胰島素及口服降血糖藥課件

037胰島素及口服降血糖藥胰島素及口服降糖藥037胰島素及口服降血糖藥糖尿病

發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)；分類1型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病–β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏2型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)037胰島素及口服降血糖藥糖尿病治療方法及展望

1型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)

普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素β

鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)

重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、β細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等）037胰島素及口服降血糖藥2型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類

磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療037胰島素及口服降血糖藥胰島素藥理作用037胰島素及口服降血糖藥胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。037胰島素及口服降血糖藥胰島素對物質(zhì)代謝過程具有廣泛的影響糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加速氧化和酵解，促進(jìn)糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質(zhì)合成增加。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少037胰島素及口服降血糖藥二.作用機(jī)制

胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個13kD的α-亞單位兩個90kD

的β-亞單位

α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。037胰島素及口服降血糖藥作用機(jī)制假說胰島素誘導(dǎo)第二信使形成與INsRα-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)037胰島素及口服降血糖藥三.體內(nèi)過程

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射037胰島素及口服降血糖藥037胰島素及口服降血糖藥四.臨床應(yīng)用

重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病037胰島素及口服降血糖藥其它含胰島素的制劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰胰島素休克–精神病037胰島素及口服降血糖藥五.不良反應(yīng)

低血糖反應(yīng)：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致反應(yīng)性高血糖：低血糖代償性導(dǎo)致生長激素、NA、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素分泌增多，出現(xiàn)高血糖胰島素耐受性局部反應(yīng)：脂肪萎縮037胰島素及口服降血糖藥胰島素耐受性–胰島素抵抗

(insulinresistance,INR)

定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應(yīng)明顯降低037胰島素及口服降血糖藥

分類急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)措施：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥抗胰島素受體抗體，抗胰島素物質(zhì)增多

受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）037胰島素及口服降血糖藥口服降糖藥037胰島素及口服降血糖藥一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齊特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)

037胰島素及口服降血糖藥(一)、藥理作用機(jī)制

降血糖

內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島β細(xì)胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力）對水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力037胰島素及口服降血糖藥(二).體內(nèi)過程

口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率很高

t1/2:氯磺丙脲最長，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出037胰島素及口服降血糖藥037胰島素及口服降血糖藥(三)、臨床應(yīng)用

糖尿病

胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥

037胰島素及口服降血糖藥(四).不良反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖037胰島素及口服降血糖藥(五).藥物相互作用

血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）合用，作用減弱?？诜茉兴幨挂葝u素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖037胰島素及口服降血糖藥二.雙胍類

藥理作用使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取減少肝細(xì)胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結(jié)合降低胰高血糖素037胰島素及口服降血糖藥

臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人不良反應(yīng)乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（70年后棄用）037胰島素及口服降血糖藥三.α

-葡萄糖苷酶抑制劑新型口服降糖藥機(jī)制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量037胰島素及口服降血糖藥四.胰島素增敏劑

(針對胰島素抵抗，提高機(jī)體對胰島素敏感性)噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮）臨床應(yīng)用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反應(yīng)嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥