化）解離度（非解離型）

-藥物的解離常數(shù)pKa

-

藥物所在體液的pHpKa

既弱酸或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值03.藥動(dòng)學(xué)2體液pH對(duì)藥物解離度與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響弱酸性藥物—在pH值低的體液中—解離度小—容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，如

-在胃液中可被吸收

-在酸化的尿液中也容易被腎小管重吸收弱酸性藥物—在pH值高的體液中—解離度大—不容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。弱堿性藥物—在pH值高的體液中—解離度小—容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；弱堿性藥物—在pH值低的體液中—解離度大—不容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

03.藥動(dòng)學(xué)2藥物體內(nèi)過程——吸收定義藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收不同給藥途徑吸收快慢順序依次腹腔注射＞吸入＞舌下＞直腸＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞皮膚。影響藥物吸收因素

-劑型

-理化性質(zhì)

-給藥部位血流量等03.藥動(dòng)學(xué)2首過消除（first-passelimination）有些藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前首先在胃腸道、腸粘膜細(xì)胞和肝臟被滅活代謝一部分（主要是在肝臟），導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的實(shí)際藥量減少，這種現(xiàn)象稱首過消除。03.藥動(dòng)學(xué)2藥物的存在方式與血漿蛋白結(jié)合游離型結(jié)合型游離型藥物可以被轉(zhuǎn)運(yùn)并發(fā)揮藥理活性結(jié)合型藥物不能被轉(zhuǎn)運(yùn)并失去藥理活性，它是藥物儲(chǔ)存的形式藥物的結(jié)合程度以結(jié)合率（%）表示藥物與血漿蛋白結(jié)合情況對(duì)藥物作用的影響

03.藥動(dòng)學(xué)2藥物體內(nèi)過程——分布定義

指藥物從血液進(jìn)入組織的過程。影響藥物在體內(nèi)分布的因素：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；藥物與血漿蛋白結(jié)合局部器官血流量藥物與組織的親和力；細(xì)胞屏障：血腦屏障、胎盤屏障和血眼屏障。03.藥動(dòng)學(xué)2藥物體內(nèi)過程——生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化biotransformation

指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。轉(zhuǎn)化過程分為兩個(gè)時(shí)相-Ⅰ相氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)，-Ⅱ相結(jié)合(conjugation)藥物轉(zhuǎn)化結(jié)果滅活、活化藥物轉(zhuǎn)化酶專一性酶膽堿酯酶、單胺氧化酶，分別轉(zhuǎn)化乙酰膽堿和單胺類藥物。非專一性酶主要指存在于肝細(xì)胞微粒體的混合功能氧化酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶

03.藥動(dòng)學(xué)2肝藥酶特性：選擇性低它能催化多種藥物基因多態(tài)性(genepolymorphisms)：在種屬，種族，種群間出現(xiàn)缺失、有無、突變、變異等現(xiàn)象。個(gè)體差異(individualvariation)：在種族、種群間出現(xiàn)酶活性差異，如弱代謝者(poor,slowmetabolizer)和強(qiáng)代謝者(extensive,rapidmetabolizer)。變異性(variability)：受外界因素影響酶量或活性出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。如酶誘導(dǎo)劑(inducer)和酶抑制劑(inhibitor)。03.藥動(dòng)學(xué)2藥物體內(nèi)過程——排泄排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。機(jī)體的排泄器官主要是腎臟，其次是膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等

03.藥動(dòng)學(xué)2藥物的腎臟排泄藥物經(jīng)腎臟排泄過程：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腎小球?yàn)V過—腎小管重吸收主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腎小管主動(dòng)分泌有機(jī)酸和有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)影響藥物腎臟排泄因素：分子量、脂溶性、極性、解離度競爭性抑制03.藥動(dòng)學(xué)2藥物的膽汁排泄藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化形成極性較強(qiáng)的水溶性代謝物，而后從膽汁排泄

肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）

藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中，隨后排泄到小腸中被水解，游離型藥物可經(jīng)腸粘膜上皮細(xì)胞吸收,由肝門靜脈重新進(jìn)入全身循環(huán)，這種在小腸、肝、膽汁間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)。03.藥動(dòng)學(xué)2藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本原理基本概念-時(shí)量曲線房室模型藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力學(xué)類型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義-生物利用度-半衰期-表觀分布容積多次給藥

03.藥動(dòng)學(xué)2時(shí)量曲線

Time-Concentrationcurve

給藥后藥物隨時(shí)間遷移發(fā)生變化，以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪出的曲線圖，稱為藥物濃度-時(shí)間曲線，簡稱時(shí)量曲線.圖3-2單次血管外給藥后時(shí)間藥物濃度曲線

Cmax

Tmax

03.藥動(dòng)學(xué)2房室模型（compartmentmodel）

是藥代動(dòng)力學(xué)研究中廣泛采用的模型

一室模型二室模型03.藥動(dòng)學(xué)2藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力學(xué)類型一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics）

-指單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例轉(zhuǎn)運(yùn)。

-特點(diǎn)：曲線的下降部分在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上呈直線，大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級(jí)速率轉(zhuǎn)運(yùn)。零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero-orderkinetics）

-指單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定量轉(zhuǎn)運(yùn)。

-特點(diǎn)：曲線的下降部分在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系上呈曲線，僅少數(shù)藥物在體內(nèi)按零級(jí)速率轉(zhuǎn)運(yùn)。混合動(dòng)力學(xué)（mixed-orderkinetics）03.藥動(dòng)學(xué)203.藥動(dòng)學(xué)2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義（1）

轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)（K）：

-單位時(shí)間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的分?jǐn)?shù)。

-K大小反映藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的快慢。曲線下面積（AUC）：

-代表一段時(shí)間內(nèi)藥物吸收的相對(duì)累積量。

-是計(jì)算生物利用度評(píng)價(jià)生物等效性的重要依據(jù)。03.藥動(dòng)學(xué)2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義（2）生物利用度（bioavailability,F）

-指給藥后能進(jìn)入體循環(huán)的藥物分量及速度。即進(jìn)入血液的藥量與給藥量之比。

-公式：絕對(duì)生物利用度

相對(duì)生物利用度-意義：

1.評(píng)價(jià)藥品的吸收情況。

2.評(píng)價(jià)藥物的生物等效性比較相同劑量、劑型、給藥途徑，兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品所含有效成分的生物利用度有無顯著差別03.藥動(dòng)學(xué)2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義（3）表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd

）

-指理論上藥物均勻分布應(yīng)占有的體液容積（L或L/kg）

-表示藥物進(jìn)入體內(nèi)的深度和范圍。值大則排泄慢。

-計(jì)算：

-意義：(1)了解藥物在體內(nèi)分布情況,值大則分布廣。

Vd=5L

藥物主要分布于血漿；

Vd=10～20L分布于細(xì)胞外液中；

Vd＞40Ｌ分布于全身體液中；

Vd＞100

分布至某器官或大范圍組織內(nèi)

(2)與給藥方案有關(guān)

03.藥動(dòng)學(xué)2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義（4）半衰期（half-life,ｔ1/2）

指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間半衰期計(jì)算

t1/2的意義：一次用藥后經(jīng)過4～6個(gè)t1/2后體內(nèi)藥量消除93.5%～98.4%。每隔１個(gè)t1/2用藥一次，則經(jīng)過4～6個(gè)t1/2后體內(nèi)藥量可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平參照t1/2確定給藥間隔按t1/2的長短不同對(duì)藥物分類

03.藥動(dòng)學(xué)2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義（5）清除率(clearance,CL)-指機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積。

意義

了解藥物從體內(nèi)的清除情況03.藥動(dòng)學(xué)2多次給藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css）：

-指多次給藥后血，當(dāng)給藥速率與消除速率達(dá)到平衡時(shí)，其血藥濃度穩(wěn)定在一定水平，稱為穩(wěn)態(tài)濃度（steadystateconcentration,Css

），又稱坪值。

-當(dāng)間隔1個(gè)半衰期給藥一次，經(jīng)4～6個(gè)半衰期后可達(dá)Css

。峰濃度（C(ss)mas），谷濃度（C(ss)min）給藥方式與Css的關(guān)系

-達(dá)Css的時(shí)間只取決于半衰期

-增加給藥劑量和給藥次數(shù)可提高Css水平，但不改變達(dá)Css的時(shí)間03.藥動(dòng)學(xué)203.藥動(dòng)學(xué)2給藥劑量（

Dose）維持劑量（MaintenanceDose）

-能夠使血藥濃度保持在穩(wěn)定水平狀態(tài)下的劑量。負(fù)荷劑量（LoadingDose）

-當(dāng)病情危重時(shí)希望迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，可采取“首次劑量加倍”的方法，此劑量稱之負(fù)荷劑量.03.藥動(dòng)學(xué)2群體藥代動(dòng)力學(xué)及其主要應(yīng)用

群體藥代動(dòng)力學(xué)PPK

通過定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素，應(yīng)用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)基本原理，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，研究群體參數(shù)的分布特征。

主要應(yīng)用

-常規(guī)治療監(jiān)測(cè)中-特殊生理病理病人群體分析-研究藥物在病人中的生物利用度-定量地分析合并用藥間的相互作用-新藥的開發(fā)和臨床評(píng)價(jià)-優(yōu)化個(gè)體給藥

03.藥動(dòng)學(xué)2習(xí)題（一）名詞解釋

1.生物利用度,絕對(duì)生物利用度,相對(duì)生物利用度2.分布容積3.首過效應(yīng)4.血漿消除半衰期5.穩(wěn)態(tài)血藥濃度6.血漿清除率7.肝藥酶誘導(dǎo)劑8.肝藥酶抑制劑（二）填空1.一級(jí)速率消除方式轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)速率消除方式的條件是

。2.促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)是

，故又稱

。3.生物轉(zhuǎn)化分兩步進(jìn)行，第一步為

，第二步為

，后者藥物常與

結(jié)合。4.肝藥酶的特點(diǎn)是

性低，有

。03.藥動(dòng)學(xué)2A型選擇題1.下列藥物中具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的是（）

A.西咪替丁B.氯霉素C.異煙肼D.苯巴比妥

E.保泰松2.肝藥酶的抑制劑為()A.卡馬西平B.利福平C.螺內(nèi)酯D.苯妥英鈉

E.西咪替丁3.藥物的消除包括()A.吸收B.分布C.代謝和排泄D.排泄+分布

E.吸收+代謝+排泄4.影響藥物代謝的因素除外()A.遺傳因素B.肝血流量C.晝夜節(jié)律

D.藥酶誘導(dǎo)劑E.腎血流03.藥動(dòng)學(xué)25.首過效應(yīng)影響藥物的（）

A.作用持續(xù)時(shí)間B.生物利用度C.消除速率D.肌酐清除率

E.代謝6.地高辛半衰期為36h，給藥后幾天可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（）

A.5B.12C.6-7D.4E.4-57．某藥按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，其血漿半衰期與消除速率常數(shù)(K)的關(guān)系為（）

A.0.693/KB.2.303/KC.K/0.693D.K/2.303